技术领域
本发明属于中药技术领域，具体而言，本发明涉及乳康颗粒制剂、制备方法及应用等。
背景技术
乳腺增生是女性常见的多发病之一，多见于25-45 岁的女性，乳腺增生的发病率占乳腺疾病的首位。近年来该病发病率呈逐年上升，且有低龄化发展的趋势。其本质上是一种生理增生与复旧不全造成的乳腺正常结构的紊乱。其主要临床特征为乳房肿块和乳房疼痛。
乳康方是治疗乳腺增生并的常用方，具有入肝解郁，理气止痛，活血破淤，消极化痰，软坚散结，补气健脾之功能。临床治疗显示该方对于乳腺增生的治疗效果优于常用治疗乳腺增生药三苯氧胺，且毒副作用低，目前广泛用于临床治疗乳腺增生。
中国专利第201210067351.5号公开了乳康片及其制备方法，包括1）取牡蛎、乳香、瓜萎、海藻、黄芪、没药、天冬、夏枯草、三棱、玄参、白术、浙贝母、莪术、丹参、鸡内金；2）取以上配比的鸡内金、浙贝母、乳香、没药四味粉碎成粗粉；3）取步骤2中所述的四味药以外的十一味药加水煎煮两次，滤过、加入甲壳素或壳聚糖搅拌，静置，滤过，滤液浓缩，加入步骤2中粉碎的粗粉，混匀干燥后，粉碎，加入适量辅料，制粒，干燥，压制成片。
尽管通常认为辅料不会对药物活性成分构成影响，但是本发明人从成千上百种辅料以及无法计数的组合中，发现了甲壳胺、海藻酸钠、乳糖和蔗糖对乳康提取物的疗效会有促进作用，而且也使得药物制剂带有缓释作用，可以减少服药次数，更为令人惊讶的是，这样加大单次服用剂量却没有增加、甚至减少了不良反应的发生概率。另外，本发明人发现，在提取乳康提取物时，如果不添加甲壳素或壳聚糖等辅料，能提高丹参素等有效成分的含量，当然还给乳康提取物的转用提供了灵活性。
发明内容
本发明要解决的技术问题在于提供新的乳康制剂。另外，本发明还提供了该制剂的制备方法及其应用等。
具体而言，在第一方面，本发明提供了乳康制剂，其由乳康提取物和药用辅料组成，其中药用辅料是甲壳胺、海藻酸钠、乳糖和蔗糖。
优选在本发明第一方面的乳康制剂中，乳康提取物、甲壳胺、海藻酸钠、乳糖和蔗糖的重量比为25-35：12-18：8-12：22-30：16-22，优选为28-32：14-16：9-11：24-28：18-20，更优选为30：15：10：26：19。
优选在本发明第一方面的乳康制剂中，乳康提取物是由牡蛎、乳香、瓜蒌、海藻、黄芪、没药、天冬、夏枯草、三棱、玄参、白术、浙贝母、莪术、丹参和鸡内金制备而成，其中乳康提取物不包含药用辅料（如，甲壳素或壳聚糖）。
优选在本发明第一方面的乳康制剂中，乳康提取物采用如下方法制成：
处方：
牡 蛎 75重量份 乳 香 30重量份 瓜 蒌 75重量份
海 藻 60重量份 黄 芪 120重量份 没 药 30重量份
天 冬 60重量份 夏枯草75重量份 三 棱30重量份
玄 参60重量份 白 术60重量份 浙贝母30重量份
莪 术30重量份 丹 参 75重量份 鸡内金30重量份
乳康提取物制备：
以上十五味，鸡内金、浙贝母、乳香、没药粉碎成细粉，过筛，混匀；其余牡蛎等十一味加水煎煮二次，每次12倍（其余牡蛎等十一味生药重）量水，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10（60℃），加入乙醇使含醇量达到70%，静置24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30~1.35（60℃），加入上述药粉，混匀即为乳康提取物。
优选本发明第一方面的乳康制剂是片剂、颗粒剂或散剂，优选是颗粒剂。
本发明第一方面的乳康制剂是乳康缓释制剂，可将现有乳康制剂的多次服用剂量合并成更少次数服用。尽管由于合并服用使得单次剂量更大，但是令人惊讶的是，本发明第一方面的乳康制剂却没有产生显著的不良反应，甚至不良反应发生的概率呈现下降。所以，优选本发明第一方面的乳康制剂是具有缓释作用，即优选本发明第一方面提供了乳康缓释制剂。在本发明的具体实施方式中，本发明第一方面的乳康制剂的服药次数（频率）为一日两次，相对于现有的乳康制剂，更易于推广。
