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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201710001403.1 (22)申请日 2017.01.03 (71)申请人 中国科学院化学研究所 地址 100190 北京市海淀区中关村北一街2 号 申请人 北京福纳康生物技术有限公司 (72)发明人 王春儒 李雪 甄明明 (74)专利代理机构 北京纪凯知识产权代理有限 公司 11245 代理人 关畅 王春霞 (51)Int.Cl. A61B 18/18(2006.01) (54)发明名称 一种射频治疗系统 (57)摘要 本发明公开了一种射频治疗系统。 该用于靶 向肿瘤血。
2、管治疗的射频治疗系统， 它包括纳米材 料和射频仪； 所述射频仪发射的射频信号使富集 在所述肿瘤血管中的纳米材料发生运动破坏肿 瘤血管， 从而治疗肿瘤； 或者， 所述射频仪发射的 射频信号能够提高纳米材料在肿瘤部位的摄取 量， 增加纳米材料与肿瘤的相互作用， 提高肿瘤 治疗的疗效。 本发明的射频治疗系统的仪器设备 简单， 功能齐全， 有效地将治疗与检测相结合， 可 调范围大， 调节的频率范围可达50-500MHz， 功率 可达0-100W， 对肿瘤的治疗有着良好的作用效 果； 可以治疗多种肿瘤， 并且适用于小动物， 大动 物， 经过线圈的参数变化可以应用于人类癌症的 治疗， 前景远大。 权利要求。
3、书1页 说明书5页 附图3页 CN 106551722 A 2017.04.05 CN 106551722 A 1.一种用于靶向肿瘤血管治疗的射频治疗系统， 其特征在于： 它包括纳米材料和射频 仪； 所述射频仪发射的射频信号使富集所述肿瘤血管中的纳米材料发生运动破坏肿瘤血 管， 从而治疗肿瘤； 或者， 所述射频仪发射的射频信号能够提高纳米材料在肿瘤部位的摄取 量， 增加纳米材料与肿瘤的相互作用， 提高肿瘤治疗的疗效。 2.根据权利要求1所述的射频治疗系统， 其特征在于： 所述纳米材料为水溶性贵金属纳 米颗粒、 水溶性富勒烯纳米颗粒、 水溶性金属富勒烯纳米颗粒、 水溶性氧化铁纳米颗粒、 水 溶性。
4、铁酸锰纳米颗粒和水溶性铁酸钴纳米颗粒中的任一种。 3.根据权利要求1或2所述的射频治疗系统， 其特征在于： 所述纳米材料的粒径为10 500nm。 4.根据权利要求1-3中任一项所述的射频治疗系统， 其特征在于： 所述纳米材料以水溶 液的形式存在， 所述纳米材料水溶液的浓度为0.110mM。 5.根据权利要求1-4中任一项所述的射频治疗系统， 其特征在于： 所述射频仪包括： 一 用于发射出射频信号的射频信号发生器； 一用于放大所述射频信号并整合输出所需频率的 射频信号的信号放大器； 一用于将所述频率的射频信号施加到肿瘤部位的射频线圈。 6.根据权利要求5所述的射频治疗系统， 其特征在于： 所述。
5、射频仪还包括用于检测所述 射频线圈的功率密度的频谱仪。 7.根据权利要求1-6中任一项所述的射频治疗系统， 其特征在于： 所述射频仪的参数能 够在下述范围内调节： 频率50500MHz， 占空比0100， 功率0100W。 8.一种利用权利要求1-7中任一项所述的射频治疗系统治疗肿瘤的方法， 它包括如下 步骤： 将所述纳米材料注射到受体动物的肿瘤血管中， 采用所述射频仪将射频信号施加到 肿瘤部位， 所述肿瘤血管中的纳米材料发生运动破坏肿瘤血管， 从而治疗肿瘤； 或者， 所述 射频信号能够提高纳米材料在肿瘤部位的摄取量， 增加纳米材料与肿瘤的相互作用， 提高 肿瘤治疗的疗效。 9.根据权利要求8。
