一种米诺膦酸速释微丸制剂、制备方法.pdf

一种米诺膦酸速释微丸制剂、制备方法，涉及药物制剂技术及应用领域，所述的速释微丸制剂给药方式为口服给药，以空白丸芯为载体，含助溶剂及粘合剂的米诺膦酸水溶液为上药溶液，所述的米诺膦酸用量，按照重量比，米诺膦酸用量为所述丸芯的0.0025％～0.3％；所述米诺膦酸速释微丸制剂具有上药率高、含量均匀性好，释药迅速、镇痛作用起效快等特点。同时，该速释微丸制剂具有临床使用顺应性好、安全性高等特点。此外，该空白丸芯流化床上药法适于极低规格米诺膦酸药物口服制剂的制备。

1.一种米诺膦酸速释微丸制剂，其特征在于，所述的速释微丸制剂给药方式为口服给药，以空白丸芯为载体，含助溶剂及粘合剂的米诺膦酸水溶液为上药溶液，所述的米诺膦酸用量，按照重量比，米诺膦酸用量为所述丸芯的0.0025～0.3％。 2.如权利要求1所述的米诺膦酸速释微丸制剂，其特征在于，所述的空白丸芯为蔗糖丸芯或微晶纤维素丸芯；所述助溶剂选自枸橼酸、醋酸、盐酸、抗坏血酸中的一种或多种或按照重量比，助溶剂用量为米诺膦酸的20～300％。 3.如权利要求1所述的米诺膦酸速释微丸制剂，其特征在于，所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、糖浆、淀粉浆、羧甲纤维素钠、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素中的一种或多种，按照重量比，粘合剂用量为空白丸芯的0.18～1.68％。 4.如权利要求1～3所述任意一种米诺膦酸速释微丸制剂，其特征在于，还包括防护层膜材；所述的防护层膜材选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素中的一种或多种；按照重量比，防护层膜材的用量为空白丸芯的1.0～5.0％。 5.如权利要求1～4所述任意一种米诺膦酸速释微丸制剂，其特征在于，所述的速释微丸装填于胶囊或添加适宜辅料后压成片剂后口服给药。 6.一种米诺膦酸速释微丸制剂的制备方法，其特征在于，以空白丸芯为载体，以含助溶剂及粘合剂的米诺膦酸水溶液为上药溶液，采用流化床底喷上药方法制备载药微丸，加入防护层膜材溶液经流化床包衣获得米诺膦酸速释微丸制剂。 7.一种米诺膦酸速释微丸制剂的制备方法，包括：步骤一：上药溶液的配制；步骤二：流化床底喷上药；步骤三：流化床包衣-防护膜层；步骤四：后干燥。 8.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤一具体为按配方称取米诺膦酸，加入配方量的枸椽酸溶液溶解，然后溶于包含有粘合剂的水溶液中配制成定量上药溶液。 9.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤二具体为将配方量的空白丸芯置于流化床中，启动流化床，向流化床中定量输入步骤一中配好的上药溶液，所述输入上药溶液时按优化的工艺条件设置流化床上药参数，包括风机风量150～180m3·h-1、供液泵转速2～7r·min-1、物料温度25～40℃、雾化压力0.16MPa。 10.如权利要求7所述的制备方法，其特征在于，所述步骤三具体为按配方量配制5％防护层膜材溶液，流床包衣参数设置为风机风量150～180m3·h-1，供液泵转速5～15r·min-1，物料温度控制在25～30℃，雾化压力0.3MPa；所述步骤四具体为包衣完成后，调整流化床参数，包衣微丸于30～40℃流化干燥15～45min。

技术领域

本发明涉及药物制剂技术及应用领域,具体涉及一种米诺膦酸速释微丸制剂、制备方法及其应用。

背景技术

米诺膦酸(Minodronic acid) 是一种含氮的 二碳磷酸盐化合物为第三代含氮芳杂环双膦酸盐，可用于治疗骨质疏松症。本品由日本小野药品工业株式会社和日本Astellas制药株式会社共同开发，于2006年7月向日本厚生省提交申请，于2009年1月21日首次获准上市，商品名分别为Recalbon®(小野药品)和Bonoteo®(Astellas制药)。本品用于骨质疏松症的治疗，通过抑制破骨细胞内焦磷酸法呢酯(FPP)合成酶活性，抑制破骨细胞的骨吸收，降低骨转换，起到防治骨质疏松的效果。是1mg的片剂， 1天1次，1次1片。该药品的比较优势表现在：与目前临床上常用的双膦酸盐比较，其抑制骨吸收的活性强，是英卡膦酸二钠的2倍，阿仑膦酸的钠的10倍，帕米膦酸二钠的100倍，且消化道不良反应发生率较现有的双膦酸类药物少。该产品成本低，利润高。可作为企业重点选择开发的一线品种。 【专利及保护】该产品的化合物专利于1989年8月9日在日本申请，2009年8月9日专利到期，没有申请行政保护的可能，而且在中国申请化合物制备方法专利已将于2009年8月11日到期，开发此产品不存在知识产权问题。

