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1、(10)授权公告号 CN 102743374 B (45)授权公告日 2014.05.28 CN 102743374 B (21)申请号 201210016387.0 (22)申请日 2012.01.19 A61K 31/352(2006.01) A61P 9/06(2006.01) (73)专利权人 李旻辉 地址 014060 内蒙古自治区包头市建设路 31 号包头医学院 (72)发明人 李旻辉 吕丽娟 (74)专利代理机构 天津市杰盈专利代理有限公 司 12207 代理人 朱红星 (54) 发明名称 1,5,8- 三羟基 -3- 甲氧基酮的制备方法 (57) 摘要 本发明涉及1， 5， 8。
2、-三羟基-3-甲氧基酮及 其提取物在制备预防、 治疗心律失常药物中的应 用。本发明同时也公开了包含作为活性成分 1， 5， 8-三羟基-3-甲氧基酮或其药学上可接受的载 体、 赋形剂或稀释剂组成的药物组合物。 药理实验 研究证明 ： 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基酮化合物 及其提取物具有抗心律失常的作用， 与对照组相 比具有较强的预防心律失常的活性 ； 与阳性对照 维拉帕米组相比具有相似的药理性质。本发明的 实验研究结果为尖叶假龙胆中药材的合理应用提 供了有力的实验支持。 (51)Int.Cl. 审查员 陶冶 权利要求书 1 页 说明书 7 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 。
3、(12)发明专利 权利要求书1页 说明书7页 (10)授权公告号 CN 102743374 B CN 102743374 B 1/1 页 2 1. 一种 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基酮的制备方法， 其特征在于按如下的步骤进行 ： (1) 粉碎干燥尖叶假龙胆地上部分， 用 95乙醇回流提取 3 次， 合并提取液浓缩至浸 膏， 将浸膏与硅藻土 1 1 拌样， 置于索式提取器中， 依次用 60 90石油醚、 乙酸乙酯提 取至无色 ； 将其中的乙酸乙酯萃取液减压浓缩至 300ml 后加入等体积的无水乙醇溶液， 出 现黄色沉淀， 静置， 过滤， 得到含 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧。
4、基酮大于 80的提取物 ； (2) 将沉淀物用乙酸乙酯溶解后， 取等量的 100 200 目硅胶拌至干燥且为均匀的颗 粒 ； 将样品干法上样， 用 6 倍量 200 300 目硅胶柱色谱湿法分离， 用体积比石油醚 - 乙酸 乙酯 7 3 洗脱， 减压回收溶剂， 即得 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基酮， 含量为 98。 2. 一种 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基酮的制备方法， 其特征在于按如下的步骤进行 ： (1) 粉碎干燥尖叶假龙胆地上部分， 用 95乙醇回流提取 3 次， 合并提取液浓缩至浸 膏， 将浸膏与硅藻土 1 1 拌样， 置于索式提取器中， 依次用 60 90石油。
5、醚、 乙酸乙酯提 取至无色， 将其中的乙酸乙酯萃取液减压浓缩至 300ml 后加入等体积的无水乙醇溶液， 出 现黄色沉淀， 静置， 过滤， 得到含 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基酮 88.5的提取物 ； (2) 将沉淀物用乙酸乙酯溶解后， 取等量的 100 200 目硅胶拌至干燥且为均匀的颗 粒 ； 将样品干法上样， 用 6 倍量 200 300 目硅胶柱色谱湿法分离， 用体积比石油醚 - 乙酸 乙酯 7 3 洗脱， 减压回收溶剂， 即得 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基酮， 含量为 98.5。 权 利 要 求 书 CN 102743374 B 2 1/7 页 3 1,5,8。
