技术领域
本发明涉及一种防治关节炎的药物组合物及其制备方法，属于医药领域。
背景技术
关节炎泛指发生在人体关节及其周围组织的炎性疾病，其分类较为复杂， 主要包括风湿性、类风湿性、痛风性、反应性、感染性以及骨性关节炎，另 外，其他疾病如银屑病、肿瘤等在发展过程中也常常出现关节炎的症状。
关节炎的病因尚不完全明确，临床表现以关节的红、肿、热、痛、功能 障碍及关节畸形为主要症状。目前，治疗关节炎常用的化学药物主要为非甾 体抗炎药，包括布洛芬、阿司匹林、双氯芬酸等，然而，这类药物普遍对胃 肠道粘膜有明显的刺激作用，限制了其在临床上的使用。
骨痛灵系由雪上一枝蒿、干姜、没药、乳香、龙血竭、冰片六味名贵中 草药制备而成的中成药，对关节炎有较好的治疗效果，其酊剂骨痛灵酊为现 今用于治疗关节炎最常用的药物之一。然而，该药物中雪上一枝蒿用量较大 (一剂药需80g)，而雪上一枝蒿属毛茛科乌头属植物，含有乌头碱、次乌头 碱、去氧乌头碱等毒性成分，用量过大可致中毒，因此骨痛灵酊并不适宜长 时间使用。
因此，开发出一种疗效显著、毒副作用小的替代药物成为了一个亟待解 决的问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种防治关节炎的药物组合物及其制备方法。
本发明提供了一种防治关节炎的药物组合物，它是由下述重量配比原料 药制备而成的制剂：铁牛七24～36份、制南星8～12份、细辛8～12份、川牛 膝12～18份、辣椒素8～12份。
优选的，它是由下述重量配比原料药制备而成的制剂：铁牛七30份、制 南星10份、细辛10份、川牛膝15份、辣椒素10份。
进一步的，它是由各重量配比原料药的原生药粉、水或有机溶剂、植物 油的提取物，加上药学上可接受的辅料或者辅助性成分制备而成的制剂。
更进一步的，所述的制剂为外用制剂。
优选的，所述的制剂为酊剂、软膏剂、黑膏药、白膏药、橡胶膏剂、贴 膏剂、糊剂或涂膜剂。
本发明提供了一种所述药物组合物的制备方法，包括如下步骤：取各重 量配比的原料药，直接打粉，或加入水、有机溶剂或植物油提取，再加入药 学上可接受的辅料或者辅助性成分，即得。
进一步的，所述的制备方法包括如下步骤：a、取各重量配比的原料药， 置于植物油内浸泡；b、加热炼制至枯，除渣得药液；c、将药液继续加热熬 制，熬制至药液滴水成珠，再加入黄丹熬制，得液体膏药；d、将c步骤所得 的液体膏药置于水中浸泡，即得黑膏药。
优选的，a步骤所述的植物油为麻油，原料药浸泡5～7天；b步骤加热控 制油温于250℃～260℃；c步骤加热控制油温于290℃～300℃，黄丹加入量为 10～15份；d步骤置于水中浸泡7～10天。
进一步的，所述的制备方法包括如下步骤：a、取各重量配比的原料药， 置于80％乙醇水溶液中浸泡；b、回流提取两次，每次提取溶剂为8倍量的 80％乙醇水溶液，合并提取液；c、将提取液浓缩至相当于铁牛七原生药含量 10％，即得酊剂。
本发明提供了所述的药物组合物在制备治疗和/或预防关节炎的药物中 的用途。
进一步的，所述的药物是治疗和/或预防风湿性关节炎或骨关节炎的药 物。
本发明提供了一种防治关节炎的药物组合物，其中各药味功效如下：铁 牛七具有散寒除湿、祛瘀止痛的作用，是为君药；制南星燥湿化痰，散结消 肿为臣药；细辛、辣椒素散寒止痛为佐药；川牛膝活血通络、引药直达病所 为使药。诸药共奏散寒除湿、通络止痛之功。
本发明进一步采用现代制剂工艺将上述药物组合物制作成外用制剂，局 部用药可以直接作用于关节及周围组织，使关节滑膜炎症得以控制，骨及软 骨的血液循环得到改善，从而有利于关节软骨细胞的修复与再生。药效实验 表明，本发明药物组合物可明显降低关节液中IL-1、TNF-α的含量，减轻滑 膜炎症，效果甚至与市售药品骨痛灵酊相当，另外还具有明显的镇痛作用， 表明其对关节炎有较好的缓解、治疗作用。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段， 在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、 替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步 的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。 凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
