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1、(10)申请公布号 CN 102727481 A (43)申请公布日 2012.10.17 CN 102727481 A *CN102727481A* (21)申请号 201210244466.7 (22)申请日 2010.06.29 201010215998.9 2010.06.29 A61K 31/205(2006.01) A61K 9/16(2006.01) A61K 9/48(2006.01) A61K 9/20(2006.01) A61K 9/08(2006.01) A61P 13/12(2006.01) A61P 9/00(2006.01) A61P 9/10(2006.01) A。
2、61P 3/10(2006.01) A61K 31/185(2006.01) (71)申请人 辽宁思百得医药科技有限公司 地址 110002 辽宁省沈阳市和平区阜新二街 25 号 (72)发明人 王勇 赵欣 陈默 田宁 王淑君 (74)专利代理机构 北京永新同创知识产权代理 有限公司 11376 代理人 程大军 (54) 发明名称 包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物组合物 (57) 摘要 本发明涉及一种包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐 的药物制剂， 其为注射剂或用于口服给药的剂型， 例如颗粒、 胶囊、 片剂或者口服液， 并且优选在所 述药物制剂中， 左卡尼汀和羟苯磺酸盐的质量比 例为约 1 10 至 10。
3、 1， 优选约 1 3 至 3 1， 更优选约 1 2 至 2 1， 最优选约 1 1。 (62)分案原申请数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 8 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 1 页 说明书 8 页 1/1 页 2 1. 药物制剂， 其包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐， 为注射剂或用于口服给药的剂型， 例如颗 粒、 胶囊、 片剂或者口服液， 并且优选在所述药物制剂中， 左卡尼汀和羟苯磺酸盐的质量比 例为约110至101， 优选约13至31， 更优选约12至21， 最优选约11。 2. 如权利要求 1 所述的药物制剂， 其由左卡尼汀和。
4、羟苯磺酸盐以及药物学可接受的赋 形剂组成。 3. 如权利要求 1 或 2 所述的药物制剂， 其中所述左卡尼汀选自左卡尼汀的酸加成盐 如左卡尼汀甲酸盐、 肉桂酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 氢氟酸盐、 硫酸盐、 柠檬酸盐、 马来酸盐、 乙酸盐、 乳酸盐、 烟酸盐、 琥珀酸盐、 草酸盐、 磷酸盐、 丙二酸盐、 水杨酸盐、 苯乙 酸盐、 硬脂酸盐、 甲磺酸盐、 苦味酸盐或酒石酸盐， 碱加成盐如左卡尼汀吡啶盐、 铵盐、 哌嗪 盐、 二乙胺盐、 烟酰胺盐、 碱金属盐、 碱土金属盐、 甲基氨基盐、 三乙胺盐、 二甲基氨基盐或三 ( 羟甲基 ) 氨基甲烷盐， 以及左卡尼汀内盐。 4. 如权利要求 。
5、1 或 2 所述的药物制剂， 其中所述羟苯磺酸盐选自羟苯磺酸吡啶盐、 铵 盐、 哌嗪盐、 二乙胺盐、 烟酰胺盐、 碱金属盐、 碱土金属盐、 甲基氨基盐、 三乙胺盐、 二甲基氨 基盐和三 ( 羟甲基 ) 氨基甲烷盐， 优选选自羟苯磺酸钠盐、 钾盐、 钙盐、 镁盐、 锌盐、 以及锂 盐。 5. 左卡尼汀和羟苯磺酸盐在制备用于调节血肌酐和 / 或尿素氮水平的药物中的应用。 6. 左卡尼汀和羟苯磺酸盐在制备用于治疗和 / 或预防影响肾功能的相关疾病例如包 括但不限于各种原发性、 继发性肾炎， 肾脏病变， 肾功能不全， 肾病综合征， 甚至肾功能衰 竭、 尿毒症， 以及由影响肾功能的相关疾病和 / 或病症。