微丸是一种直径在0.5～2.5mm范围内的球形或类球形制剂，具有释药稳定、可靠、均匀，流动性好等优点，可装入胶囊或压成片剂或其它包装供临床使用。微丸剂是一种多单元剂量分散形剂型，通常一个剂量由几十至几百个小丸组成，与其它单剂型相比，微丸剂服用后可广泛分布在胃肠道内，药物在胃肠道表面分布面积增大，避免了药物局部浓度过大，既增大了药物生物利用度又减少了对胃肠道的刺激。微丸的制备方法较多，其中流化床制丸法和挤出—滚圆制丸法是目前应用最为广泛的两种微丸制备方法。挤出-滚圆法多用于制备载药丸芯或者空白丸芯。流化床制丸法在密闭系统内完成全部工序，原辅料不受损失，具有上药率高，药物含量均匀等特点，尤其适合于低含量药物的上药。

本发明要解决的技术问题是米诺膦酸药物开发中存在的药物半衰期短等问题。通过提供一种既能拓展米诺膦酸临床应用治疗窗，又可口服给药，临床顺应性好的制剂来解决上述技术问题。

发明内容

本发明的目的一在于提供一种可口服给药的米诺膦酸速释微丸制剂。本发明的目的二在于提供一种米诺膦酸速释微丸制剂的制备方法。

为实现上述目的，本发明的解决方案是：提供一种米诺膦酸速释微丸制剂，所述的速释微丸制剂给药方式为口服给药，以空白丸芯为载体，含助溶剂及粘合剂的米诺膦酸水溶液为上药溶液，所述的米诺膦酸用量，按照重量比，米诺膦酸用量为所述丸芯的0.0025％～0.3％；米诺膦酸的口服剂量不高于50微克。

进一步地，所述的空白丸芯为蔗糖丸芯或微晶纤维素丸芯。

进一步地，所述助溶剂选自枸橼酸、醋酸、盐酸、抗坏血酸中的一种或多种。

更进一步地，按照重量比，助溶剂用量为米诺膦酸的20％～300％。

进一步地，所述的粘合剂选自羟丙甲纤维素(HPMC)、聚维酮(PVP)、糖浆、淀粉浆、羧甲纤维素钠、明胶、阿拉伯胶、甲基纤维素中的一种或多种。

更进一步地，按照重量比，粘合剂用量为空白丸芯的0.18％～1.68％。

进一步地，所述任意一种米诺膦酸速释微丸制剂还包括防护层膜材；所述的防护层膜材选自丙烯酸树脂、羟丙甲纤维素中的一种或多种。

更进一步地，所述的米诺膦酸速释微丸制剂，按照重量比，防护层膜材的用量为空白丸芯的1.0％～5.0％。

进一步地，所述的速释微丸可装填于胶囊或添加适宜辅料后压成片剂后口服给药。

为实现上述目的，本发明的解决方案是：提供一种米诺膦酸速释微丸制剂的制备方法，以空白丸芯为载体，以含助溶剂及粘合剂的米诺膦酸水溶液为上药溶液，采用流化床底喷上药方法制备载药微丸，加入防护层膜材溶液经流化床包衣获得米诺膦酸速释微丸制剂。

一种米诺膦酸速释微丸制剂的制备方法，包括：

步骤一：上药溶液的配制；

步骤二：流化床底喷上药；

步骤三：流化床包衣-防护膜层；

步骤四：后干燥。

进一步地，所述步骤一具体为按配方称取米诺膦酸，加入配方量的枸椽酸溶液溶解，然后溶于包含有粘合剂的纯水溶液中配制成定量上药溶液。

进一步地，所述步骤二具体为将配方量的空白丸芯置于流化床中，启动流化床，向流化床中定量输入步骤一中配好的上药溶液。

更进一步地，所述输入上药溶液时按优化的工艺条件设置流化床上药参数，包括风机风量150～180m3·h-1、供液泵转速2～7r·min-1、物料温度25～40℃、雾化压力0.16MPa。