优选本发明第一方面的乳康制剂由以下方法制备：
1）将乳康提取物粉碎成的微粒，制成中药粉末；
2）将步骤1）获得的中药粉末与甲壳胺和海藻酸钠混合均匀；
3）粉碎乳糖和蔗糖，与步骤2）获得的混合物混合均匀；和，
4）任选地，润湿后干燥制粒。
更优选其中，
步骤1)中，粉碎是粉碎成直径介于0.3-2μm 的微粒，优选粉碎成直径介于0.5-1μm的微粒；
步骤4)中，润湿为用乙醇溶液润湿，优选为用70%（v/v）的乙醇溶液润湿；和/或，
步骤4)中，干燥的温度为50~70℃，优选为60℃。
在第二方面，本发明提供了本发明第一方面的乳康制剂的制备方法，其包括
1）将乳康提取物粉碎成的微粒，制成中药粉末；
2）将步骤1）获得的中药粉末与甲壳胺和海藻酸钠混合均匀；
3）粉碎乳糖和蔗糖，与步骤2）获得的混合物混合均匀；和，
4）任选地，润湿后干燥制粒。
优选在本发明二方面的制备方法中，
步骤1)中，粉碎是粉碎成直径介于0.3-2μm 的微粒，优选粉碎成直径介于0.5-1μm的微粒；
步骤4)中，润湿为用乙醇溶液润湿，优选为用70%（v/v）的乙醇溶液润湿；和/或，
步骤4)中，干燥的温度为50~70℃，优选为60℃。
在第三方面，本发明提供了本发明第一方面的乳康制剂在制备用于治疗或预防乳腺疾病的药物中的应用。
优选在本发明第三方面的应用中，乳腺疾病是乳腺增生，如，降低乳房肿块最大横径、降低乳房肿块最大纵径、降低乳房疼痛计分、增加临床痊愈率、增加总显效率和/或降低中医证候总积分。
优选在本发明第三方面的应用中，药物是缓释药物，更优选是服药次数为一日两次的药物。
在本文中，如未特别指明，术语“和/或”代表并列关系是“和”或者是“或”。
本发明的取得的优异效果包括：疗效确切，质量稳定，药效提高；制剂具有缓释作用，服用简便且安全可靠，将服药次数（频率）降低到一日两次，从而更易于实际推广使用，而且并没有增加、甚至减少了不良反应的发生概率；生产步骤简单，产品质量监控方便，中间产品转用灵活，而且能更大程度地保留和/或增加活性成分。
为了便于理解，以下将通过具体的实施例对本发明进行详细地描述。需要特别指出的是，这些描述仅仅是示例性的描述，并不构成对本发明范围的限制。依据本说明书的论述，本发明的许多变化、改变对所属领域技术人员来说都是显而易见的。
另外，本发明引用了公开文献，这些文献是为了更清楚地描述本发明，它们的全文内容均纳入本文进行参考，就好像它们的全文已经在本文中重复叙述过一样。
具体实施例
以下通过实施例进一步说明本发明的内容。如未特别指明，实施例中所用的技术手段为本领域技术人员所熟知的常规手段和市售的常用仪器，可参见《中国药典》以及SFDA的相关规定和指引等。
实施例 1 乳康颗粒制剂的制备方法。
1.处方：
牡 蛎 75g 乳 香 30g 瓜 蒌 75g
海 藻 60g 黄 芪 120g 没 药 30g
天 冬 60g 夏枯草75g 三 棱30g
玄 参60g 白 术60g 浙贝母30g
莪 术30g 丹 参 75g 鸡内金(炒)30g。
2.中药提取物（乳康提取物）的制备：
以上十五味，鸡内金、浙贝母、乳香、没药粉碎成细粉，过筛，混匀；其余牡蛎等十一味加水煎煮二次，每次12倍量水，煎煮2小时，合并煎液，滤过，滤液浓缩至相对密度1.10（60℃），加入乙醇使乙醇含量达到70%（V/V），静置24小时，滤过，滤液浓缩至相对密度为1.30~1.35（60℃），加入上述细粉，混匀即为中药提取物。
3.颗粒剂的制备
处方：
将中药提取物，用气流粉碎机粉碎成直径介于0.5-1μm的微粒，然后和甲壳胺、海藻酸钠混合均匀；蔗糖、乳糖粉碎过100目筛，与上述物粉混合，加入70%乙醇制粒，60℃干燥制粒，待蒸发掉乙醇溶液后，即得颗粒剂。