6、- 三羟基 -3- 甲氧基酮的制备方法 0001 本发明得到国家科学自然基金项目 (81160504)、 内蒙古教育厅科学技术研究项目 (NJ09161)、 包头市医药卫生基金项目 (2009S1001-31) 的资助。 技术领域 0002 本发明涉及尖叶假龙胆中单体化合物 bellidifolin 的新用途， 更具体的说是 1， 5， 8-三羟基-3-甲氧基 酮(bellidifolin)及其提取物在制备防治心律失常药物中的应 用。 背景技术 0003 根据中国传统医药相关文献记载， 假龙胆属药用植物经常替代獐牙菜属和肋柱花 属的一些药用植物用于治疗肝炎和胆绞痛。从植物亲缘学角度分析， 假龙。
7、胆属与獐牙菜 属、 肋柱花属亲缘较近 ； 从化学成分角度分析， 本属植物化学成分与獐牙菜属和肋柱花属植 物化学活性成分具有相似性， 相互替代用药有一定的科学道理。假龙胆属植物在我国民族 ( 藏、 蒙等 ) 药物中得到应用， 所以为了更深入挖掘中国传统药物资源， 也为了扩大龙胆科 药用植物资源， 应该对其进行深入的药理学研究。 此外， 还应该加强和提高有效单体成分的 高效分离与综合利用。 0004 尖叶假龙胆 (Gentianella acuta)， 又名苦龙胆， 蒙药名为阿古特 - 其其格， 是龙胆科假龙胆属一年生草本植物， 广泛分布于我国的河北、 东北、 内蒙古、 山西等地 区。全草入蒙药，。
8、 味苦、 性凉， 具有清热、 利湿的功效， 与同科植物肋柱花 (Lomatogonium carinthiacum)等同入药， 是蒙医用于治疗黄疸性肝炎、 头痛、 发烧的主药。 资源调查结果显 示， 大兴安岭地区鄂仑春族猎民长期用其治疗心绞痛等疾病， 疗效极为显著。 该植物主要含 酮类、 裂环烯醚萜类、 萜类以及甾醇类等化合物。据报道， 萜类化合物如齐墩果酸具有抗 炎、 镇静等作用， 对治疗急性黄疸性肝炎有一定疗效 ； 裂环环烯醚萜类化合物则具有保肝利 胆和抗炎等作用 ； 酮类化合物具有抗氧化、 抗炎、 抗血栓、 心血管保护等作用。 0005 我们从尖叶假龙胆中分离得到了如下 5 种 酮类化合。
9、物 ： 去甲当药醇苷 (norswertianolin)、 芒果素 (mangiferin)、 当药醇苷 (bellidifolin-8-O-glucoside)、 雏菊叶龙胆酮 (bellidifolin) 及去甲基雏菊叶龙胆酮 (demethylbellidifolin)。相关药 理学研究表明， 雏菊叶龙胆酮 (bellidifolin) 具有降低血糖、 影响心电图变化等作用。 0006 心律失常 (cardiacarrhythmia) 是临床的常见病、 多发病， 主要是指心脏冲动的 频率、 节律、 起源部位、 传导速度与激动次序的异常。心律失常既包括节律又包括频率的异 常。 按发生原理可。
10、分为冲动发生异常、 传导异常以及冲动发生与传导联合异常。 按心律失常 时心率的快慢， 心律失常可分为快速性和缓慢性心律失常。多年的临床研究发现很多药用 植物有较好的抗心律失常作用， 目前研究较多的有苦参、 黄连、 炙甘草、 青蒿、 黄芪、 常山、 甘 松、 人参、 麻黄等。用中药治疗心律失常， 疗效肯定， 不但有效避免了西医治疗的不良反应， 而且达到了标本兼治的效果， 很大程度上为患者减轻了痛苦。我们通过传统药物学调查发 现民间药用植物尖叶假龙胆有治疗心脏病的作用， 并且对从该植物中分离得到的单体化合 说 明 书 CN 102743374 B 3 2/7 页 4 物进行了防治心律失常活性方面的。
11、研究。 0007 我们的药理学研究结果表明， 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮 (bellidifolin) 及 1， 3， 5， 8- 四 羟 基 酮 (demethylbellidifolin) 具 有 抗 心 律 失 常 活 性， 其 中 1， 5， 8- 三 羟 基 -3- 甲 氧 基 酮 (bellidifolin) 的 活 性 强 于 1， 3， 5， 8- 四 羟 基 酮 (demethylbellidifolin)。 到 目 前 为 止， 关 于 1， 5， 8- 三 羟 基 -3- 甲 氧 基 酮 (bellidifolin) 治疗心律失常的作用未见文献报道。 发。