6、引起的并发症， 如心血管疾病、 糖尿 病等疾病和 / 或病症的药物中的应用。 7. 如权利要求 5 或 6 所述的应用， 其中所述左卡尼汀选自左卡尼汀的酸加成盐如左卡 尼汀甲酸盐、 肉硅酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸盐、 氢碘酸盐、 氢氟酸盐、 硫酸盐、 柠檬酸盐、 马来酸 盐、 乙酸盐、 乳酸盐、 烟酸盐、 琥珀酸盐、 草酸盐、 磷酸盐、 丙二酸盐、 水杨酸盐、 苯乙酸盐、 硬 脂酸盐、 甲磺酸盐、 苦味酸盐或酒石酸盐， 碱加成盐如左卡尼汀吡啶盐、 铵盐、 哌嗪盐、 二乙 胺盐、 烟酰胺盐、 碱金属盐、 碱土金属盐、 甲基氨基盐、 三乙胺盐、 二甲基氨基盐或三 ( 羟甲 基 ) 氨基甲烷盐， 以及。
7、左卡尼汀内盐。 8. 如权利要求 5 或 6 所述的应用， 其中所述羟苯磺酸盐选自羟苯磺酸吡啶盐、 铵盐、 哌 嗪盐、 二乙胺盐、 烟酰胺盐、 碱金属盐、 碱土金属盐、 甲基氨基盐、 三乙胺盐、 二甲基氨基盐和 三 ( 羟甲基 ) 氨基甲烷盐， 优选选自羟苯磺酸钠盐、 钾盐、 钙盐、 镁盐、 锌盐、 以及锂盐。 9.如权利要求5或6所述的应用， 其中所述药物为注射剂或用于口服给药的剂型， 例如 颗粒、 胶囊、 片剂或者口服液， 并且优选在所述药物中， 左卡尼汀和羟苯磺酸盐的质量比例 为约 1 10 至 10 1， 优选约 1 3 至 3 1， 更优选约 1 2 至 2 1， 最优选约 1 1。。
8、 10.如权利要求1或2所述的药物制剂或者如权利要求9所述的应用， 其中所述用于口 服给药的剂型为片剂。 权 利 要 求 书 CN 102727481 A 2 1/8 页 3 包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物组合物 0001 本申请是2010年6月29日提交的， 发明名称为 “包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药 物组合物” 的中国专利申请 201010215998.9 的分案申请。 技术领域 0002 本发明涉及一种包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物组合物。 本发明还涉及用于调 节血肌酐 (Scr) 和 / 或尿素氮 (BUN) 水平的方法。本发明还涉及用于治疗和 / 或预防影响 肾功能的相关疾病例如包括。
9、但不限于各种原发性、 继发性肾炎， 肾脏病变， 肾功能不全， 肾 病综合征， 甚至肾功能衰竭、 尿毒症， 以及由影响肾功能的相关疾病和 / 或病症引起的并发 症， 如心血管疾病、 糖尿病等疾病和 / 或病症的方法。 背景技术 0003 左卡尼汀， 化学名为 (R)-3- 羧基 -2- 羟基 -N， N， N- 三甲基 -1- 丙胺氢氧化物， 结 构如下式所示。 0004 0005 左卡尼汀 0006 它是一种广泛存在于机体组织内的特殊氨基酸， 是脂肪酸代谢的必需辅助因子。 它能促进脂肪酸经 - 氧化进入三羧酸循环， 产生能量， 具有改善心肌缺血、 保护肝脏等作 用。 目前左卡尼汀在临床上主要用。
10、于维持性血液透析相关并发症、 心血管疾病、 糖尿病等疾 病的辅助治疗。 0007 近年来的研究表明 ( 乔艳红等， 左卡尼汀与慢性肾衰竭， 长治医学院学报， 2008 年 4 月第 22 卷第 2 期， 151-153 页 ； 孙永旭等， 左卡尼汀与肾脏疾病的关系， 现代生物医学进 展， 2007 Vol.7， No.11， 1750-1753 页 ) ： 左卡尼汀与代谢疾病、 心血管疾病、 神经系统疾病、 肝脏疾病及肾脏疾病有关。 其中， 因为它主要是在肾脏代谢， 所以肾脏疾病以及针对肾脏疾 病的临床治疗方法对人体内左卡尼汀水平都有重大影响。 左卡尼汀的缺乏与许多疾病有直 接关系， 当人体内。
