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一般感染温血动物的节肢动物类体外寄生虫包括扁虱、螨类、白虱、跳蚤、丽蝇、 绵羊的体外寄生绿蝇(Lucilia sp.)、叮咬昆虫(包括羊虱(Melophagus ovinus))和迁 移性双翅目幼虫(例如牛身上的皮蝇属幼虫(Hypoderma sp.)和皮蝇属(Dermatobia)、 马身上的马胃蝇(Gastrophilus)及啮齿动物身上的黄蝇属(Cuterebra sp.))。
氰氟虫胺可用于在温血动物中预防和控制由体外寄生虫引起的传染。局部投与此 活性剂是投与此化合物的优选方法。
为了为温血动物提供抵抗体外寄生感染或传染的适宜保护，较理想的是使用具有 相对高氰氟虫胺载量的半固体局部调配物。这种调配物可有效地提供易于实施、在皮 肤上散布良好、且能防止流失的调配物。然而，调配这些活性成份稳定的组合物并同 时保留理想的半固体组合物特性常常很困难。氰氟虫胺是几种可用的杀虫剂之一，其 已显示尤其适用于控制动物(尤其是伴侣动物，例如狗、猫和马)身上的跳蚤和扁虱。 因为其能在伴侣动物中提供对跳蚤和扁虱4-6周的防护，因此特别有益，然而仍需对 其进行调配以便可施用半固体敷剂来保护受试动物，同时避免被受试动物食入及/或流 失及浪费活性成份的可能性。但是，因为氰氟虫胺在许多溶剂中不可溶并且在伯醇存 在下不稳定，故难以进行调配。
本发明的一个目标是提供一种用于局部投与的半固体组合物，其包含相对较高的 氰氟虫胺载量，而且其将提供合适时段的防止体外寄生虫传染的保护。
本发明另一目标是提供一种用于在温血动物中长时段地预防或治疗体外寄生虫 传染的方法。
本发明又一目标是通过局部施用活性剂长时段地减少或控制这类昆虫在温血动 物中的增殖，该活性成份调配物作用适度且足够温和从而可避免投与时的有害皮肤反 应，却能以超过保护所需时间保持于动物皮肤及/或皮毛中。
根据下文所给出的阐释及随附权利要求，本发明这些目标和其他目标将更显而易 见。
发明内容
本发明提供用于局部投与的半固体组合物，其包括以重量比计的：
约5％至约30％的氰氟虫胺；
约1％至约15％的胶凝剂；
约0％至约8％的表面活性剂；
约45％至约80％的非水性溶剂系统。
本发明进一步提供一种用于在温血动物中预防或治疗体外寄生虫感染或传染的 方法，该方法包括向动物局部投与有效量的本发明组合物。
附图说明
具体实施方式
根据本发明，所述半固体组合物包括氰氟虫胺、胶凝剂和非水性溶剂系统。本发 明也提供一种通过局部施用前述调配物在温血动物中预防或治疗螨或节肢动物类体外 寄生虫感染或传染的方法。
本发明优选的半固体组合物包括以重量比计的：
约5％至约30％的氰氟虫胺；
约1％至约15％的胶凝剂；
约0％至约8％的表面活性剂；
约45％至约80％的非水性溶剂系统。
优选的非水性溶剂系统是那些包括至少一种且优选一种以上非水性溶剂的溶剂 系统。极优选的溶剂是诸如N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺(DEET)、γ-己内酯(gamma- 己内酯)、丙二醇二辛酸酯/二癸酸酯(可以Miglyol 840购得)、辛酸/癸酸/琥珀酸甘油 三酸酯(可以Miglyol 829购得)和辛酸/癸酸甘油三酸酯(可以Miglyol 812购得)的 溶剂。尤其优选的溶剂组合包括约7∶1∶2重量比的γ-己内酯∶N，N-二乙基-间甲苯甲酰 胺∶Miglyol 840的混合物。