12、明内容 0008 本发明的一个目的是公开了1， 5， 8-三羟基-3-甲氧基 酮及其提取物在制备预 防、 治疗心律失常药物中的应用。 0009 本发明的另一个目的是公开了1， 5， 8-三羟基-3-甲氧基 酮及其提取物的制备 方法。 0010 本发明的再一个目的是公开了含有治疗有效量的1， 5， 8-三羟基-3-甲氧基 酮 及其提取物和药学上可接受的药用载体组成的口服制剂或胃肠外给药制剂。 0011 为实现上述目的本发明公开了如下的技术内容 ： 0012 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮及其提取物在制备预防、 治疗心律失常药物中的 应用。所述的预防、 治疗心律失常指的是使心律失常发。
13、生时间推迟， 严重程度减轻， 使心律 失常持续时间缩短的药物。 0013 本发明所述的 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮提取物含 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧 基 酮的含量为 80-99。 0014 本发明进一步公开了 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮及其提取物的制备方法为 ： 0015 (1)粉碎干燥尖叶假龙胆地上部分， 用95乙醇回流提取3次， 合并提取液浓缩至 浸膏。将浸膏与硅藻土 1 1 拌样， 置于索式提取器中， 依次用 60 90石油醚、 乙酸乙酯 提取至无色， 将其中的乙酸乙酯萃取液减压浓缩至 300mL 后加入等体积的无水乙醇溶液， 出现黄色沉。
14、淀， 静置， 过滤， 得到含 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮大于 80的提取物。 0016 (2)将沉淀物用乙酸乙酯溶解后， 取等量的100200目硅胶拌至干燥且为均匀的 颗粒 ； 将样品干法上样， 用 6 倍量 200 300 目硅胶柱色谱湿法分离， 用体积比石油醚 60 90， 乙酸乙酯 7 3 洗脱， 减压回收溶剂， 即得 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮， 含量为 98。 0017 在以往为数很少的有关 酮类化合物提取分离的研究中， 采用的都是传统经典 的分离手段 ( 色谱法 )， 它适用于系统的研究一个植物， 可以得到一个植物中不同的 酮 类化合物， 但需要。
15、反复洗脱， 多次分离纯化， 操作繁琐且提取效率低 ； 本发明的方法根据 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮微溶于乙醇的特性， 将乙酸乙酯提取液通过醇沉、 色谱精制的 方法得到大量的高纯度的1， 5， 8-三羟基-3-甲氧基 酮， 大大简化了操作步骤， 提高了提 取效率。 首次采用相对简单、 实用的方法， 实现了从尖叶假龙胆中高效地提取分离得到含量 少、 纯度高的有效成分 -1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮。 0018 本发明的提取方法与传统方法相比， 具有以下优点 ： 0019 工艺简单， 适于制备大量的 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮。 0020 经济高效。
16、， 节省试剂。 说 明 书 CN 102743374 B 4 3/7 页 5 0021 本发明所述的药物为含有治疗有效量的1， 5， 8-三羟基-3-甲氧基 酮及其提取 物以及药学上可接受组分和 / 或载体组成的口服制剂或胃肠外给药制剂。所述的药物为含 有 0.2-240mg( 一般以成人体重为 60 公斤计算， 相当于 0.004mg/kg-4mg/kg) 的 1， 5， 8- 三 羟基 -3- 甲氧基 酮及其提取物。 0022 本发明所述的 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮化合物及其提取物通常是以药物 组合物的形式服用的， 可口服或非口服给药， 或者以和药学上可接受的载体、 赋。