11、左卡尼汀缺乏时， 易导致在透析过程中出现低血压、 贫血、 肌无力和疲劳 等临床症状 ； 而补充左卡尼汀不但可以改善慢性肾衰患者贫血， 还能显著降低血清胆固醇、 甘油三脂、 低密度脂蛋白水平， 升高高密度脂蛋白水平， 改善脂代谢紊乱 ； 改善心肌功能、 改 善营养状况、 骨骼肌症状等， 具有显著的临床意义。 0008 动物实验表明 ( 王德选， 左卡尼汀对肾缺血 / 再灌注损伤的保护作用， 中国微循 环， 2009 年 4 月第 13 卷第 2 期， 105-107 页 )， 左卡尼汀能够降低血肌酐 (Scr)、 尿素氮 (BUN)， 由此可见， 它对肾缺血 / 再灌注大鼠肾功能有一定保护作用。。
12、而且， 它能够使肾组织 丙二醛(MDA)含量下降， 还原型谷胱甘肽(GSH)含量升高， 所以其机制与增强超氧化岐化酶 (SOD) 活性， 降低肾脏过氧化程度从而抗氧自由基损伤有关。 说 明 书 CN 102727481 A 3 2/8 页 4 0009 羟苯磺酸盐， 化学名为 2， 5- 二羟基苯磺酸盐， 其结构如下 ： 0010 0011 羟苯磺酸盐 0012 其中 M 为 x 价阳离子。 0013 羟苯磺酸盐是一种微循环改善药物， 它可以降低毛细血管的通透性及毛细血管的 脆性， 抑制血小板聚集反应、 降低血液黏稠度， 增加血红蛋白的柔韧性， 改善淋巴液的回流。 目前羟苯磺酸盐在临床上主要用。
13、于微血管病变、 视网膜病、 肾小球硬化症、 静脉曲张综合症 以及与慢性器质性疾病 ( 诸如高血压、 动脉硬化和肝硬化 ) 相关的微关循环障碍等疾病的 治疗。 0014 近年来研究的不断深入 ( 陈星华等， 羟苯磺酸钙的临床应用进展， 实用医学杂志， 2007 年第 23 卷第 4 期， 593-595 页 )， 发现羟苯磺酸盐还能减轻血管内皮损伤和细胞凋亡， 抑制基底膜胶原蛋白的合成， 阻止毛细血管基底膜的增厚 ； 能降低胆固醇水平， 降低全血和 血浆的黏滞性， 亦可以通过抑制 IV 型胶原的表达， 减少细胞外基质沉积， 直接减轻肾损伤， 改善肾功能。 因此近年来临床上也应用其治疗肾脏疾病、 。
14、慢性静脉功能不全、 血栓性疾病以 及某些心脏疾病等。 0015 动物实验表明 ( 王丹， 羟苯磺酸钙对慢性肾衰模型大鼠血管活性物质的影响， 中 国药房， 2005年第16卷第11期， 821-823页)， 羟苯磺酸盐如羟苯磺酸钙可以通过降低Scr、 BUN 的水平， 从而改善肾功能 ； 显著减少肾脏皮质匀浆中血栓素 Az 含量， 明显减轻残肾组织 病理改变， 从而延缓肾小球纤维化、 慢性肾衰竭的进展。 0016 Scr和BUN水平是肾脏功能的主要标志， 也是体内含氮有机物代谢的终末产物。 在 肾功能正常的情况下， 这些小分子物质从肾小球滤出 ； 而在肾脏功能异常时， 由于肾小球滤 过率降低， 。
15、Scr 和 BUN 的排泄减少。当肾小球滤过率下降至正常的 1/2 1/3 时， 血中 Scr、 BUN 浓度逐步升高， 最终导致肾脏疾病出现。 0017 许多影响肾功能的疾病和/或病症可引起体内Scr和/或BUN水平升高， 例如包括 但不限于各种原发性、 继发性肾炎， 肾脏病变， 肾功能不全， 肾病综合征， 甚至肾功能衰竭、 尿毒症， 以及由影响肾功能的相关疾病引起的并发症， 如心血管疾病、 糖尿病等疾病和 / 或 病症。如果药物能够降低 Scr 和 / 或 BUN 水平， 那么在一定程度上就可以改善肾功能， 缓解 病情， 从而对疾病和 / 或病症达到一定的治疗和 / 或预防作用。 0018。