尽管不欲受限于任何具体理论，但我们认为特定的溶剂系统可提供利用合适的胶 凝剂能够容易且有效地凝为胶体的溶液，并且所述溶液可为活性氰氟虫胺提供稳定的 环境，同时使其能保留在动物皮肤、毛发上并经一段时间被释放。
独特之处在于，已发现使用这种溶剂系统的半固体组合物还能保持相对较高的氰 氟虫胺载量，因此可提供体积相对较小的调配物以便用作擦上型(rub-on)、点上型 (spot-on)、挤上型(squeeze-on)或倒上型(pour-on)调配物。有利的是，可对氰氟 虫胺从局部凝胶中吸收的速率进行控制以达成持久治疗功效以及对氰氟虫胺自然力去 除的抵抗。因为对动物进行了适宜时段的保护，因此所得功效时长是有利的。对自然 力去除的抵抗是必需的，因为大部分动物在治疗过程中会经受雨水、洗浴、日照等常 见自然力的影响，而且氰氟虫胺的去除会导致调配物无效。
氰氟虫胺阐述于美国专利第5,543,573号和美国公开申请案第2004-0122075A1号 中，两专利案皆以引用的方式并入本文中。在化学上，其被称为(E Z)-2-[2-(4-氰基苯 基)-1-[3-(三氟甲基)苯基]亚乙基]-N-[4-(三氟甲氧基)苯基]氨基甲酰肼
用于本发明组合物中的合适胶凝剂包括但不限于：胶态二氧化硅、乙基纤维素、 甲基纤维素、甲基丙烯酸酯共聚物、羧化乙酸乙烯酯三元共聚物、聚乙烯基丙烯(PVP) /乙酸乙烯酯共聚物。
通常，在最终调配物中胶凝剂以约1重量％至约15重量％的量使用，其中优选量 处于约2％至约8％的范围内。
合适的表面活性剂是那些可与非水性溶剂配伍者、尤其是非离子表面活性剂，其 中聚山梨醇酯80(聚氧乙烯20山梨醇酐单油酸酯)是尤其优选的表面活性剂。其他 可用的表面活性剂包括非离子表面活性剂，例如聚乙二醇660羟基硬脂酸酯、聚氧乙 烯(35)蓖麻油或诸如此类、酯类(优选脂肪酯)、及烷氧基化的醇和酯。其中，优选者 是那些诸如烷氧基化脂肪醇和烷氧基化壬基苯酚者，其中乙氧基化的脂肪醇，每个分 子中包括平均少于20个、更优选少于15个环氧乙烷单元。优选的是，非离子表面活 性剂具有低吸湿性，以便在21℃及75％相对湿度的空气中处于平衡状态时，每100g 表面活性剂干物质吸收少于25g、更优选少于20g水分，而且在21℃及32％相对湿 度的空气中处于平衡状态时，每100g表面活性剂干物质吸收少于10g、更优选少于5 g水分。
表面活性剂的优选量处于约0％至约8％范围内，其中尤其优选处于约3至约5％ 范围内之量。
为制造本发明组合物，将氰氟虫胺溶解于表面活性剂与溶剂系统中，并随后边搅 拌边加入胶凝剂。优选使用真空系统，因为其可提供无裹入空气的凝胶。
用于向温血动物局部投与的尤其优选的半固体组合物包括按重量比计为约50％ 至约80％的非水溶剂系统，其中所述溶剂系统包含约7∶1∶2比例的γ-己内酯∶N，N-二乙 基-间甲苯甲酰胺∶Miglyol 840。
本发明组合物可进一步包括业内已知的其他试剂，例如抗脱水收缩剂 (anti-syneresis agent)、防腐剂、着色剂、抗氧化剂、及诸如此类。一般而言，这些试 剂以重量比计应以达约10％的量存在于所述组合物中。典型的抗脱水收缩剂包括诸如 胶态二氧化硅和乙基纤维素等抗脱水收缩剂。典型的防腐剂例如对羟基苯甲酸甲酯、 对羟基苯甲酸丙酯、苯扎氯铵和硫柳汞等，或其混合物，这些防腐剂可以常用量使用。 其他可选成分也可以那些业内熟练的技术人员所熟知的量纳入。
