技术领域
本发明属于医药领域，本发明涉及喹啉衍生物在制备用于治疗抗肿瘤的药物组合物的用 途。具体而言，本发明涉及喹啉衍生物在治疗甲状腺髓样癌中的用途。
背景技术
甲状腺髓样癌(medullarythyroidcarcinoma，MTC)是起源于甲状腺C细胞或滤泡旁 细胞的肿瘤，约占甲状腺恶性肿瘤的5％～10％，其恶性程度介于乳头状癌和未分化癌之间， 属中等恶性肿瘤。1959年Hazard等首次描述该病，MTC患者女性多于男性，常见于中、青 年发病，且具有局部浸润生长及较早出现血道淋巴道转移特征。
MTC在临床上分为遗传型髓样癌(hereditaryMTC)和散发型髓样癌(sporadicMTC)两 种，其中遗传型髓样癌约占MTC的25％～30％，遗传型髓样癌又分为3种亚型，即多发性内分 泌瘤2A型(multipleendocrineneoplasiatypeIIa，MEN2A)、多发性内分泌瘤2B型 (multipleendocrineneoplasiatypeIIb，MEN2B)和家族性MTC(familialmedullary thyroidcarcinoma，FMTC)。
大量研究已确认RET基因突变是MTC发病的主要分子病因学基础，约95％的遗传性MTC 和70％的散发性MTC是由RET基因突变引起。有研究指出，在癌基因激活过程中，RET的特性 是很独特的。RET突变似乎仅局限于甲状腺瘤和肾上腺瘤。
RET是受体酪氨酸激酶蛋白家族中的成员，受体酪氨酸激酶在细胞外环境与细胞核之间 起着连接作用，信号从细胞表面传导到细胞质，然后再到细胞核。该受体的细胞外部分连接 特殊配体，连接配体后，是受体间聚合及激活的过程。一旦受体被激活，就会发生信号的级 联放大，所有信号都可以通过特殊底物磷酸化而被传递。所有与肿瘤发生有关的RET突变在 细胞水平上与正常的RET功能相比占有优势。
目前确定RET原癌基因定位于10号染色体长臂，含21个外显子，编码一种属于酪氨酸 激酶受体超家族的跨膜蛋白，此蛋白分为富含半胱氨酸的胞外区、跨膜区和包含有酪氨酸激 酶区域的胞内区三部分，其中胞内区的酪氨酸残基在受体和配体结合后能自动磷酸化，诱导 细胞增生。目前发现的与MTC有关的RET基因突变位点共有约20余个，这些突变可以分别导 致胞外区和胞内区蛋白构象的改变，此类构象的改变增强RET的转化能力，激发酪氨酸激酶 自动磷酸化，诱导细胞增生过度以至癌变。导致MTC的RET基因突变多为单点突变，但已有 研究发现MTC中存在RET一个外显子双位点突变致病的现象。
手术切除仍是MTC的首选根治方式，对已经发病的MTC患者，多数学者强调手术范围最 少应包括全甲状腺切除和中央区淋巴结清除，不同的患者再根据肿物的大小、病变一侧还是 双侧、突变位点的不同等决定是否行扩大颈淋巴结清除术。
对于晚期MTC，单靠手术难以彻底清除肿瘤，由于其对放射线不敏感，而且邻近器官如 甲状软骨、气管、脊髓等对放射线耐受性低，一般情况下外放射治疗效果差，甚至有部分研 究认为接受放疗的患者预后反而更差。
凡德他尼(Vandetanib、ZD6474、商品名Zactima，结构式如下)已于2011年4月6日获 得美国食品与药品管理局(FDA)批准用于治疗甲状腺髓样癌(MTC)。该药由阿斯利康公司研 制，它为口服的小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于转染重排(RET)酪氨酸激酶、 表皮生长因子受体(EGFR)和血管内皮生长因子受体-2(VEGFR-2)。
凡德他尼
卡博替尼(COMETRIQTM，cabozantinib，结构式如下)是2012年11月FDA批准的用于治 疗甲状腺髓样癌(MTC)的口服小分子激酶抑制剂。
卡博替尼
到目前为止，很多小分子酪氨酸激酶抑制剂(TKI)在甲状腺髓样癌治疗中的作用仍在进 一步评估。随着对肿瘤分子生物学行为的深入了解，对新的肿瘤特异位点的认识不断加深， 新的靶向治疗药物也将不断涌现。有待开发更多的药物，以期达到更好的治疗效果，改善生 存率，给患者带来实质性益处。
发明内容
一方面，本发明提供了一种治疗甲状腺髓样癌的方法，包括给予需要治疗的患者治疗有 效量的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。所述的甲状腺髓样癌包括遗传型髓样癌和散发型髓 样癌。
在一些实施方案中，提供了一种治疗晚期甲状腺髓样癌的方法。
化合物Ⅰ可以以它的游离碱形式给药，也可以以其盐、水合物和前药的形式给药，该前 药在体内转换成化合物化合物Ⅰ的游离碱形式。例如，以药学上可接受的盐形式给予化合物 Ⅰ在本发明的范围内，按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生盐。
在一些实施方案中，以化合物Ⅰ盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物Ⅰ一 盐酸盐的形式给药。在一些实施方案中，以化合物Ⅰ二盐酸盐的形式给药。在一些实施方案 中，以化合物Ⅰ盐酸盐的晶体形式给药。在特定的实施方案中，以化合物Ⅰ二盐酸盐的晶体 形式给药。
化合物Ⅰ的化学名为1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲 基]环丙胺，其具有如下的结构式：
化合物Ⅰ。
化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐可通过多种途径给药，该途径包括但不限于选自以下的 途径：口服、肠胃外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌内、直肠、透颊、鼻内、 经吸入、阴道、眼内、经局部给药、皮下、脂肪内、关节内、腹膜内和鞘内。在一个特定的 实施方案中，通过口服给药。