取颗粒剂205g，研细，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入甲醇20ml，称定重量，超声处理（功率160w，频率50Khz）30min，放冷，再称定重量，加甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，精密量取滤液10ml，蒸干，残渣加2%盐酸溶液15ml使溶解，用乙酸乙酯提取4次，每次15ml，合并乙酸乙酯液，置水浴上蒸干，残渣加甲醇适量使溶解并转移至10ml量瓶中，加甲醇稀释至刻度，摇匀，离心取上清即得检测样品，进行HPLC检测（以十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以甲醇-水-冰醋酸（V:V:V =10:92:0.45）为流动相；检测波长：280nm，流速为1.0ml/min；以含丹参素70μg/ml的50%甲醇溶液为对照）检测。检测发现本发明的颗粒剂中丹参素含量不低于0.133mg/g，较现有的乳康片含量更高。
实施例 2 与现有乳康片对照评价本发明的乳康颗粒治疗乳腺增生病 ( 气滞血瘀证 ) 的安全性及有效性的随机、双盲临床试验。
试验药物：
1、试验药：乳康颗粒（实施例1方法制备）；
2、对照药：乳康片（安康正大制药有限公司，国药准字Z20003227），其制备方法可参照中国专利第201210067351.5号。
试验目的：
1、与乳康片比较评价乳康颗粒治疗乳腺增生病(气滞血瘀证)的临床有效性；
2、与乳康片比较评价乳康颗粒治疗乳腺增生病(气滞血瘀证)的临床安全性。
试验设计：
采用分层区组随机、双盲双模拟、多中心临床试验方法。所选病证为乳腺增生病(气滞血瘀证)。计划纳入144例，按1:1比例分为试验组、对照组，其中试验组1为72例，对照组72例。
入选标准：
1) 符合西医乳腺增生病诊断标准；
2) 中医辨证属于气滞血瘀证者；
3) 年龄18-55岁（月经规律未停经者）；
4) 自愿参加本试验，并签署知情同意书者。
排除标准：
1) 妊娠期或准备妊娠者、哺乳期、严重月经周期紊乱或功能性子宫出血妇女；
2) 乳腺炎症及乳腺恶性肿瘤者；
3) 男性乳腺增生患者；
4) 有严重心、肝、肾和血液系统等原发疾病，精神病患者；
5) 1个月内参加过其它临床试验者；
6) 服用避孕药及性激素类药物者；
7) 过敏体质者。
治疗方案：
试验用药的分组及服用方式；
试验组：乳康颗粒，口服，一日两次，每12小时一次；
对照组：乳康片，口服，一日四次，每4~8小时一次（平均每6小时一次）；
疗程：8周（经期停服）。
合并用药规定：
试验期间不能服用有治疗乳腺增生病作用的中西药物。
有效性评价指标：
1) 疗后乳房肿块的下降值；
2) 疗后乳房疼痛评分下降值；
3) 乳腺增生综合疗效评价；
4) 中医证候疗效评价。
安全性评价指标：
1) 可能出现的不良反应症状（随时观察）；
2) 一般体检项目，如体温、脉搏、呼吸、血压等（试验前后）；
3) 血常规、尿常规、便常规、心电图、肝肾功能（ALT、AST、TBil、DBIL、ALP、GGT、Cr）。
结果：
乳房肿块大小疗效分析：
1) 乳房肿块最大横径
治疗8周后，试验组下降1.13 cm，对照组下降1.05 cm
2) 乳房肿块最大纵径
治疗8周后，试验组下降0.90 cm，对照组下降0.85 cm。
乳房疼痛评分疗效
治疗8周后，乳房疼痛计分试验组下降4.79，对照组下降4.59。
疾病综合疗效：
试验组、对照组临床痊愈率分别为4.96%、4.10%；总显效率分别为56.20%、47.54%。
中医证候总积分分析：
中医证候总积分，试验组下降值为11.51，对照组下降值为10.39。
安全性分析：
试验组有1例发生不良事件，不良反应为恶心；对照组有2例发生不良事件，不良反应为月经量增多、头晕各一例。