6、所述的方法， 其特征在于： 所述纳米材料的注射剂量为1100 mol/ kg或1100mg/kg； 治疗时间为1h。 10.根据权利要求8或9所述的方法， 其特征在于： 所述射频仪的射频频率为50MHz 500MHz， 射频功率为0100W， 占空比为0100。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 106551722 A 2 一种射频治疗系统 技术领域 0001 本发明涉及生物医药领域和射频线圈领域， 尤其是涉及一种用于靶向肿瘤血管治 疗的射频治疗系统。 背景技术 0002 癌症已经成为威胁人类生命健康地一大杀手， 每年都有许多人因为癌症失去生 命， 因此癌症的治疗是迫在眉睫的。 目前，。
7、 传统的治疗癌症的方法主要有手术治疗， 放射治 疗， 化学药物治疗， 但是传统的治疗方法存在一定的缺陷， 如手术治疗是通过手术切除肿瘤 组织， 但是难以去除所有的肿瘤细胞， 不适用于转移肿瘤细胞； 放射治疗易于损伤正常细 胞， 易转移； 化学药物治疗利用药物作用于肿瘤， 易引起抗药性等。 因此， 一些新型的肿瘤治 疗方法也发展起来， 如联合治疗， 免疫治疗等。 靶向肿瘤血管的治疗方法是一种切断肿瘤命 脉的治疗方法， 以肿瘤血管作为靶点， 具有治疗彻底， 不易转移等优点。 0003 靶向肿瘤血管治疗方法主要包括两方面， 一是肿瘤新生血管抑制剂， 即抑制肿瘤 新生血管的生成。 采取的方法主要是抑制。
8、基底膜降解； 直接抑制内皮细胞增殖； 抑制血管生 长因子活化； 抑制内皮细胞特异性整合素/生存信号等。 二是肿瘤血管靶向药物， 即破坏已 生成的肿瘤血管。 其中包括小分子血管阻断剂， 如DMXAA， CA4P等， 和配基导向的阻断剂， 一 般将效应分子和靶向分子连接起作用。 0004 但是， 现有的靶向肿瘤血管的治疗方法通常都是比较缓慢的给药治疗， 肿瘤新生 血管抑制剂只适用于早期肿瘤， 但是通常早期的肿瘤诊断本身就是一个难题。 而肿瘤血管 阻断剂有比较好的效果， 但是作用缓慢， 有一定的副作用。 发明内容 0005 本发明的目的是提供一种射频治疗系统， 该射频治疗系统中的射频仪能够提供一 个。
9、射频场的环境， 使富集在肿瘤血管部位的纳米材料发生旋转， 振动， 膨胀， 造成肿瘤血管 的破坏， 从而达到治疗肿瘤的目的。 采用本发明射频治疗系统进行治疗时， 给药剂量低， 次 数低， 高效快速， 治疗方法高效简易。 0006 本发明提供的一种用于靶向肿瘤血管治疗的射频治疗系统， 它包括纳米材料和射 频仪； 所述射频仪发射的射频信号使富集所述肿瘤血管中的纳米材料发生运动破坏肿瘤血 管， 从而治疗肿瘤； 或者， 所述射频仪发射的射频信号能够提高纳米材料在肿瘤部位的摄取 量， 增加纳米材料与肿瘤的相互作用， 提高肿瘤治疗的疗效。 0007 上述的射频治疗系统中， 所述纳米材料为具备有以下性质的纳米。
10、材料： (1)表面为 亲水性和/或表面带有电负性； (2)该材料具有刚性， 使其不易通过肿瘤血管壁孔洞而被卡 在所述孔洞； (3)能够吸收外界辐射能量并在内部转化成为热能， 同时将所述热能蓄积， 使 得所述纳米材料的形态结构发生剧烈变化， 从而破坏肿瘤血管内皮细胞， 杀死肿瘤的纳米 材料。 0008 所述纳米材料可以是水溶性单质金属、 水溶性非金属纳米材料或水溶性复合纳米 说 明 书 1/5 页 3 CN 106551722 A 3 材料， 具体可为水溶性富勒烯纳米颗粒、 水溶性金属富勒烯纳米颗粒、 水溶性贵金属纳米颗 粒， 如金纳米颗粒， 铂纳米颗粒等， 水溶性氧化铁纳米颗粒， 水溶性铁酸锰。