附图说明
图1为体外透皮率试验结果图。
具体实施方式
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售 产品获得。
实施例1本发明黑膏药的制备
1、备料：铁牛七30g、制南星10g、细辛10g、川牛膝15g、辣椒素10g， 将原料药置于麻油内浸泡5-7天；
2、熬药：首先将药材放入容器中用麻油浸泡，用文火先行熬炼，煮沸起 泡1-1.5小时温度控制在250℃～260℃，药材外部的颜色变为深褐色而内部 呈棕色，即可停止加热，余温加热至药材熬枯为止(即药材外部浅黑色内部 深褐色)；待油温降低，将药渣捞出、空干、倒掉；
3、炼油：先用小火，煮沸起泡后，改用中火，使药油逐渐升温，达到 260℃左右，表现为容器内有大量刺激性黑烟产生时，沿同一方向不停搅拌， 促使锅内排烟散气，使药油升温均匀，直至药油炼至滴水成珠(即取油液少 许，滴于水中，以能聚结成珠而不散为度)；
4、下丹：将炼成的药油倒入下丹锅内，中火熬炼，当油温升高至300℃ 锅内有浓烟产生时，均匀撒入黄丹粉(10-15g)时充分搅拌，以防黄丹沉聚 锅底，进而成为黑色的粘稠液体，下黄丹10-15分钟，在搅拌情况下，用中 火再熬1-1.5小时左右，停止加热，使锅内浓烟基本散尽，液体膏药降温冷 却；
5、脱毒：膏药降温后，缓慢倒入盛有冷水的容器中，同时快速搅动，使 液体膏药在冷水中尽量被搅散进水，有利于脱毒，待膏药冷却凝结变凉以后， 每天冲洗换水一次，浸泡7-10天即可。
使用方法：将硬膏加热(80℃)溶解后，摊于无纺布上。膏药上面用塑 料薄膜盖贴，封装，存放于阴凉处。
实施例2本发明酊剂的制备
1、称取原料药：铁牛七30g、制南星10g、细辛10g、川牛膝15g、辣椒 素10g，粉碎至过6目筛；
2、用80％酒精600ml浸泡上述经粉碎的药物40min；
3、加热回流提取两次，第一次回流时间为1h，温度为100℃，提取溶剂 为80％酒精600ml，第二次回流时间为3h，方法同第一次；
4、用循环水多用真空泵抽滤药物，浓缩至100ml酊剂相当于原药铁牛 七10g，即得。
以下通过药效实验证明本发明的有益效果。
实验例1本发明黑膏药对兔膝骨关节炎的影响
1、铁牛七酊剂的制备
①称取铁牛七50g粉碎至过6目筛；
②用80％酒精200ml浸泡上述经粉碎的铁牛七40min；
③加热回流提取两次，第一次回流时间为1h，温度为100℃，提取溶剂为 80％酒精200ml，第二次回流时间为3h，方法同上；
④用循环水多用真空泵抽滤药物，浓缩至100ml酊剂相当于原药铁牛七 10g，即得。
2、实验方法
将家兔随机分成为5组，即A空白组、B造模组、C铁牛七酊剂组、D 本发明酊剂组、E骨痛灵酊组。
空白组：不做任何处理，正常饲养。其余各组均选择右膝关节木瓜蛋白 酶关节腔注射法造成骨关节炎模型，具体方法：将5％木瓜蛋白酶0.5ml在髌 骨下缘与两侧缘交点处进针注入兔膝关节腔，隔3天注射1次，连续3次。 造模组：造模成功后，涂抹生理盐水,早晚各一次；铁牛七酊剂组：造模成 功后，外用涂抹根据上述1项下方法制备的铁牛七酊每次用量5ml，早晚各 一次；本发明酊剂组：造模成功后，外用涂抹根据实施例2制备的复方铁牛 七酊每次用量5ml，早晚各一次；骨痛灵酊组：造模成功后，外用涂抹骨痛 灵酊(昆明滇虹药业有限公司生产)每次用量5ml。