16、 慢性肾功能衰竭 (CRF) 是肾脏疾病中的一类常见病。据统计， 在中国， 每年每 100 万人中有 90 100 人进入肾功能衰竭阶段。 0019 因此， 本发明的目的是开发出一种药物组合物， 其能够有效地调节 Scr 和 / 或 BUN 水平， 从而可有效地用于治疗和 / 或预防前述各种影响肾功能的疾病和 / 或病症。 发明内容 说 明 书 CN 102727481 A 4 3/8 页 5 0020 本发明的一方面涉及包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物组合物。 0021 在另一方面， 本发明特别涉及由左卡尼汀和羟苯磺酸盐以及药物学可接受的赋形 剂组成的药物组合物。 0022 在另一方面， 本发。
17、明涉及用于调节血肌酐 (Scr) 和 / 或尿素氮 (BUN) 水平的方法， 所述方法包括向有此需要的患者给药本发明的药物组合物。 0023 在另一方面， 本发明还涉及用于治疗和 / 或预防影响肾功能的相关疾病例如包括 但不限于各种原发性、 继发性肾炎， 肾脏病变， 肾功能不全， 肾病综合征， 甚至肾功能衰竭、 尿毒症， 以及由影响肾功能的相关疾病和 / 或病症引起的并发症， 如心血管疾病、 糖尿病等 疾病和 / 或病症的方法， 所述方法包括向有此需要的患者给药本发明的药物组合物。 0024 在另一方面， 本发明特别涉及用于治疗和 / 或预防慢性肾功能衰竭的方法， 其包 括向有此需要的患者给药。
18、本发明的药物组合物。 0025 在另一方面， 本发明涉及左卡尼汀和羟苯磺酸盐在制备用于治疗和 / 或预防影响 肾功能的相关疾病例如包括但不限于各种原发性、 继发性肾炎， 肾脏病变， 肾功能不全， 肾 病综合征， 甚至肾功能衰竭、 尿毒症， 以及由影响肾功能的相关疾病和 / 或病症引起的并发 症， 如心血管疾病、 糖尿病等疾病和 / 或病症的药物中的应用。 0026 在另一方面， 本发明特别涉及左卡尼汀和羟苯磺酸盐在制备用于治疗和 / 或预防 慢性肾功能衰竭的药物中的应用。 0027 在另一方面， 本发明涉及一种包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物制剂。 0028 在另一方面， 本发明特别涉及一种由左。
19、卡尼汀和羟苯磺酸盐以及药物学可接受的 赋形剂组成的药物制剂。 具体实施方式 0029 本发明的发明人出人意料地发现， 左卡尼汀与羟苯磺酸盐联合应用具有协同效 应。 0030 因此， 本发明的一方面涉及包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物组合物。 0031 在另一方面， 本发明特别涉及由左卡尼汀和羟苯磺酸盐以及药物学可接受的赋形 剂组成的药物组合物。 0032 在另一方面， 本发明的药物组合物可用于调节血肌酐和 / 或尿素氮水平。 0033 因此， 在另一方面， 本发明涉及用于调节血肌酐 (Scr) 和 / 或尿素氮 (BUN) 水平的 方法， 所述方法包括向有此需要的患者给药本发明的药物组合物。 0。
20、034 在另一方面， 本发明还涉及用于治疗和 / 或预防影响肾功能的相关疾病例如包括 但不限于各种原发性、 继发性肾炎， 肾脏病变， 肾功能不全， 肾病综合征， 甚至肾功能衰竭、 尿毒症， 以及由影响肾功能的相关疾病和 / 或病症引起的并发症， 如心血管疾病、 糖尿病等 疾病和 / 或病症的方法， 所述方法包括向有此需要的患者给药本发明的药物组合物。 0035 在另一方面， 本发明特别涉及用于治疗和 / 或预防肾衰的方法， 其包括向有此需 要的患者给药本发明的药物组合物。 0036 在另一方面， 本发明特别涉及用于治疗和 / 或预防慢性肾功能衰竭的方法， 其包 括向有此需要的患者给药本发明的药。
21、物组合物。 0037 在另一方面， 本发明特别涉及用于治疗和 / 或预防原发性肾炎的方法， 其包括向 说 明 书 CN 102727481 A 5 4/8 页 6 有此需要的患者给药本发明的药物组合物。 0038 在另一方面， 本发明特别涉及用于治疗和 / 或预防继发性肾炎的方法， 其包括向 有此需要的患者给药本发明的药物组合物。 0039 在另一方面， 本发明特别涉及用于治疗和 / 或预防肾脏病变的方法， 其包括向有 此需要的患者给药本发明的药物组合物。 0040 在另一方面， 本发明特别涉及用于治疗和 / 或预防肾病综合征的方法， 其包括向 有此需要的患者给药本发明的药物组合物。 0041。