11、纳米颗粒， 水溶性 铁酸钴纳米颗粒等等。 在本发明的一个或多个具体的实施例中， 所述纳米材料可为水溶性 Gd金属富勒烯纳米颗粒(如金属富勒烯羟基化衍生物GdC82(OH)n)。 0009 所述纳米材料的粒径可为10500nm， 优选为100200nm。 0010 所述纳米材料可以水溶液的形式存在， 所述纳米材料的水溶液的浓度可为0.1 10mM， 如5mM。 0011 上述的射频治疗系统中， 所述射频仪包括： 一用于发射出射频信号的射频信号发 生器； 一用于放大所述射频信号并整合输出所需频率的射频信号的信号放大器； 一用于将 所述频率的射频信号施加到肿瘤部位的射频线圈。 0012 上述的射频治。
12、疗系统中， 所述射频仪还包括用于检测所述射频线圈的功率密度的 频谱仪。 所述射频仪可为肿瘤治疗条件提供参照。 0013 上述的射频治疗系统中， 所述射频仪的参数能够在下述范围内调节： 频率50 500MHz， 占空比0100， 功率0100W； 具体可通过调节所述射频仪中的射频信号放大器 对所述射频仪的参数进行调节。 0014 上述的射频治疗系统中， 所述肿瘤可为动物的肿瘤， 所述动物可为哺乳动物， 该治 疗系统不仅可以用于小动物如小鼠的肿瘤治疗， 根据其原理， 通过线圈的远场近场等参数 的改变， 可以实现临床应用， 实现治疗人类癌症的目的。 所述肿瘤可为癌； 所述癌包括但不 限于： 肝癌、 。
13、乳腺癌、 宫颈癌。 0015 采用本发明靶向肿瘤血管治疗的射频治疗系统治疗肿瘤时， 治疗参数包括治疗时 间， 药剂量， 仪器参数射频频率， 功率， 占空比。 0016 治疗在给药后进行， 药物剂量为1100 mol/kg或1100mg/kg， 治疗时间一般为 1h。 射频治疗频率范围可达50MHz500MHz， 功率， 占空比可根据仪器调节范围， 功率0 100W， 占空比0100。 0017 本发明进一步提供了一种利用上述射频治疗系统治疗肿瘤的方法， 它包括如下步 骤： 将所述纳米材料注射到受体动物的肿瘤血管中， 采用所述射频仪将射频信号施加到肿 瘤部位， 所述肿瘤血管中的纳米材料发生运动破。
14、坏肿瘤血管， 从而治疗肿瘤； 或者， 所述射 频信号能够提高纳米材料在肿瘤部位的摄取量， 增加纳米材料与肿瘤的相互作用， 提高肿 瘤治疗的疗效。 0018 上述的方法， 所述纳米材料的注射剂量可为1100 mol/kg或1100mg/kg； 治疗 时间可为1h。 0019 上述的方法中， 所述射频仪的射频频率可为50MHz500MHz， 射频功率可为0 100W， 占空比可为0100。 0020 本发明中， 由于肿瘤血管与正常血管有很大的不同， 纳米粒子通过血液循环到达 肿瘤部位， 因血管的特殊， 会渗透进入肿瘤组织， 粒径小的进入组织， 粒径大的被阻隔在血 液中， 而一部分粒径合适的纳米粒子。
15、会恰好阻隔在血管内皮间隙中， 通过施加外部射频， 纳 米颗粒会发生运动破坏肿瘤血管， 切断肿瘤的营养途径和转移通道， 从而达到治疗肿瘤的 目的。 0021 本发明具有如下有益效果： 说 明 书 2/5 页 4 CN 106551722 A 4 0022 1)首先， 靶向肿瘤血管的治疗方法是一种能够从源头上治疗肿瘤的方法， 直接切 断肿瘤的营养通道和转移途径。 这种方法给药简单， 靶向性强， 清除彻底， 对正常组织损伤 小， 不易转移， 治疗效果好。 0023 2)本发明的射频治疗系统的仪器设备简单， 功能齐全， 有效地将治疗与检测相结 合， 可调范围大， 调节的频率范围可达50-500MHz，。
16、 功率可达0-100W， 对肿瘤的治疗有着良好 的作用效果。 0024 3)本发明射频治疗系统可以治疗多种肿瘤， 并且适用于小动物， 大动物， 经过线圈 的参数变化可以应用于人类癌症的治疗， 前景远大。 附图说明 0025 图1是本发明射频治疗仪的工作流程图。 0026 图2是实施例中H22荷瘤小鼠治疗过程中的近红外成像图。 0027 图3是实施例中H22荷瘤小鼠的治疗效果照片。 0028 图4是实施例中H22荷瘤小鼠治疗前后的磁共振T1成像图。 0029 图5是实施例中HeLa荷瘤小鼠的治疗效果照片。 0030 图6是实施例中4T1荷瘤小鼠的治疗效果照片。 0031 图7是实施例中Hoech。