于给药后2周末抽取各组关节液0.5ml，ELISA检测IL-1、TNF-α，结 果见表1。
表1兔膝骨关节炎关节液IL-1、TNF-α检测结果
组别 IL-1 TNF-α 空白组 10.587±1.006 9.347±0.012 模型组 16.325±1.476 32.055±0.008 铁牛七酊剂组 10.886±1.255＊ 11.774±0.023＊ 本发明酊剂组 10.968±1.104＊＊ 11.689±0.013＊＊ 骨痛灵酊组 11.035±1.334△ 12.325±0.127△
与模型组比较＊P<0.01，＊＊P<0.01，与骨痛灵酊组比较△P>0.05。
实验结果表明：与模型组比较，铁牛七酊剂、本发明酊剂均可明显降低 兔膝骨关节炎关节液中IL-1、TNF-α的含量，减轻滑膜炎症，进而治疗关节 炎；其中，本发明酊剂的治疗效果比单用铁牛七更佳，可达到与市售药品骨 痛灵酊相当的药效。
实验例2不同原料药用量配比的对比实验
取昆明种小鼠40只，雌雄各半，随机分为4组，分别是空白对照组、小 剂量膏药组、中剂量膏药组及大剂量膏药组。根据临床等效剂量换算：中剂 量组：生药铁牛七30g、制南星10g、细辛10g、川牛膝15g、辣椒素10g； 小剂量组：生药铁牛七15g、制南星10g、细辛10g、川牛膝15g、辣椒素10g； 大剂量组：生药铁牛七60g、制南星10g、细辛10g、川牛膝15g、辣椒素10g； 以上三组所用膏药均按照实施例1的方法制备；空白对照组给同等规格医用 胶布敷贴。
1、小鼠醋酸扭体实验
疼痛是关节炎最主要的临床表现，也是影响患者生活质量的主要因素。 因此，本实验以镇痛效果为指标考察了根据不同原料药用量制备的膏药的药 效。
实验方法：将膏药及胶布剪成2cm2(1*2cm)小片,腹部用8％的硫化钠脱 毛后,分别贴不同剂量膏贴及胶布,用两层硫酸纸覆盖,用无刺激性胶布封闭 固定,各组每日给药1次,每天贴6h，末次给药后lh腹腔注射0.6％醋酸溶液 0.2ml/只。观察并记录小鼠在15min内的扭体次数(扭体体征为腹部内凹，躯 干与后腿伸张，臀部高起)，结果见表2。
表2醋酸致小鼠扭体实验结果
组别 动物数 扭体次数 空白对照组 10 35±3.19 小剂量组 10 26±3.34 中剂量组 10 20±3.26 大剂量组 10 23±3.15
实验结果表明：与空白对照组相比，本发明膏药大、中、小剂量组均能 减少醋酸致小鼠扭体的次数，具有明显的镇痛作用；其中，采用本发明原料 药用量配比(即中剂量组)的膏药药效最佳。
另外，综合实验例1及上述小鼠醋酸扭体实验的结果可知，本发明药物 组合物不仅能降低关节液中IL-1、TNF-α的含量，减轻滑膜炎症，还有明显 的镇痛作用，表明其对关节炎有较好的治疗作用。
2、体外透皮率试验
采用离体皮肤法：采用立式Franz扩散池装置(扩散池容积为6mL，有 效扩散面积为2.92cm2)，将贴膏剂紧密贴于处理好的鼠皮角质层，排除气 泡，固定于渗透扩散装置的扩散室和接收室之间，背衬层向上。接收室加满 生理盐水作为扩散介质，使液面恰与鼠皮接触。水浴加热，温度精密控制在 (37±0.2)℃，开动磁力搅拌器，搅拌转速设定为400r·min－1，在 48h将接收室中的接收液全部倒出，同时补加同样体积的新鲜接收液。取接 收液，用HPLC测定乌头碱的累积渗透总量。依下式计算单位面积的药物累 积渗透量：
Q＝ΣCnV/A，式中Cn为n次取样Q为单位面积渗透量，即渗透率；A 为接受室面积，V为接受液体积。
分别对上述大、中、小剂量三组硫化钠脱毛法情况下的体外透皮率进行 了测定及比较，结果见图1。
实验结果表明：中剂量组透皮率最高，说明采用本发明原料药用量可达 到最佳的透皮率；若在此基础上减少铁牛七用量，透皮率显著下降(小剂量 组)；另一方面，即使再增加铁牛七用量，透皮率也未见明显提升，透皮率并 不随着原料药用量的进一步增加而增加。
以上实验结果均表明，仅有在本发明处方用量的条件下，才能达到最佳 的药效。