22、 在另一方面， 本发明特别涉及用于治疗和 / 或预防肾功能衰竭的方法， 其包括向 有此需要的患者给药本发明的药物组合物。 0042 在另一方面， 本发明特别涉及用于治疗和 / 或预防尿毒症的方法， 其包括向有此 需要的患者给药本发明的药物组合物。 0043 在另一方面， 本发明特别涉及用于治疗和 / 或预防由影响肾功能的相关疾病引起 的并发症 ( 如心血管疾病、 糖尿病等疾病和 / 或病症 ) 的方法， 其包括向有此需要的患者给 药本发明的药物组合物。 0044 在另一方面， 本发明涉及左卡尼汀和羟苯磺酸盐在制备用于治疗和 / 或预防影响 肾功能的相关疾病例如包括但不限于各种原发性、 继发性肾。
23、炎， 肾脏病变， 肾功能不全， 肾 病综合征， 甚至肾功能衰竭、 尿毒症， 以及由影响肾功能的相关疾病和 / 或病症引起的并发 症， 如心血管疾病、 糖尿病等疾病和 / 或病症的药物中的应用。 0045 在另一方面， 本发明特别涉及左卡尼汀和羟苯磺酸盐在制备用于治疗和 / 或预防 慢性肾功能衰竭的药物中的应用。 0046 在另一方面， 本发明涉及一种包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物制剂。 0047 在另一方面， 本发明特别涉及一种由左卡尼汀和羟苯磺酸盐以及药物学可接受的 赋形剂组成的药物制剂。 0048 如本文中所用， 左卡尼汀的化学结构为 (R)-3- 羧基 -2- 羟基 -N， N， N- 。
24、三甲 基 -1- 丙胺氢氧化物。出于本发明的目的， 左卡尼汀包括左卡尼汀及其药物学可接受的盐。 在一个具体实施方案中， 所述左卡尼汀为左卡尼汀与药物学可接受的酸或碱形成的药物学 可接受的盐。在一个具体实施方案中， 所述左卡尼汀以内盐的形式存在。 0049 如本文中所用， 羟苯磺酸盐涵盖羟苯磺酸的各种药物学可接受的盐。在一个具体 实施方案中， 所述羟苯磺酸盐是羟苯磺酸与碱金属阳离子或者碱土金属阳离子所形成的 盐。在一个具体实施方案中， 所述羟苯磺酸盐是羟苯磺酸钙。 0050 如本文中所用， 术语 “药物学可接受的盐” 包括酸加成盐和碱加成盐。所述酸加成 盐包括与药物学可接受的有机酸或无机酸所成的。
25、盐， 如甲酸盐、 肉桂酸盐、 盐酸盐、 氢溴酸 盐、 氢碘酸盐、 氢氟酸盐、 硫酸盐、 柠檬酸盐、 马来酸盐、 乙酸盐、 乳酸盐、 烟酸盐、 琥珀酸盐、 草酸盐、 磷酸盐、 丙二酸盐、 水杨酸盐、 苯乙酸盐、 硬脂酸盐、 甲磺酸盐、 苦味酸盐、 酒石酸盐 及类似的盐 ； 所述碱加成盐包括与药物学可接受的有机碱或无机碱所成的盐， 如吡啶盐、 铵 盐、 哌嗪盐、 二乙胺盐、 烟酰胺盐、 碱金属盐、 碱土金属盐、 甲基氨基盐、 三乙胺盐、 二甲基氨 基盐、 三 ( 羟甲基 ) 氨基甲烷盐及类似的盐。其中， 与无机碱所成的盐优选为与碱金属或者 碱土金属所成的盐， 如钠盐、 钾盐、 钙盐、 镁盐、 锌盐。
26、、 以及锂盐。 其他的药物学可接受的盐为 本领域技术人员已知。 说 明 书 CN 102727481 A 6 5/8 页 7 0051 术语 “药物学可接受的赋形剂” 是指药物学可接受的材料、 组合物或载体， 如液 体或固体填充剂、 稀释剂、 赋形剂、 溶剂或包封材料。每种组分必须是 “药物学可接受的” ， 其含义是与药物制剂的其他成分是相容的。它还必须适用于与人和动物的组织或器官 接触， 而没有过度的毒性、 刺激、 过敏反应、 免疫原性或其他问题或并发症， 与合理的利益 / 风险比相称。( 参见， Remington ： The Science and Practice of Pharmac。