17、形剂及其它 添加剂形成的化合物 ( 如片剂、 缓释制剂、 胶囊剂、 注射剂、 溶液剂 ) 安全的口服或非 口服 给药。当口服给药时， 组合物可配制成片剂、 糖衣剂或胶囊。为制备口服药物组合物可采 用乳糖或淀粉做载体， 明胶， 羧甲基纤维素钠， 甲基纤维素， 聚乙烯吡咯烷酮等是合适的结 合剂或成颗剂。作为崩解剂可选用淀粉或微晶纤维素， 常以滑石粉， 胶体硅胶， 硬脂酸甘油 酯， 硬脂酸钙或镁等作为合适的抗粘合剂和润滑剂。例如， 可通过压制湿颗粒来制备片剂。 活性成分与载体以及选择性的与一份崩解添加剂组成混合物， 该混合物与粘合剂的含水溶 液， 醇性或含水醇性溶液在合适的设备中进行颗粒化， 干燥颗。
18、粒随后加入其它的崩解剂， 润 滑剂和抗粘剂将此混合物压片。本发明的系列化合物可以注射剂形式给药， 虽然剂量依治 疗对象、 给药方式、 症状及其它因素而改变。当非肠道给药时， 本发明的组合物被制成注射 制剂。 0023 本发明的 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮化合物及其提取物在相当宽的剂量范 围内是有效的。例如每天服用的剂量可在每公斤体重大约 0.004mg-4mg 的范围内。在成人 的治疗中， 剂量范围最好是在 0.004mg/kg-3.5mg/kg 或 0.004mg/kg-2mg/kg， 一次或几次服 用。实际服用的化合物的剂量应该由医生根据有关的情况来决定， 这些情况包括被。
19、治疗者 的身体状态， 选择的给药途径、 年龄、 体重、 患者对药物的个体反应， 患者症状的严重程度等 等， 因此上述剂量范围并不是以任何方式限制本发明的范围。 具体实施方式 0024 下面结合实施例说明本发明， 这里所述实施例的方案， 不限制本发明， 本领域的 专业人员按照本发明的精神可以对其进行改进和变化， 所述的这些改进和变化都应视为 在本发明的范围内， 本发明的范围和实质由权利要求来限定。所用活性成分 1， 5， 8- 三羟 基 -3- 甲氧基 酮可采用本发明的方法提取制备也可以购买， 有市售。 0025 实施例 1 0026 尖叶假龙胆中单体化合物 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲。
20、氧基 酮 (bellidifolin) 药理 作用研究 0027 1 材料与方法 0028 1.1 动物 SD 大鼠， 体重 20020g， 由内蒙古大学实验动物中心提供。 0029 1.2 药物 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮 ( 自制， 经 HPLC 检测纯度大于 98 ) ； 盐酸维拉帕米注射液 5mg/ 支 ( 批号 5E12002， 上海禾丰制药有限公司 ) ； 氯化钡 ( 分析纯， 天津市津北精细化工厂 ) ； 戊巴比妥钠 ( 佛山市化工实验厂进口分装， 批号 060901)。 0030 1.3 仪器 BL-420F 生物机能实验系统， 中国成都泰盟科技有限公司。 0。
21、031 1.4 方法 0032 取健康SD大鼠80只， 雌雄各半， 随机分为5组(其中三组为不同浓度的受试组， 一 说 明 书 CN 102743374 B 5 4/7 页 6 组为维拉帕米阳性对照组， 一组为对照组)， 每组16只。 腹腔注射3.0戊巴比妥钠0.03g/ kg， 待动物麻醉后， 仰卧位固定， 将针状电极插入四肢皮下， 记录 II 导联心电图。受试组 待心电图稳定后， 灌胃各剂量组受试药物 1ml/kg( 浓度分别为 50ug/ml、 25ug/ml、 12.5ug/ ml)， 记录心电图五分钟后， 股静脉注射氯化钡 (0.75mg/kg) 记录一小时心电图。对照组灌 胃生理盐。
