技术领域
本发明属于药物制剂领域，具体地说是一种洛伐他汀烟酸缓释制剂及制备方 法。
背景技术
烟酸也称作维生素B3，或维生素PP，它是人体必需的13种维生素之一， 是一种水溶性维生素，属于维生素B族。烟酸在人体内转化为烟酰胺，烟酰胺 是辅酶Ⅰ和辅酶Ⅱ的组成部分，参与体内脂质代谢，组织呼吸的氧化过程和糖类 无氧分解的过程。是治疗高血脂症的有效药物之一，它可以降低低密度脂蛋白、 甘油三酯的含量，升高高密度脂蛋白的含量。
洛伐他汀是一种HMG-CoA还原酶抑制剂，它可以阻止内源性胆固醇的合成。 降低血液中低密度、极低密度和中密度脂蛋白(LDL、VLDL、TDL)。能轻度升 高高密度脂蛋白(HDL)，副作用少而轻。临床上主要用于杂合性家族性高胆固醇 血症，严重原发性高胆固醇血症，轻型原发性高胆固醇血症等。
临床研究证明，两种药物混合使用后疗效明显优于单方制剂，两者并用可以 总体改善血脂情况。目前市场上的烟酸缓释胶囊有胶囊型，将烟酸及洛伐他汀两 种单方制剂分别制成缓释和速释小丸，混装后制成胶囊制剂，但小丸包衣制剂生 产工艺复杂，且包衣后小丸制剂的释药速率难控制。除此之外，也有采用双层压 片技术，先将烟酸缓释层颗粒预压后填入洛伐他汀两次压制成片，但该方法缓释 层和速释层相对分离，会影响缓释效果。
发明内容
针对目前烟酸缓释制剂存在的不足，本发明提出一种复方制剂及制备方法， 制备简单，易于操作，且洛伐他汀包裹均匀，烟酸释放度优于普通制剂，适合工 业化生产。
本发明目的是由以下技术方案实现的：取洛伐他汀、烟酸、辅料分别过筛， 备用；将烟酸、HPMC和PVPK90混合均匀，作为混合粉，用水制粒，烘干；干 粒过筛整粒，加入硬脂酸和剩余量的HPMC，混匀。测颗粒含药量，计算标准片 重。颗粒压片后备用。羟丙甲基纤维素、聚乙二醇400、吐温80和柠檬黄，溶 于60％乙醇中，并用此液研磨处方量的钛白粉，取上清液即得空白包衣液。取片 芯称重，放入包衣锅内，进行预包，将已过筛的洛伐他汀分散到包衣液中，连续 喷入包衣液，达到规定停止包衣。测定洛伐他汀溶出度和烟酸释放度，合格后包 装，即得。
缓释片芯处方：
包衣液处方
按上述方法制备的烟酸缓释片，按照国家药典的要求进行检测。以0.5％十 二烷基硫酸钠溶液的磷酸盐缓冲液(取磷酸二氢钠1.38g，十二烷基硫酸钠5g， 加水900ml溶解，用1mol/L氢氧化钠调节pH7.0，加水稀释到1000ml，混匀) 900ml为溶出介质，用转篮法，100转/分下进行洛伐他汀溶出试验。选择灵敏 度高、专属性强的高效液相色谱法，测定溶出度。采用篮法，100转/分，以900ml 水为溶剂进行烟酸释放度实验，选用紫外分光光度法测定烟酸释放度。
测定结果表明，30分钟时的溶出度平均已达标示量的88.0％以上，溶出均一 性较好，三批样品的溶出曲线相似，说明工艺较稳定。
本发明每片在3、9、20小时释放度分别为22.4％、51.9％和87.6％，均符合 规定。
选择灵敏度高、专属性强的高效液相色谱法，分别对本发明中烟酸和洛伐他 汀的有关物质进行检查。经加速和长期试验考查，烟酸、洛伐他汀的有关物质无 明显增加，说明洛伐他汀稳定性良好。
具体实施方法
实施例
将洛伐他汀和烟酸过7号筛，辅料HPMC、PVPK90、硬脂酸分别过7号筛。
称取500的烟酸、17.2gPVPK90和185.0g31％的HPMC，混合均匀，作为混 合粉，用水制粒。湿粒置60℃通风7℃干燥，干颗粒经2号筛整粒后，加入7.0g 的硬脂酸和剩余量的HPMC，混匀。13mm浅凹冲压片，片剂硬度控制在5～6kg。
称取86.4g羟丙甲基纤维素、2.4ml聚乙二醇400、3.2ml吐温80和8.0g柠 檬黄，溶于3200ml60％乙醇中，并用此液研磨8.0g钛白粉，取上清液即得不含 药包衣液。
取片芯称重，放入包衣锅内，温度控制在40±2℃，转速为30转/分，对烟 酸片芯进行预包几分钟，将已过7号筛的洛伐他汀分散到包衣液中，连续喷入包 衣液，至片剂增重9.87％，既得成品。
本方法制得的包衣片，片面光滑，对本片剂分别进行洛伐他汀含量、洛伐他 汀溶出度和烟酸释放度考察。
表145分钟洛伐他汀溶出度测定结果
表2包衣片烟酸释放度考察
时间(h) 1 3 6 9 12 16 20 24 释放度 7.9 22.4 38.1 51.9 63.1 76.9 87.6 97.6
本处方制得的包衣片洛伐他汀溶出度和烟酸释放度均符合规定，以本复方烟 酸缓释片进行不同pH值介质烟酸释放度考察，详见表3。
表3复方烟酸缓释片不同pH值介质烟酸释放度考察
上述实验证明复方烟酸缓释片在不同PH值条件下释放度较好，样品在高温、 高湿及强光条件下，性状、释放度、含量及有关物质均无明显变化，工艺重现性 好，操作简单，易于工业化生产
以上所述的具体实施例，对本发明的目的、技术方案和有益效果进行了进一 步详细说明，所应理解的是，以上所述仅为本发明的具体实施例而已，并不用于 限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进 等，均应包含在本发明的保护范围之内。