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1、(10)申请公布号 CN 103446061 A (43)申请公布日 2013.12.18 CN 103446061 A *CN103446061A* (21)申请号 201310164865.7 (22)申请日 2013.05.07 A61K 9/16(2006.01) A61K 49/04(2006.01) A61K 31/734(2006.01) A61P 7/00(2006.01) (71)申请人 哈尔滨工程大学 地址 150001 黑龙江省哈尔滨市南岗区南通 大街 145 号 (72)发明人 李莉 李兆清 李珍 郑卫 郑玉峰 (74)专利代理机构 哈尔滨市松花江专利商标事 务所 23。
2、109 代理人 王艳萍 (54) 发明名称 可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂及其 制备方法 (57) 摘要 可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂及其 制备方法， 它涉及一种血管栓塞剂及其制备方法。 本发明为了解决有的显影栓塞剂显影时间短， 有 潜在的生物毒性的技术问题。可显影纳米银海藻 酸钠微球血管栓塞剂由载体和可显影物质组成， 制备方法如下 ： 将含有纳米银粒子的海藻酸钠溶 液滴入步骤五制备的氯化钙溶液中， 得到可显影 纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂。本发明的可显 影载药纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂在 X 光下 可视性好， 便于观察栓塞程度， 有效避免了误栓 ； 具有生物降解性能， 在完成栓塞。
3、后， 可降解为无毒 无害物质排出体外 ； 具有生物相容性， 防止对器 官带来其他方面的损伤 ； 微球直径可以控制 ； 药 物释放速率可控。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 3 页 附图 1 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书3页 附图1页 (10)申请公布号 CN 103446061 A CN 103446061 A *CN103446061A* 1/1 页 2 1. 可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂， 其特征在于 ： 可显影纳米银海藻酸钠微球 血管栓塞剂由载体和可显影物质组成， 所述的载体为海藻酸钠， 所述的可显影物质。
4、为纳米 银粒子， 海藻酸钠与纳米银粒子摩尔比为 1-5 1。 2. 根据权利要求 1 所述的可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂， 其特征在于 ： 海藻 酸钠与纳米银粒子摩尔比为 2-4 1。 3. 根据权利要求 1 所述的可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂， 其特征在于 ： 海藻 酸钠与纳米银粒子摩尔比为 3 1。 4. 权利要求 1 所述可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法， 其特征在于 ： 可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法如下 ： 一、 将硝酸银用去离子水溶解， 得浓度为 5-30mmol/L 的硝酸银溶液 ； 二、 将海藻酸钠按加入到上述硝酸银溶液中， 得含有海藻酸钠。
5、的硝酸银溶液， 其中海藻 酸钠与硝酸银的摩尔比为 1-5 1 ； 三、 将还原剂硼氢化钠加入到含有海藻酸钠的硝酸银溶液中， 得纳米银溶胶， 其中还原 剂硼氢化钠与硝酸银的摩尔比为 1 1 ； 四、 将海藻酸钠加入到纳米银溶胶中， 得含有纳米银粒子的海藻酸钠溶液， 含有纳米银 粒子的海藻酸钠溶液中海藻酸钠的质量浓度为 1.5 -3 ； 五、 配制质量浓度为 2-8的氯化钙溶液 ； 六、 按照海藻酸钠与氯化钙体积比为 1 2-10 的比例， 将含有纳米银粒子的海藻酸钠 溶液滴入步骤五制备的氯化钙溶液中， 得到可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂。 5. 根据权利要求 4 所述可显影纳米银海藻酸钠微球。
6、血管栓塞剂的制备方法， 其特征在 于 ： 步骤一中硝酸银溶液的浓度为 8-25mmol/L。 6. 根据权利要求 4 所述可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法， 其特征在 于 ： 步骤一中硝酸银溶液的浓度为 10-20mmol/L。 7. 根据权利要求 4 所述可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法， 其特征在 于 ： 步骤一中硝酸银溶液的浓度为 15mmol/L。 8. 根据权利要求 4 所述可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法， 其特征在 于 ： 步骤二含有海藻酸钠的硝酸银溶液中海藻酸钠与硝酸银的摩尔比为 3 1。 9. 根据权利要求 4 所述可显影纳米银海藻酸钠微球。