给予化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治 疗相关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，给予化合物Ⅰ或其药学 上可接受的盐的日剂量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，给予化合物Ⅰ或其药学上可 接受的盐的日剂量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，给予化合物Ⅰ或其药学上可接 受的盐的日剂量为10毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物Ⅰ或其药学上 可接受的盐的日剂量为10毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物Ⅰ或其药学上可接受 的盐的日剂量为12毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的 日剂量为14毫克。在一个特定的实施方案中，给予化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的日剂量 为16毫克。
化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐可以每日施用一次或多次。在一些实施方案中，每天一 次给予化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐。化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐也可以单剂量或多 剂量形式给药。在一个实施方案中，每天给药1次，并且可以任选以单剂量每天给药1次。 在一个实施方案中，以单剂量的口服固体制剂每天给药一次。
给药的周期可根据药物的活性、毒性以及患者的耐受性等来综合确定。在一些实施方案 中，每3周为一个治疗的周期，其中连续用药2周，停1周。
在一个实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐是作为唯一的活性成分单独给予患 者的。
另一方面，本发明提供了化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐在制备用于治疗甲状腺髓样癌 的药物中的用途。其中，所述的甲状腺髓样癌包括遗传型髓样癌和散发型髓样癌。
在一个实施方案中，提供了化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐在制备用于治疗晚期甲状腺 髓样癌的药物中的用途。
化合物Ⅰ可以是它的游离碱形式，也可以是其盐、水合物和前药的形式，该前药在体内 转换成化合物化合物Ⅰ的游离碱形式。例如，化合物Ⅰ药学上可接受的盐在本发明的范围内， 可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生盐。
在一些实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐为化合物Ⅰ的盐酸盐形式。在一些 实施方案中，为化合物Ⅰ一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物Ⅰ二盐酸盐的形式。 在一些实施方案中，为化合物Ⅰ盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为化合物Ⅰ二盐 酸盐的晶体形式。
化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相 关的毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受 的盐的量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为 10毫克至16毫克。在一些实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为10毫克至14 毫克。在一个特定的实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为10毫克。在一个特 定的实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为12毫克。在一个特定的实施方案中， 化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为14毫克。在一个特定的实施方案中，化合物Ⅰ或其药 学上可接受的盐的量为16毫克。
再一方面，本发明提供了一种治疗甲状腺髓样癌的药物组合物，其包含化合物Ⅰ或其药 学上可接受的盐，以及至少一种药学上可接受的载体。所述的甲状腺髓样癌包括遗传型髓样 癌和散发型髓样癌。
在本发明的一些实施方案中，提供了一种治疗晚期甲状腺髓样癌的药物组合物。
化合物Ⅰ可以是它的游离碱形式，也可以是盐、水合物和前药的形式，该前药在体内转 换成化合物化合物Ⅰ的游离碱形式。例如，化合物Ⅰ药学上可接受的盐在本发明的范围内， 可按照本领域公知的方法由不同的有机酸和无机酸产生盐。