17、st染色的共聚焦成像图。 具体实施方式 0032 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明， 均为常规方法。 0033 下述实施例中所用的材料、 试剂等， 如无特殊说明， 均可从商业途径得到。 0034 实施例1、 用于靶向肿瘤血管治疗的射频治疗系统 0035 本发明用于靶向肿瘤血管治疗的射频治疗系统包括纳米材料和射频仪； 射频仪发 射的射频信号使肿瘤血管中的纳米材料发生运动破坏血管， 从而治疗肿瘤。 0036 纳米材料具体可为水溶性Gd金属富勒烯纳米颗粒(GdC82(OH)n)， 通过如下步骤对 GdC82进行水溶性修饰得到： 称取100mg GdC82固体(购自厦门福纳新材料科技有限公司)。
18、， 7mL 30的双氧水， 3mL 10的氢氧化钠， 在50的条件下反应， 至粉末全部溶解， 然后用 乙醇洗涤， 透析， 得到金属富勒烯羟基化衍生物(GdC82(OH)n)的水溶液。 0037 将上述经水溶性修饰的纳米粒子透析除去杂质后， 通过电感耦合等离子-质谱仪 (ICP-MS)测试其浓度， 测试方法为： 利用消解器加1mL硝酸稀释Gd金属富勒烯纳米颗粒水溶 液100uL， 120过夜， 然后过滤， 利用ICP-MS测试浓度， 浓度可为0.1-10mM， 效果良好。 通过 DLS测试其水合半径， 在100-200nm的纳米粒子具有良好效果。 0038 射频治疗仪包括： 一用于发射出射频信号。
19、的射频信号发生器； 一用于方法所述射 频信号并整合输出所需频率的射频信号的信号放大器； 一用于将所需频率的射频信号施加 到肿瘤部位的射频线圈； 一用于检测射频线圈的功率密度的频谱仪。 0039 如图1所示， 本发明射频治疗系统在使用时， 射频信号发生器发射出射频信号， 信 号放大器整合输出特定频率的射频信号， 通过射频线圈施加到肿瘤部位， 引起治疗对象(如 荷瘤小鼠)的肿瘤部位的血管中的纳米材料(如GdC82(OH)n)的运动， 从而可破坏肿瘤血管， 治疗肿瘤。 频谱仪为监测系统， 可以检测射频线圈内的频率， 磁场等， 为肿瘤治疗条件提供 说 明 书 3/5 页 5 CN 106551722 。
20、A 5 参照。 0040 实施例2、 利用本发明射频治疗系统治疗肿瘤 0041 一、 肿瘤模型的建立 0042 本发明建立了多种肿瘤模型， 包括H22鼠肝癌模型， 4T1小鼠乳腺癌模型， HeLa人宫 颈癌模型等。 所用细胞珠均从协和细胞资源中心购买获得。 0043 具体的建立过程如下： 0044 H22鼠肝癌模型是通过小鼠的腹水接种形成肿瘤， 具体步骤如下： 通过昆明小鼠 传代的H22腹水传代形成一定数量的腹水即细胞， 然后吸取腹水， 用PBS清洗掉腹水中的杂 质， 然后接种到Bal/bC小鼠的右后肢皮下位置， 接种细胞数大约为5*106个， 然后生长6-7 天即可使用。 0045 4T1小。
21、鼠乳腺癌模型和HeLa人宫颈癌模型是通过培养4T1和HeLa细胞接种形成 肿瘤。 具体步骤如下： 培养细胞4T1和HeLa， 至一定数目之后， 消化成细胞悬液， 离心， 用PBS 清洗3次， 然后加PBS至细胞浓度为1*108， 接种细胞至Bal/bC小鼠或裸鼠的右后肢皮下， 10 天左右即可长成使用。 0046 二、 肿瘤的治疗 0047 治疗方法： 如图1中治疗仪器的工作流程图。 打开射频发生器， 射频信号放大器， 连 接射频线圈， 打开频谱仪。 射频信号放大器可调节频率为50500MHz， 占空比0100， 功 率0100W。 通过静脉注射200 L(浓度为5mM)的纳米粒子(GdC82。