进一步地，所述步骤三具体为按配方量配制5％防护层膜材溶液，流床包衣参数设置为风机风量150～180m3·h-1，供液泵转速5～15r·min-1，物料温度控制在25～30℃，雾化压力0.3MPa。进一步地，所述步骤四具体为包衣完成后，调整流化床参数，包衣微丸于30～40℃流化干燥15～45min。

具体实施方式

以下结合具体实施例对本发明的上述内容作详细的说明，但不应将此理解为本发明技术方案仅限于以下实施例。

实施例1 配方1

米诺膦酸 100mg 微晶纤维素空白丸芯 3000g 0.3％醋酸溶液 200ml 羟丙甲纤维素(HPMC) 300g 滑石粉 50g 水 4500g

制备方法：

(1)上药溶液的配制：按配方称取米诺膦酸500mg，加入0.3％醋酸溶液200mL溶解，然后溶于包含有羟丙甲纤维素(HPMC)100g的水溶液中配制成1500g上药溶液。

(2)流化床底喷上药：将微晶纤维素空白丸芯4000g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速5r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min。

(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水4100g，搅拌下加入搅拌下加入入羟丙甲纤维素(HPMC)200g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，加入滑石粉50g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速15r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣。

(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。

实施例2 配方2

米诺膦酸 200mg 蔗糖空白丸芯 3000g 0.1％枸椽酸溶液 300ml 聚维酮(PVP) 8g 丙烯酸树脂 200g 水 4000g

制备方法：

(1)上药溶液的配制：按配方称取米诺膦酸100mg，加入0.1％枸椽酸溶液300mL溶解，然后溶于包含有聚维酮(PVP)8g的水溶液中配制成1500g上药溶液。

(2)流化床底喷上药：将蔗糖空白丸芯4000g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速5r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min。

(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水约3600g，搅拌下加入入丙烯酸树脂200g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，搅拌下加入滑石粉50g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速15r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣。(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。

实施例3 配方3

米诺膦酸 300mg 蔗糖空白丸芯 3000g 0.6％盐酸溶液 700ml 糖浆 70g 丙烯酸树脂 200g 水 3500g

制备方法：

(1)上药溶液的配制：按配方称取米诺膦酸1000mg，加入0.6％盐酸溶液700mL溶解，然后溶于包含有糖浆70g的水溶液中配制成1500g上药溶液。

(2)流化床底喷上药：将蔗糖空白丸芯4000g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速5r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min。

(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水约3000g，搅拌下加入入丙烯酸树脂200g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，加入滑石粉60g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速15r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣。

(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。

实施例4 配方4

米诺膦酸 10mg 蔗糖空白丸芯 300g 6％抗坏血酸溶液 100ml 淀粉浆 0.8g HPMC 20g 水 400g

制备方法：

(1)上药溶液的配制：按配方称取米诺膦酸50mg，加入6％抗坏血酸溶液100mL溶解，然后溶于包含有淀粉浆0.8g的水溶液中配制成150g上药溶液。

(2)流化床底喷上药：将蔗糖空白丸芯400g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速2r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min。

(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水约350g，搅拌下加入HPMC 20g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，加入滑石粉6g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速5r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣。

(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。

实施例5 配方5

米诺膦酸 20mg 蔗糖空白丸芯 3000g 0.1％枸橼酸溶液 200ml 羧甲纤维素钠 70g HPMC 200g 水 4000g

制备方法：

(1)上药溶液的配制：按配方称取米诺膦酸150mg，加入0.1％枸橼酸溶液200mL溶解，然后溶于包含有羧甲纤维素钠70g的水溶液中配制成1500g上药溶液。

(2)流化床底喷上药：将蔗糖空白丸芯4000g置于流化床中，启动流化床，设置流化床上药参数:风机风量150m3·h-1、供液泵转速5r·min-1、物料温度控制在30～40℃、雾化压力0.16MPa，流化状态下进行上药，上药完成后，流化干燥15min。

(3)流化床包衣-防护膜层：按配方称取纯水约3500g，搅拌下加入HPMC 200g，搅拌溶清，制得浓度为5％的防护层膜材溶液，加入滑石粉20g，高速乳化均质10分钟，过60目筛得防护膜层包衣液。设置流化床包衣参数：风机风量180m3·h-1，供液泵转速12r·min-1，物料温度控制在25～35℃，雾化压力0.3MPa，流化状态下进行防护膜层包衣。

(4)后干燥：包衣完成后，包衣微丸于30～40℃流化干燥30min。