22、水 (1ml/kg) 待心电图稳定后， 股静脉注射氯化钡 (0.75mg/kg) 记录一小时心电 图。维拉帕米组待心电图稳定后， 股静脉注射盐酸维拉帕米 (2mg/kg) 五分钟后股静脉注射 氯化钡(0.75mg/kg)记录一小时心电图。 观察各组心电图改变， 记录以下实验指标 ： 心律失 常出现时间、 心律失常持续时间。计算心律失常持续时间， 直至恢复窦性心律， 若间断出现 窦性心律者， 应由心律失常持续时间中减去窦性心律持续时间为真正心律失常持续时间。 0033 1.5 资料处理 0034 试验结果使用 SPSS16.0 统计软件进行分析。实验数据以 MeanS.E.M. 表示。样 本均数。
23、之间比较用单因素方差分析 (one-way ANOVA) 判断总体显著性， P 0.05 认为有显 著性差异。 0035 2 结果 0036 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮具有抗心律失常的作用， 与对照组相比三个剂量 组均使大鼠心律失常发生时间推迟， 严重程度减轻， 并且50ug/ml剂量组与25ug/ml剂量组 心律失常持续时间明显缩短。在实验中发现 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮和 Ca2+通道阻 滞药维拉帕米具有相似的药理性质。所以得出结论 ： 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮对氯 化钡所致大鼠心律失常有预防作用并且具有与维拉帕米相似的药理性质。详。
24、情见表 1。 0037 表 1 Bellidifolin 对氯化钡致心律失常的预防作用 0038 组别 心律失常出现时间 (s) 心律失常持续时间 (s) 心律失常出现例数 (n) 对照组 12.84.6 826.5423.9 16 Be50ug/ml 剂量组 30.814.8 66.826.7 12 Be25ug/ml 剂量组 22.411.8 133.881.1 10 Be12.5ug/ml 剂量组 23.724.0 644.885.1 13 盐酸维拉帕米组 362.310.2 56.315.8 8 0039 注 ： 给药各剂量组与对照组比较p 0.05 p 0.01。 0040 氯化钡诱。
25、发心律失常的作用机制比较复杂， 它可以增加心肌蒲氏纤维 Na+内流， 提 高最大舒张期去极化速率， 同时可使心肌细胞 Ca2+内流而诱发迟后除极和触发活动而引起 心律失常。此外， Ba2+是 K+通道的开放阻断剂， Ba2+与 K+竞争结合位点， 同时通道对 Ba2+不 通透， 而抑制了 K+的流出， 从而使细胞内的正电位提高， 与阈电位的差值减少， 导致自律性 提高， 引发心律失常。实验结果表明， 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮对氯化钡诱发心律失 常有明显的抑制作用， 且与盐酸维拉帕米注射液的心电图类似， 预防心律失常的作用机制 可能在于它能够阻断 Ca2+通道， 减少了心肌细。
26、胞的 Ca2+内流， 并且能延长房室结有效不应 期， 有效地终止房室结折返性心动过速， 减慢房颤的心室率， 从而发挥预防心律失常作用。 0041 实施例 2 0042 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮化合物及其提取物的制备方法 0043 1 材料与方法 0044 1.1 材料尖叶假龙胆于 2008 年 7 月采自内蒙古自治区根河市， 样品经包头医学 说 明 书 CN 102743374 B 6 5/7 页 7 院药用植物教研室王振旺老师鉴定为龙胆科植物尖叶假龙胆 ； 薄层硅胶 G、 柱层析硅胶 (100200、 200300目)购自青岛海洋化工厂 ； 所用试剂(无水乙醇， 乙酸乙酯。
27、， 石油醚) 均为分析纯。 0045 1.21， 5， 8-三羟基-3-甲氧基 酮的提取粉碎干燥尖叶假龙胆地上部分500g， 用 95乙醇回流提取3次， 合并提取液浓缩至浸膏， 得浸膏107g ； 将浸膏与硅藻土11拌样， 置于索式提取器中， 依次用 60 90石油醚、 乙酸乙酯提取至无色， 合并相同萃取液 ； 取少 量石油醚、 乙酸乙酯的萃取液与 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮对照品点于同一硅胶薄层 G 板， 以石油醚 - 乙酸乙酯 (1 1) 为展开剂， 展开， 取出晾干， 用碘显色。发现乙酸乙酯萃 取液与对照品 Rf 值相同的斑点十分明显， 表明 1， 5， 8- 三羟基 。