27、y， 第 21 版 ； Lippincott Williams & Wilkins ： Philadelphia， PA， 2005 ； Handbook of Pharmaceutical Excipients， 第 5 版 ； Rowe 等编， The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association ： 2005 ； 和Handbook of Pharmaceutical Additives， 第3版 ； Ash 和 Ash 编， Gower Publishing Company ： 2007 ； Pharm。
28、aceutical Preformulation and Formulation， Gibson 编， CRC Press LLC ： Boca Raton， FL， 2004)。 0052 如本文中所用，“协同效应” 或者 “协同地” 是指组合的作用结果优于各组分单独作 用结果之和。具体而言， 其是指本发明的左卡尼汀和羟苯磺酸盐的组合对于预防和 / 或治 疗本发明所述的疾病和 / 或病症而言比单独应用两者所得到的结果更有利。 0053 如本领域技术人员所知， 在本发明的药物组合物中， 左卡尼汀和羟苯磺酸盐可以 配制为以相同或者不同的给药途径给药。类似地， 左卡尼汀和羟苯磺酸盐可以配制为以相 。
29、同或者不同的剂型。如本领域技术人员所知， 本发明的左卡尼汀和羟苯磺酸盐可以同时给 药、 先后给药、 或者间隔给药， 只要其间所间隔的时间并未使得所述联合给药失去意义。 0054 在一个具体实施方案中， 本发明所述的药物组合物中左卡尼汀和羟苯磺酸盐以相 同的给药途径给药， 优选口服给药。 在一个具体实施方案中， 本发明所述的药物组合物中左 卡尼汀和羟苯磺酸盐配制在同一剂型中， 例如注射剂、 颗粒、 胶囊、 片剂和口服溶液， 优选为 片剂。在一个具体实施方案中， 本发明所述的药物组合物中左卡尼汀和羟苯磺酸盐同时给 药。 0055 在一个具体实施方案中， 本发明提供一种包含左卡尼汀和羟苯磺酸盐的药物。
30、制 剂。在一个具体实施方案中， 本发明提供一种由左卡尼汀和羟苯磺酸盐以及药物学可接受 的赋形剂组成的药物制剂。在一个具体实施方案中， 所述药物制剂为胶囊。在一个具体实 施方案中， 所述药物制剂为片剂。在一个具体实施方案中， 所述药物制剂为口服液。在一个 具体实施方案中， 所述药物制剂为注射剂。 0056 在一个具体实施方案中， 本发明药物组合物或药物制剂中左卡尼汀和羟苯磺酸盐 的质量比例为约 1 10 至 10 1。在一个具体实施方案中， 本发明药物组合物或药物制剂 中左卡尼汀和羟苯磺酸盐的质量比例为约110、 16、 13、 12、 11、 21、 31、 6 1 或 10 1。在一个具体实。
31、施方案中， 本发明药物组合物或药物制剂中左卡尼汀和羟 苯磺酸盐的质量比例为约 1 3 至 3 1。在一个具体实施方案中， 本发明药物组合物或 药物制剂中左卡尼汀和羟苯磺酸盐的质量比例为约 1 2 至 2 1。在一个具体实施方案 中， 本发明药物组合物或药物制剂中左卡尼汀和羟苯磺酸盐的质量比例为约 1 1.25、 约 1 1.5、 约 1 1.75、 约 1.25 1、 约 1.5 1、 或者约 1.75 1。在一个具体实施方案中， 本发明药物组合物或药物制剂中左卡尼汀和羟苯磺酸盐的质量比例为约 1 1。 0057 相应地， 在一个具体实施方案中， 本发明方法或应用中左卡尼汀和羟苯磺酸盐的 用量。
32、比例 ( 重量比 ) 为约 1 10 至 10 1。在一个具体实施方案中， 本发明方法或应用 中左卡尼汀和羟苯磺酸盐的用量比例 ( 重量比 ) 为约 1 10、 1 6、 1 3、 1 2、 1 1、 说 明 书 CN 102727481 A 7 6/8 页 8 2 1、 3 1、 6 1 或 10 1。在一个具体实施方案中， 本发明方法或应用中左卡尼汀和 羟苯磺酸盐的用量比例 ( 重量比 ) 为约 1 3 至 3 1。在一个具体实施方案中， 本发明 方法或应用中左卡尼汀和羟苯磺酸盐的用量比例 ( 重量比 ) 为约 1 2 至 2 1。在一个 具体实施方案中， 本发明方法或应用中左卡尼汀和羟苯。