22、(OH)n)(粒径为100 200nm)的水溶液进入小鼠血液中， 然后将荷瘤小鼠放置于线圈中， 使肿瘤部位置于线圈的 中间， 打药5min后开始治疗， 治疗1h停止。 0048 以H22肿瘤模型的治疗为例， 实验以只注射生理盐水的小鼠为对照组， 治疗组为注 射200 L(浓度为5mM)Gd金属富勒烯纳米颗粒(GdC82(OH)n)(粒径为100200nm)的水溶液， 在频率为200MHz， 功率为20W， 10占空比条件下进行治疗。 治疗过程中， 采用频谱仪监测线 圈内的功率， 电场和磁场， 并用近红外成像仪记录整个过程的温度变化(图2)， 发现无明显 的变化， 证明此治疗不同于传统的磁热疗。。
23、 治疗前和治疗后分别拍照(附图3)并做磁共振成 像(附图4)， 对比治疗前后肿瘤的变化即可得到肿瘤的治疗效果。 0049 实验还通过此射频治疗仪治疗了其他肿瘤模型如宫颈癌和乳腺癌模型的荷瘤小 鼠， 以只注射生理盐水的小鼠为对照组， 治疗组为注射200 L(浓度为5mM)Gd金属富勒烯纳 米颗粒(GdC82(OH)n)(粒径为100200nm)的水溶液， 200MHz， 20W， 10占空比条件下进行 治疗。 通过拍照对比治疗前后的肿瘤部位(附图5)可知治疗效果显著。 附图5为HeLa小鼠的 治疗变化， 附图6为4T1荷瘤小鼠的治疗前后变化。 0050 三、 肿瘤治疗机理的研究 0051 为了证。
24、明此射频治疗破坏血管的机理， 本发明进行了血管破坏机理的研究。 以 Hepg2肝癌为模型小鼠进行治疗， 实验以只注射生理盐水的小鼠为对照组， 治疗组为注射 200 L(浓度为5mM)Gd金属富勒烯纳米颗粒(GdC82(OH)n)(粒径为100200nm)的水溶液， 200MHz， 20W， 10占空比条件下进行治疗。 Hoechst 33342是一种与DNA结合的荧光染料， 将 其静脉注射进入小鼠体内， 1分钟后处死小鼠， 将肿瘤进行切片， 共聚焦成像。 因Hoechst渗 透和扩散深度有限， 此方法可以用来衡量肿瘤血管的多少。 由图7的对比可以看出相比于对 照组， 治疗后的肿瘤血管大大减少，。
25、 证明此方法是通过破坏肿瘤血管的方法治疗肿瘤的。 说 明 书 4/5 页 6 CN 106551722 A 6 0052 四、 不同参数下的肿瘤治疗 0053 将实验分成4组， 每组6只小鼠， 其他条件都相同， 分别在不同的频率100MHz， 200MHz， 300MHz， 400MHz下进行治疗， 观察治疗效果， 发现在此频率范围内， 肿瘤治疗均有较 好的效果； 将实验分成4组， 每组6只小鼠， 其他条件都相同， 分别在不同功率下进行治疗， 10W， 20W， 50W， 100W， 观察治疗效果， 发现在一定范围内频率越大， 治疗效果越好， 但是频率 不能无限大， 10-50W是较优的频率。。
26、 0054 本发明还研究治疗时间以及占空比与治疗效果的关系， 治疗1h即有较好的效果， 时间越长自然效果会越好。 在一定范围内， 占空比越大， 效果越好。 借此实验， 可以更加深入 地研究此射频治疗仪器的原理， 并得到治疗肿瘤的最佳条件。 0055 本发明在上述实施例中以小鼠为模型对本发明靶向肿瘤血管治疗的射频治疗系 统的治疗过程及治疗效果进行了详细说明， 但本发明靶向肿瘤血管治疗的射频治疗系统并 不限于小鼠的治疗， 通过改变射频场及线圈可用于人类癌症治疗， 具有很大的应用前景。 说 明 书 5/5 页 7 CN 106551722 A 7 图1 图2 说 明 书 附 图 1/3 页 8 CN 106551722 A 8 图3 图4 图5 说 明 书 附 图 2/3 页 9 CN 106551722 A 9 图6 图7 说 明 书 附 图 3/3 页 10 CN 106551722 A 10 。