7、血管栓塞剂的制备方法， 其特征在 于 ： 步骤四中含有纳米银粒子的海藻酸钠溶液中海藻酸钠的质量浓度为 1.5 -3。 10. 根据权利要求 4 所述可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法， 其特征 在于 ： 步骤六中按照海藻酸钠与氯化钙体积比为15的比例， 将含有纳米银粒子的海藻酸 钠溶液滴入步骤五制备的氯化钙溶液中。 权 利 要 求 书 CN 103446061 A 2 1/3 页 3 可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种血管栓塞剂及其制备方法。 背景技术 0002 介入栓塞治疗广泛的应用于大出血、 动静脉畸形及良恶性肿瘤等疾病的治疗中， 。
8、成为部分手术治疗的替代疗法。常用的颗粒栓塞材料大多是由 C、 H、 O、 N 等元素组成的， 具 有较低的电子密度和比重， 在 X 射线摄影系统下不能被观测到， 即不具有 X 光可视性， 不利 于监控和预防异位栓塞及返流， 也不利于再栓塞的进行。因此带显影功能的栓塞剂作为一 种新型栓塞剂引起广大研究者的兴趣。 0003 经对现有技术的文献检索发现， 可显影栓塞剂主要有两种制备方法， 一种是将含 有血管造影剂有效显影成份如泛影葡胺、 典必乐载入到现有栓塞剂中 ； 另外一种是将含碘 聚合物通过物理或化学方法载到现有栓塞剂中。现有技术公开的可显影栓塞剂， 它们存在 的共同局限在于血管造影剂显影时间短。
9、， 不利于二次栓塞， 同时含碘聚合物在制备的栓塞 剂中可能残存单体， 有潜在的生物毒性， 另外， 这种微球表面含碘原子， 会影响微球的理化 性质， 从而影响临床使用。 发明内容 0004 本发明的目的是为了解决现有的显影栓塞剂显影时间短， 有潜在的生物毒性的技 术问题， 提供了一种可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂及其制备方法。 0005 可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂由载体和可显影物质组成， 所述的载体为 海藻酸钠， 所述的可显影物质为纳米银粒子， 海藻酸钠与纳米银粒子摩尔比为 1-5 1。 0006 可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法如下 ： 0007 一、 将硝酸银用去离子。
10、水溶解， 得浓度为 5-30mmol/L 的硝酸银溶液 ； 0008 二、 将海藻酸钠按加入到上述硝酸银溶液中， 得含有海藻酸钠的硝酸银溶液， 其中 海藻酸钠与硝酸银的摩尔比为 1-5 1 ； 0009 三、 将还原剂硼氢化钠加入到含有海藻酸钠的硝酸银溶液中， 得纳米银溶胶， 其中 还原剂硼氢化钠与硝酸银的摩尔比为 1 1 ； 0010 四、 将海藻酸钠加入到纳米银溶胶中， 得含有纳米银粒子的海藻酸钠溶液， 含有纳 米银粒子的海藻酸钠溶液中海藻酸钠的质量浓度为 1.5 -3 ； 0011 五、 配制质量浓度为 2-8的氯化钙溶液 ； 0012 六、 按照海藻酸钠与氯化钙体积比为 1 2-10 。
11、的比例， 将含有纳米银粒子的海藻 酸钠溶液滴入步骤五制备的氯化钙溶液中， 得到可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂。 0013 所得可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂经过无水乙醇逐级脱水干燥， 得颗 粒。 0014 海藻酸钠微球作为血管栓塞剂， 具有生物相容性好、 无毒、 无抗原性等特点， 在栓 塞过程中， 可以根据病变特点， 选择不同型号的海藻酸钠微球来进行栓塞， 以达到治疗的目 说 明 书 CN 103446061 A 3 2/3 页 4 的。 栓塞后， 微球以分子脱链的形式降解， 最终产物为无毒无害的、 不参加机体代谢的多糖， 可随尿液排出体外。同时， 海藻酸钠是聚阴离子电解质， 海藻酸钠。
12、微球表面带有一定电荷， 使得微球之间排斥不凝聚、 不堵塞导管 ； 在进入血液后迅速膨胀并镶嵌到病变部位， 靶向栓 塞定位好。 0015 本发明的可显影载药纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂在 X 光下可视性好， 便于观 察栓塞程度， 有效避免了误栓 ； 具有生物降解性能， 在完成栓塞后， 可降解为无毒无害物质 排出体外 ； 具有生物相容性， 防止对器官带来其他方面的损伤 ； 微球直径可以控制 ； 药物释 放速率可控。 附图说明 0016 图 1 是试验一制备的可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂的微观形貌图。 具体实施方式 0017 本发明技术方案不局限于以下所列举具体实施方式， 还包括各具体实施方式。