33、磺酸盐的用量比例 ( 重量比 ) 为约 1 1.25、 约 1 1.5、 约 1 1.75、 约 1.25 1、 约 1.5 1、 或者约 1.75 1。在一个 具体实施方案中， 本发明方法或应用中左卡尼汀和羟苯磺酸盐的用量比例 ( 重量比 ) 为约 1 1。 0058 本领域技术人员将理解， 在本申请公开的基础上， 本领域技术人员将能够根据已 知的因素对给药剂量进行调整， 如接受治疗的患者的年龄 ； 接受治疗的患者的健康状况及 体重 ； 疾病发展的程度 ； 并存的其他治疗的类型 ； 治疗频率 ； 以及所希望的效果。 例如， 对于 治疗和 / 或预防本发明所述的疾病和 / 或病症而言， 本发明。
34、组合物或制剂中优选的剂量可 为左卡尼汀 0.25g/ 天至 4g/ 天， 优选 0.5g/ 天至 1g/ 天 ； 以及羟苯磺酸盐 0.25g/ 天至 3g/ 天， 优选为 0.75g/ 天至 1g/ 天。 0059 以下将通过具体实施例对本发明进行进一步的阐述。本领域技术人员应理解， 尽 管通过特定的实施方式对本发明进行具体阐述， 但这些特定的实施方式决不应被理解为对 本发明范围的限制。 0060 实施例 0061 在下述实施例中， 试验动物和试剂获自 ： 0062 左卡尼汀 东北制药总厂 ( 内盐 ) 0063 羟苯磺酸钙 北京健力药业有限公司 0064 SPF 级昆明种小鼠 中国医科大学试。
35、验动物中心 0065 腺嘌呤 Amresco， 批号 20090514 0066 实施例 1 胶囊剂的制备 0067 将左卡尼汀 200g、 羟苯磺酸钙 150g、 微晶纤维素 98g、 淀粉 100g 分别粉碎过 80 目 筛， 混合均匀。用 10聚乙烯吡咯烷酮溶液制软材， 并过 24 目筛。在 50下干燥后， 用 24 目筛整粒。将硬脂酸镁、 滑石粉、 羧甲基淀粉钠加入并混匀， 装于胶囊中。共制得 2000 粒胶 囊产品。 0068 实施例 2 片剂的制备 0069 将左卡尼汀 100g、 羟苯磺酸钙 67g、 微晶纤维素 100g、 淀粉 50g、 硫酸钙 50g 分别粉 碎过 80 目。
36、筛， 混合均匀。用纯乙醇制软材， 并过 24 目筛。在 50下干燥后， 用 24 目筛整 粒。将硬脂酸镁、 微粉硅胶、 低取代羟丙基纤维素加入并混匀， 压片。共制得 1000 片片剂产 品。 0070 实施例 3 口服液的制备 0071 将左卡尼汀 50g 和焦亚硫酸钠 20g 溶于适量纯化水中， 向其中依次加入苯甲酸钠 50g、 羟苯磺酸钙 500g。待溶液澄清后， 以 0.1M 盐酸和 0.1M 氢氧化钠调节 pH， 加纯化水至 10000ml， 搅拌均匀。以棕色液瓶灌装 (10ml/ 支 )， 充入 N2， 共制得 1000 支口服液产品。 0072 实施例 4 注射剂的制备 0073 。
37、将甘露醇 250g 用适量注射用水溶解， 向其中依次加入左卡尼汀 100g， 羟苯磺酸钙 100g， 搅拌使溶解， 用 0.1M 盐酸或 0.1M 氢氧化钠调节 pH 至约 5.0， 加注射用水至 2500ml， 说 明 书 CN 102727481 A 8 7/8 页 9 搅拌均匀， 用西林瓶灌装 (2.5ml/ 支 ) 用冷冻干燥机冻干， 共制得 1000 支注射剂产品。 0074 实施例 5 药效学试验慢性肾功能衰竭模型 0075 根据组间一致原则将 SPF 级昆明种小鼠 ( 体重约 20 22g， 雌雄各半 ) 随机分为 5 组 (n 10)， 其中一组作为空白组。如文献中 ( 参见郑。