优选的是，施用本发明组合物使得可实行处于5-10mg/Kg体重范围内的剂量。
当局部投与时，在牛、绵羊、马、骆驼、鹿、猪、山羊、狗、猫、鸟、及诸如此 类的温血动物中，本发明组合物能极其有效地长时段用于预防或治疗体外寄生虫感染 和传染。
为便于进一步理解本发明，给出以下实例，主要用于例示本发明具体实施例。除 权利要求中所界定者外，不应认为本发明受这些实例的限制。
实例1
氰氟虫胺半固体组合物A的制备
成份 ％w/w 氰氟虫胺 22.3 Miglyol 840 12.5 胶态二氧化硅 7.0 聚山梨醇酯80 4.5 乙基纤维素 0.4 丁羟甲苯(BHT) 0.2 N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺(DEET) 6.8 γ-己内酯 适量 总计 100.0
通过混合时缓慢分散粉末，将乙基纤维素溶解于γ-己内酯中。向其中加入DEET， 并随后边搅拌边缓慢地加入氰氟虫胺。将BHT和聚山梨醇酯80加入到溶液中，并混 合以溶解所有固体。然后，边搅拌边加入Miglyol 840，随后加入胶态二氧化硅。在真 空下进一步混合形成透明的黄色凝胶，其不含裹入的空气。
实例2
氰氟虫胺半固体组合物B的制备
成份 ％w/w 氰氟虫胺 23.6 Miglyol 840 12.3 胶态二氧化硅 31.1 聚山梨醇酯80 4.4 乙基纤维素 0.4 丁羟甲苯(BHT) 0.2 N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺(DEET) 6.6 γ-己内酯 适量 总计 100.0
利用以上根据实例1制程的成份可形成透明的黄色凝胶，其不含裹入的空气。
实例3
氰氟虫胺半固体组合物C的制备
成份 ％w/w 氰氟虫胺 23.44 Miglyol 840 9.86 胶态二氧化硅 4.50 聚山梨醇酯80 4.53 乙基纤维素 0.40 丁羟甲苯(BHT) 0.24 N，N-二乙基-间甲苯甲酰胺(DEET) 13.11 γ-己内酯 适量 总计 100.0
利用以上根据实例1制程的成份可形成透明的黄色凝胶，其不含裹入的空气。
实例4
马的研究
为比较本发明组合物功效的持续时间，对马实施研究。用苍蝇传染马并随后通过 将调配物擦在头部、背部及腿部对马进行治疗。
具体而言，将如在实例1中制备的包含25％(w/v)氰氟虫胺凝胶的调配物以5 mg/kg(以0.2mL/10kg调配)的量施用，并与市售的为保护动物所施用的驱蝇喷雾剂 (约300mL)相比较。将24匹马随机分成3组(未经处理的对照组-A组、市售苍 蝇喷雾剂组-B组、氰氟虫胺凝胶组-C组)。结果表明使用氰氟虫胺凝胶相对于使用 市售的苍蝇喷雾剂产生了持续更长时间的活性。
被投与各种氰氟虫胺调配物的马的角蝇数
角蝇数/马/天(几何平均数) 组 n -3 -2 1 3 5 7 9 14 A 8 23.0 24.7 7.7 10.9 7.1 3.4 8.9 7.1 B 8 21.2 25.0％功效 1.6 78.8 5.8 47.1 9.0 0 7.4 0 7.7 13.6 12.8 0 C 8 30.8 21.9％功效 2.9 62.7 10.9 0 6.3 12.2 2.7 21.5 6.7 24.7 5.1 28.0