28、-3- 甲氧基 酮主要集中在 乙酸乙酯萃取部分。 0046 将乙酸乙酯萃取液减压浓缩至 300mL 后加入等体积的无水乙醇溶液， 出现黄色沉 淀， 静置， 过滤 ； 分别取少量沉淀和上清液， 与1， 5， 8-三羟基-3-甲氧基 酮对照品点于同 一硅胶薄层 G 板， 用石油醚 - 乙酸乙酯 (1 1) 为展开剂， 展开， 取出晾干， 用碘显色。发现 沉淀部分与对照品 Rf 值相同的斑点十分明显， 表明 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮主要集 中在沉淀部分。 0047 1.31， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮的分离称取干燥后沉淀部分 25g， 用乙酸乙 酯溶解后， 取等量的。
29、 100 200 目硅胶拌至干燥且为均匀的颗粒 ； 将样品用硅胶柱色谱 (150g， 200 300 目硅胶 ) 分离， 用石油醚 - 乙酸乙酯 (7 3) 洗脱 2 3 个柱体积， 收集 馏分并减压回收溶剂， 即得黄色粉末 2g。将黄色粉末与对照品经薄层板检测， Rf 值一致， 为 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮。 0048 2 结果 ： 所得 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮经高效液相色谱纯度检测， 纯度达 到 98。 0049 实施例 3 0050 (1)粉碎干燥尖叶假龙胆地上部分， 用95乙醇回流提取3次， 合并提取液浓缩至 浸膏。将浸膏与硅藻土 1 1 拌样。
30、， 置于索式提取器中， 依次用 60 90石油醚、 乙酸乙酯 提取至无色， 将其中的乙酸乙酯萃取液减压浓缩至 300mL 后加入等体积的无水乙醇溶液， 出现黄色沉淀， 静置， 过滤， 得到含 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮 88.5的提取物。 0051 (2)将沉淀物用乙酸乙酯溶解后， 取等量的100200目硅胶拌至干燥且为均匀的 颗粒 ； 将样品干法上样， 用 6 倍量 200 300 目硅胶柱色谱湿法分离， 用体积比石油醚 - 乙 酸乙酯 7 3 洗脱， 减压回收溶剂， 即得 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮， 含量为 98.5。 0052 实施例 4 0053 。
31、每片含 10mg 活性成分的片剂制备如下 ： 0054 说 明 书 CN 102743374 B 7 6/7 页 8 0055 0056 将活性成分， 淀粉和纤维素过筛， 并充分混合， 将聚乙烯吡咯烷酮溶液与上述的粉 混合， 过筛， 制得湿颗粒于 50干燥， 将羧甲基淀粉钠盐， 硬脂酸镁和滑石粉预先过筛， 然后 加入到上述的颗粒中压片。 0057 实施例 5 0058 注射剂的制备 0059 0060 使 pH 值为 7.0-7.5 过滤滤液浓度为 3mg/ml， 按每安瓶 2 毫升分装， 冷冻干燥后即 得注射剂。 0061 实施例 6 0062 每囊含 100mg 活性成分的胶囊的制备如下 ： 0063 0064 实施例 7 0065 取 1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮 5g， 加入到已溶解 10g 三羟甲基氨基甲烷的注 射用水 440ml 中， 加入 2g EDTA-2Na 搅拌溶解， 加入碳酸氢钠调节 PH 为 7.5-9.0， 补加水至 说 明 书 CN 102743374 B 8 7/7 页 9 500ml， 加入5g活性炭， 室温搅拌吸附30分钟， 除炭， 精滤， 以每支2ml灌封、 灭菌， 即得1， 5， 8- 三羟基 -3- 甲氧基 酮注射液。 说 明 书 CN 102743374 B 9 。