在一些实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐为化合物Ⅰ的盐酸盐形式。在一些 实施方案中，为化合物Ⅰ一盐酸盐的形式。在一些实施方案中，为化合物Ⅰ二盐酸盐的形式。 在一些实施方案中，为化合物Ⅰ盐酸盐的晶体形式。在特定的实施方案中，为化合物Ⅰ二盐 酸盐的晶体形式。
化合物Ⅰ或其药学上可接受的量可根据疾病的严重程度、疾病的响应、任何治疗相关的 毒性、患者的年龄和健康状态来确定。在一些实施方案中，该药物组合物中化合物Ⅰ或其药 学上可接受的盐的量为8毫克至20毫克。在一些实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的 盐的量为10毫克至16毫克。在一些实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为10 毫克至14毫克。在一个特定的实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为10毫克。 在一个特定的实施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为12毫克。在一个特定的实 施方案中，化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为14毫克。在一个特定的实施方案中，化合 物Ⅰ或其药学上可接受的盐的量为16毫克。
在本发明的一些实施方案中，所述的药物组合物是适于口服的制剂，包括片剂、胶囊剂、 粉剂、颗粒剂、滴丸、糊剂、散剂等，优选片剂和胶囊剂。其中片剂可以是普通片剂、分散 片、泡腾片、缓释片、控释片或肠溶片，胶囊剂可以是普通胶囊、缓释胶囊、控释胶囊或肠 溶胶囊。所述的口服制剂可使用本领域公知的药学上可接受的载体通过常规方法制得。药学 上可接受的载体包括填充剂、吸收剂、润湿剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂包括淀 粉、乳糖、甘露醇、微晶纤维素等；吸收剂包括硫酸钙、磷酸氢钙、碳酸钙等；润湿剂包括 水、乙醇等；粘合剂包括羟丙甲纤维素、聚维酮、微晶纤维素等；崩解剂包括交联羧甲基纤 维素钠、交联聚维酮、表面活性剂、低取代羟丙基纤维素等；润滑剂包括硬脂酸镁、滑石粉、 聚乙二醇、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、滑石粉等。药用辅料还包括着色剂、甜味剂等。
在一个实施方案中，该药物组合物是适于口服的固体制剂。该组合物例如可以是片剂或 胶囊的形式。在一个特定的实施方案中，该药物组合物是胶囊。在本发明的一个特定实施方 案中，口服固体制剂的药学上可接受的载体包括甘露醇、微晶纤维素、羟丙纤维素、硬脂酸 镁。
在一个实施方案中，提供了一种治疗甲状腺髓样癌的配制成单剂量形式的药物组合物。 在一个实施方案中，该单剂量形式含有8毫克至20毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐， 优选10毫克至16毫克的化合物Ⅰ或其药学上可接受的盐，较优选10毫克至14毫克的化合 物Ⅰ或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该药物组合物含有10毫克的化合物 Ⅰ或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该药物组合物含有12毫克的化合物Ⅰ 或其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该药物组合物含有14毫克的化合物Ⅰ或 其药学上可接受的盐。在一个特定的实施方案中，该药物组合物含有16毫克的化合物Ⅰ或其 药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，所述药物组合物的给药方案为连续2周停1周，即每21天为一个治 疗周期。在一个特定的实施方案中，在一个治疗周期内，上述药物组合物每天给药一次，连 续给药14天，然后停药7天。
本文中，除非另有说明，这里提供的剂量和范围都是基于化合物Ⅰ游离碱形式的分子量。
本文中，所述的化合物Ⅰ的盐酸盐的晶体形式包括但不限于中国专利申请 CN102344438A公开的A、B和C型结晶，其中A和B型结晶为基本上不含结晶水和其他溶 剂的结晶，C型结晶为含两个结晶水的结晶。在一些实施方案中，所述的化合物Ⅰ的二盐酸 盐的晶体形式为A型结晶。
除非另有说明，为本申请的目的，本说明书和权利要求书中所用的下列术语应具有下述 含义。
“患者”是指哺乳动物，优选人。在一些实施方案中，所述患者为经标准治疗失败或缺 乏标准治疗的患者。
“药学上可接受的”是指其用于制备药物组合物，该药物组合物通常是安全、无毒的并 且既不在生物学上或其它方面不合乎需要，并且包括其对于人类药物使用是可接受的。
“药学上可接受的盐”包括，但不限于与无机酸如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等 等形成的酸加成盐；或者与有机酸如乙酸、三氟乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊烷丙酸、乙 醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲 酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2-乙二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、 对甲苯磺酸、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、十二烷基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟 基萘甲酸、水杨酸、硬脂酸等形成的酸加成盐。