13、间的 任意组合。 0018 具体实施方式一 ： 本实施方式可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂由载体和可 显影物质组成， 所述的载体为海藻酸钠， 所述的可显影物质为纳米银粒子， 海藻酸钠与纳米 银粒子摩尔比为 1-5 1。 0019 具体实施方式二 ： 本实施方式与具体实施方式一不同的是海藻酸钠与纳米银粒子 摩尔比为 2-4 1。其它与具体实施方式一相同。 0020 具体实施方式三 ： 本实施方式与具体实施方式一或二之一不同的是海藻酸钠与纳 米银粒子摩尔比为 3 1。其它与具体实施方式一或二之一不相同。 0021 具体实施方式四 ： 本实施方式可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法 如下 。
14、： 0022 一、 将硝酸银用去离子水溶解， 得浓度为 5-30mmol/L 的硝酸银溶液 ； 0023 二、 将海藻酸钠按加入到上述硝酸银溶液中， 得含有海藻酸钠的硝酸银溶液， 其中 海藻酸钠与硝酸银的摩尔比为 1-5 1 ； 0024 三、 将还原剂硼氢化钠加入到含有海藻酸钠的硝酸银溶液中， 得纳米银溶胶， 其中 还原剂硼氢化钠与硝酸银的摩尔比为 1 1 ； 0025 四、 将海藻酸钠加入到纳米银溶胶中， 得含有纳米银粒子的海藻酸钠溶液， 含有纳 米银粒子的海藻酸钠溶液中海藻酸钠的质量浓度为 1.5 -3 ； 0026 五、 配制质量浓度为 2-8的氯化钙溶液 ； 0027 六、 按照海藻。
15、酸钠与氯化钙体积比为 1 2-10 的比例， 将含有纳米银粒子的海藻 酸钠溶液滴入步骤五制备的氯化钙溶液中， 得到可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂。 0028 具体实施方式五 ： 本实施方式与具体实施方式四不同的是步骤一中硝酸银溶液的 浓度为 8-25mmol/L。其它与具体实施方式四相同。 0029 具体实施方式六 ： 本实施方式与具体实施方式四或五不同的是步骤一中硝酸银溶 液的浓度为 10-20mmol/L。其它与具体实施方式四或五相同。 0030 具体实施方式七 ： 本实施方式与具体实施方式四至六之四不同的是步骤一中硝酸 说 明 书 CN 103446061 A 4 3/3 页 5 银。
16、溶液的浓度为 15mmol/L。其它与具体实施方式四至六之四相同。 0031 具体实施方式八 ： 本实施方式与具体实施方式四至七之四不同的是步骤二含有海 藻酸钠的硝酸银溶液中海藻酸钠与硝酸银的摩尔比为 3 1。其它与具体实施方式四至七 之四相同。 0032 具体实施方式九 ： 本实施方式与具体实施方式四至八之四不同的是步骤四中含有 纳米银粒子的海藻酸钠溶液中海藻酸钠的质量浓度为 1.5 -3。其它与具体实施方式四 至八之四相同。 0033 具体实施方式十 ： 本实施方式与具体实施方式四至九之四不同的是步骤六中按照 海藻酸钠与氯化钙体积比为 1 5 的比例， 将含有纳米银粒子的海藻酸钠溶液滴入步。
17、骤五 制备的氯化钙溶液中。其它与具体实施方式四至九之四相同。 0034 采用下述试验验证本发明效果 ： 0035 试验一 ： 0036 可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂的制备方法如下 ： 0037 一、 将硝酸银用去离子水溶解， 得浓度为 30mmol/L 的硝酸银溶液 1000 毫升 ； 0038 二、 将海藻酸钠按加入到上述硝酸银溶液中， 得含有海藻酸钠的硝酸银溶液， 其中 海藻酸钠与硝酸银的摩尔比为 2.5 1 ； 0039 三、 将还原剂硼氢化钠加入到含有海藻酸钠的硝酸银溶液中， 得纳米银溶胶， 其中 还原剂硼氢化钠与硝酸银的摩尔比为 1 1 ； 0040 四、 将 20 克海藻酸钠。
18、加入到纳米银溶胶中， 得含有纳米银粒子的海藻酸钠溶液 ； 0041 五、 称取无水氯化钙 200 克， 置于玻璃器皿内， 边搅拌边加入去离子水 5000 毫升， 得到氯化钙溶液 ； 0042 六、 用无菌注射器吸取上述含有纳米银粒子的海藻酸钠溶液， 通过滴制法滴入步 骤五制备的氯化钙溶液中， 得到可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂。 0043 本试验制备的可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂中的微球粒径范围在 500-1500m 之间。 0044 将上述步骤六容器内的上层溶液倾析， 用生理盐水冲洗两次， 即可使用。 0045 也可将上述步骤六容器的上层溶液倾析， 将下面的微球用无水乙醇逐级脱水，。
19、 得 到干球的粒径范围在 300-1300m 之间， 使用前用生理盐水浸泡几分钟还原成湿球。 0046 采用介入放射的方法， 将导管插入靶器官供血动脉， 行动脉造影， 根据造影所见， 选用上述可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂的适当粒径范围， 将可显影纳米银海藻酸 钠微球血管栓塞剂用生理盐水冲洗两遍， 透视下经导管缓慢注入病灶部位， 直到病灶部位 全部被塞满， 即完成栓塞。 0047 如果可显影纳米银海藻酸钠微球血管栓塞剂是干球， 则将其溶于生理盐水中溶胀 几分钟， 再在影视设备下通过导管超选择栓塞在病变部位的血管内缓慢注入， 根据造影判 断栓塞效果。 说 明 书 CN 103446061 A 5 1/1 页 6 图 1 说 明 书 附 图 CN 103446061 A 6 。