38、平东等， 用腺嘌呤制作慢性肾功 能衰竭动物模型， 中华肾脏病杂志， 1989， 5(4) ： 342-344 ； 郭德玉等， 慢性肾功能不全小鼠 动物模型的建立， 中国实验动物学杂志， 2001， 11(3) 142-145 ； 以及孙淑玲等， 小鼠慢性 肾功能衰竭动物模型的中药干预和病理观察， 浙江中西医结合杂志， 2002， 12(4) ： 221-222) 所述， 除空白对照组外， 为小鼠灌胃腺嘌呤300mg/kg(20ml/kg d)， 每天一次连续3天， 从而 制备腺嘌呤致小鼠肾衰模型。 0076 模型制备成功后， 除空白对照组外， 其余 4 组按照组间一致原则随机重新分为 4 组，。
39、 即肾衰组、 左卡尼汀(350mg/kg)组、 羟苯磺酸钙(350mg/kg)组、 以及左卡尼汀和羟苯磺 酸钙 (350mg/kg)( 其中左卡尼汀和羟苯磺酸钙之间的比例为 1 1) 组。除肾衰组外， 按照 给定剂量向各组小鼠给药， 每天 1 次， 连续给药 4 周。随后测定各组的动物重量、 血尿素氮 (BUN)、 血肌酐 (Scr) 指标、 肾脏指数以及肾组织含水量等。结果如下表所示。 0077 0078 根据上表中血肌酐指标的结果可以看出， 肾衰组与空白组比较， 肾衰组的 Scr 值 明显高于空白组， 表明模型制备成功。左卡尼汀组、 羟苯磺酸钙组与肾衰组比较， Scr 和 BUN 值均有所。
40、降低， 表明左卡尼汀、 羟苯磺酸钙组均具有治疗肾衰竭的作用。左卡尼汀与羟苯 磺酸钙组分别与左卡尼汀组、 羟苯磺酸钙组比较， 表明左卡尼汀与羟苯磺酸钙组治疗效果 更佳 (P 0.01)， 说明左卡尼汀与羟苯磺酸钙的组合优于单独使用左卡尼汀或者羟苯磺酸 钙， 因此对于调节血肌酐和 / 或尿素氮水平升高、 进而对于治疗肾衰具有协同作用。 0079 实施例 6 活性成分配比试验 0080 根据实施例4中所述步骤， 将动物分为空白对照组、 肾衰组以及7个左卡尼汀与羟 苯磺酸钙配比不同的试验组(n10)(左卡尼汀与羟苯磺酸钙的质量比例分别为 ： 110、 1 6、 1 3、 1 1、 3 1、 6 1 以。
41、及 10 1) 进行试验 ( 其中左卡尼汀与羟苯磺酸钙的 总用量为 350mg/kg)。 0081 说 明 书 CN 102727481 A 9 8/8 页 10 0082 根据上述 BUN 和 Scr 的结果可以看出， 肾衰组与空白组比较， 肾衰组的 BUN 和 Scr 值明显高于空白组， 表明模型制备成功。第 1 7 组与肾衰组比较， 对 Scr 和 BUN 值均有所 降低， 说明药物左卡尼汀和羟苯磺酸钙在 1 10 到 10 1 配比范围内均有作用， 且优选为 约 1 1。在以上实验结果的基础上， 通过统计学分析， 左卡尼汀和羟苯磺酸钙的比例范围 优选为在约 1 2 至 2 1 之间。 。
42、0083 实施例 7 毒性试验 0084 根据文献 ( 国家食品药品监督管理局药品审评中心， 化学药物急性毒性试验技术 指导原则， 指导原则编号 【H】 GPT1-1 ； 袁伯俊等， 新药临床前安全性评价与实践， 军事医学 科学出版社， 1997 ： 23-36 ； 袁伯俊等， 药物毒理学实验方法与技术， 化学工业出版社， 2008 ： 200-210) 中所述的试验方法， 对如实施例 2 中所制备的左卡尼汀和羟苯磺酸钙的制剂进行 了小鼠急性毒性研究。结果表明， 受试制剂的 LD50值在 17.0g/kg。与左卡尼汀和羟苯磺酸 钙各自的 LD50( 左卡尼汀 LD50为 19.2g/kg， 羟苯磺酸钙 LD50为 10.6g/kg) 相比， 左卡尼汀和 羟苯磺酸钙联合给药的毒性没有增加， 且无新增毒性靶器官， 表明本发明的药物组合物具 有良好的安全性。 0085 尽管参照以上具体实施方式对本发明进行描述， 但应理解的是， 在不脱离由所附 权利要求书限定的本发明精神和范围的情况下， 本领域技术人员可以进行各种删节、 替换 和改变。因此， 本发明涵盖这些删节、 替换和改变。 说 明 书 CN 102727481 A 10 。