“治疗有效量”意指化合物被给予人用于治疗疾病时，足以实现对该疾病的治疗的量。
“治疗”意指治疗上有效量的化合物的任何施用，并且包括：
(1)预防可易患所述疾病但仍还没有经历或显示出该疾病的病理学或症状学的人体中发 生该疾病，
(2)抑制正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即，阻制所述病 理学和/或症状学的进一步发展)，或
(3)改善正经历或显示出所述疾病的病理学或症状学的人体中的该疾病(即逆转所述病 理学和/或症状学)。
具体实施方式
实施例11-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺二盐 酸盐
参照WO2008112407中实施例24的方法制备得到1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基 -6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺，然后参照说明书中盐形式的实施例的制备方法，制备 得到标题化合物。
或者参照中国专利申请CN102344438A中公开的方法制备得到。
实施例2含有1-[[[4-(4-氟-2-甲基-1H-吲哚-5-基)氧基-6-甲氧基喹啉-7-基]氧基]甲基]环丙胺 二盐酸盐(化合物Ⅰ的二盐酸盐)的胶囊
将化合物Ⅰ的二盐酸盐粉碎，过80目筛；然后与甘露醇、羟丙纤维素混合均匀；接着加 入处方量的微晶纤维素，混合均匀，过0.8mm筛网；最后加入处方量的硬脂酸镁混合均匀， 并填充胶囊。
对于化合物Ⅰ的二盐酸盐为其它含量的胶囊，可参照上述相同的比例和处方制备得到。
实施例3化合物Ⅰ的二盐酸盐胶囊治疗的耐受性和用药初步疗效研究
(1)耐受性研究结果
纳入诊断明确，经标准治疗失败或缺乏标准治疗的恶性肿瘤患者，采用连续用药2周停 1周，即3周(21天)为一治疗周期，至少维持2个周期(42天)继续进行耐受性观察，同 时进行疗效观察。
每天1次10mg，3例患者出现的不良反应包括III度及以上脂肪、淀粉酶升高1例，II 度乏力1例，其它I度不良反应包括声音嘶哑2例，腹泻、腹痛1例，高血压1例等。
每天1次16mg，3例患者第2周期第2周用药时各出现1例III度血压升高和乏力。
本组研究过程出现的其它不良反应包括II度高血压1例，甲状腺功能降低2例，ALT升 高1例；I度甘油三脂升高2例，腹泻、腹痛2例，手中综合征1例，声音嘶哑1例等。
每天1次12mg时，本组共观察18例(其中5例出组)患者。用药过程均出现不同程度 的不良反应。严重程度1～2度，尚无3度或以上不良反应发生。具体情况包括：
血脂：甘油三脂升高8例，总胆固醇升高7例；
肝功能：总胆红素升高4例，ALT升高4例，AST升高5例；肌酐升高1例；
皮肤毒性：手足皮肤反应6例，皮疹4例；
内分泌系统：甲低7例，甲亢2例、淀粉酶升高3例，CK-MB升高2例；
症状：乏力6例，声音嘶哑4例，腹泻6例，头晕头痛2例、牙痛3例、肌肉酸痛3例；恶 心、食欲下降3例，耳鸣、发热、失眠各1例；
其它：高血压5例，血尿5例，蛋白尿5例，WBC下降3例。
(2)用药初步疗效情况
12mg剂量组目前正在用药的共13例，最长用药11个周期，最短的用药4周期。停药的 5例受试者中有3例是两周期后评价PD(疾病进展)出组，1例是6周期后PD出组，1例是 4周期后评价SD(疾病稳定)(小)，5周期后SAE(严重不良事件)出组。
(3)对甲状腺髓样癌的初步疗效
甲状腺髓样癌(每天一次12mg)：共6例受试者，1例不能评价，4例是SD(小)，1例 是PD。可见甲状腺髓样癌获益率80％以上。
该实施例中所涉及的剂量均以化合物Ⅰ计算。
化合物Ⅰ盐酸盐胶囊采用12mg/天连二停一的用药方案，总体耐受性非常好，不良反应 为1/2度，没观察到其他非预期的不良反应；疗效方面，治疗甲状腺髓样癌有获益。
实施例4化合物Ⅰ的二盐酸盐胶囊治疗甲状腺髓样癌的进一步疗效研究
入组资格：
年龄18-70岁，性别男和女，不接受健康志愿者。
病例入选的标准：
a)晚期甲状腺髓样癌；
b)18-70岁，ECOG：0-2，预期的生存期＞3个月；
c)血清降钙素≥500pg/ml，甲状腺功能正常；
d)HB≥100g/L，ANC(中性粒细胞绝对计数)≥1.5×109/L；BIL/Cr在正常范围，ALT/AST (天冬氨酸转氨酶)≤1.5*ULN(对于肝转移酶，ALT/AST(天冬氨酸转氨酶)≤5*ULN)； TG≤3.0mmol/L，胆固醇≤7.75mmol/L；
e)在研究中以及之后6个月后，要求受试者避孕；
f)自愿入组
病例排除标准：
a)接受过血管内皮生长抑制剂类的靶向治疗；
b)经诊断患有第二种肿瘤的患者；
c)四周内已经参与了另外的临床试验；
d)四周内接受了另外的放射疗法或者化学疗法的治疗；
e)AE>1；
f)口服药物有影响；
g)脑转移、脊髓压迫、癌性脑膜炎、或脑/软脑膜疾病的患者；
h)任何严重的或失去控制的疾病；
i)动脉/静脉血栓；
j)凝血功能异常；
k)动静脉血栓事件；
l)精神病药物滥用或精神障碍史；
m)免疫缺陷史；
n)伴随着其他疾病。