技术领域
本发明属医药技术领域，具体而言，本发明主要涉及一种含有多西他赛的脂肪乳剂及 其制备方法，本发明还涉及该药物在制备治疗肿瘤药物的用途。
背景技术
多西他赛是紫杉烷类化合物中的一种，具有抗肿瘤的作用，最近，已被美国食品药品 监督管理局批准对癌症的治疗。多西他赛的相关专利CN1293570A、CN1490048A、 CN1281373A、US5900419、US5880133中有描述。汤致强等人研究发现，多西他赛对晚期 乳癌、晚期卵巢癌等癌症具有良好的疗效(汤致强.抗肿瘤新药-多西他赛.中国药学杂志， 1999，34(2：134))。
多西他赛分子式为：C43H53NO14
结构式如下：
多西他赛属于紫杉烷类化合物，其单独用药口服生物利用度仅为8％，将其制成注射 制剂是提高其生物利用度手段之一(张学农等.国外医学药学分册，200229(6)，321-325)。 多西他赛在水中的溶解度特别低，严重地限制了其在临床上的使用。目前临床应用的多 西他赛注射制剂有冻干粉针和小针剂，该制剂在静脉滴注前要用生理盐水或5％葡萄糖注 射液溶解、稀释才能使用，不仅使用方法繁琐，且可能因药物溶解或稀释过程产生二次 污染，给用药患者带来危险。小针剂组分中含有吐温-80和乙醇等组溶剂，吐温-80易产 生溶血及过敏等不良反应，而且用要前需要提前给患者口服地塞米松等其他药物进行预 防，临床用药极不方便，用药安全性也不高。
大部分肿瘤疾病患者在应用药物治疗的同时，需要补充营养，而脂肪乳剂可以为患 者提供所需的能量，是目前最常用的营养补充药之一。目的患者应用多西他赛进行抗肿 瘤治疗和用脂肪乳剂补充营养时，需要分开、逐步注射使用，临床应用极不方便。
发明内容
本发明目的是克服现有技术不足，提供了一种可以直接用于静脉注射使用的多西他 赛输液剂。
本发明提供了一种可以将治疗性药物多西他赛和营养药脂肪乳直接同时使用的注射 剂，即为多西他赛脂肪乳剂。
本发明的主要贡献之一是解决了多西他赛在水中溶解度低的现有技术不足。本发明 的贡献还在于创造性地将治疗性药物多西他赛和营养药脂肪乳合并制成一种药物制剂， 患者在治疗疾病的同时，还能补充所需营养。
本发明多西他赛脂肪乳剂的组分中不含吐温-80，增加了该药物的安全性。
通过本发明制备工艺制备的多西他赛脂肪乳剂具有安全性高、稳定性好、毒副作用 低、疗效可靠等优点。
本发明多西他赛脂肪乳剂包含下述组分，但本发明绝不仅限于该组分所描述的构成 及配比范围
多西他赛 0.1-1kg
注射用植物油 100-500kg
注射用磷脂 10-30kg
注射用水 加至 1000L
在上述本发明多西他赛脂肪乳剂的组分中，植物油选自大豆油、麻油、棉籽油、月 见草油、紫苏油、沙棘油、红花油、亚麻籽油、玉米油、葡萄籽油、沙蒿籽油、清刺果 油、棕榈酸等植物油中的一种或多种，其中优选大豆油。
在上述本发明多西他赛脂肪乳剂的组分中，磷脂优选大豆磷脂或卵磷脂。
本发明多西他赛脂肪乳剂的组分中，可以加入适当的助乳剂，其中助乳剂优选泊洛 沙姆、聚乙二醇、阿拉伯胶、皂苷及琼脂之中的一种或多种。
本发明多西他赛脂肪乳剂的组分中，助乳剂最佳选择泊洛沙姆188。
本发明多西他赛脂肪乳剂中多西他赛的重量体积浓度范围是0.1-1.0mg/ml。
本发明多西他赛脂肪乳剂中多西他赛的重量体积浓度优选0.1mg/ml、0.2mg/ml、0.5 mg/ml、0.8mg/ml或1.0mg/ml。
本发明多西他赛脂肪乳剂中注射用植物油的重量体积浓度范围是100-500mg/ml。
本发明多西他赛脂肪乳剂中注射用植物油的重量体积浓度优选100mg/ml、150 mg/ml、200mg/ml或300mg/ml。
本发明多西他赛脂肪乳剂中注射用磷脂的重量体积浓度范围是10-30mg/ml。
本发明多西他赛脂肪乳剂中注射用磷脂的重量体积浓度优选12mg/ml、15mg/ml或 20mg/ml。
本发明多西他赛脂肪乳剂组分中，还可以加入适量的甘油，其中所含甘油重量体积 浓度范围是15-27.5mg/ml。
本发明多西他赛脂肪乳剂中，甘油重量体积浓度优选16.7mg/ml或22mg/ml。
本发明多西他赛脂肪乳剂，其药剂学上所述的药品规格为含活性组份多西他赛1- 500mg。优选含活性组份多西他赛20mg，50mg，80mg，100mg或200mg。
本发明多西他赛脂肪乳剂由以下方法制得：
一、备料：准备各种原料、辅料及其他组分。
二、配液：下述步骤均在氮气保护的条件下进行
1.制备油相：将多西他赛加入到注射用植物油中，搅拌，至多西他赛溶解， 将溶液温度加热到60-85℃，保温备用，得溶液①，为油相。
2.制备水相：将注射用水加入到高速组织搅碎机中，加入注射用磷脂，搅伴5 -10分钟，将溶液温度加热到60-85℃，保温备用，得溶液②，为水相。
3.制备粗乳液：将水相溶液②加入到高速组织搅碎机中，将油相溶液①缓慢 地加入到正在搅拌的水相中，保持溶液温度为60-85℃，搅伴5-10分钟, 然后加入注射用水至溶液总体积为规定量，用氢氧化钠溶液调节PH值到5 -8.5，继续搅拌15分钟，得溶液③，为粗乳液。
4.制备脂肪乳液：使用二步匀化机。
I.将温度冷却到50-70℃的溶液③(粗乳液)加入到二步匀化机中，第一步 调节匀化压力13-18MPa，第二步调节匀化压力50-60Mpa，如此将粗乳 液反复匀化至乳粒粒径合格(用计数器测定，大多数乳粒粒径应为0.5μm 左右，在粒径大于0.5μm的乳粒总数中，粒径大于1μm的乳粒数不得过3％， 并不得检出粒径大于5μm的乳粒)，得溶液④；
II.调节二步匀化机匀化压力到13-18MPa，将溶液④再匀化一次，将匀化 出的溶液迅速冷却到20-35℃，得溶液⑤，即为脂肪乳液。
三、灌装：在氮气保护的条件下，将溶液⑤灌装入输液瓶中，压盖。
四、灭菌：将上述灌装后的输液瓶在110-120℃流通蒸汽灭菌15-30分钟，即得 到本发明多西他赛脂肪乳剂。
除非特殊说明，本发明记载的高速组织搅碎机和二步匀化机采用南京药学院药剂学 教研组编著的1984年版《药剂学》第517页所描述的机械设备。
在上述制备工艺的配液步骤中，制备水相时，可以加入适量的助乳剂，具体步骤为： 制备水相：将注射用水加入到高速组织搅碎机中，加入注射用磷脂，加入助乳剂，搅伴5 -10分钟，将溶液温度加热到60-85℃，保温备用，得溶液②，为水相。
在上述制备工艺配液步骤中，制备水相时，可以加入适量的甘油，具体步骤为：制 备水相：将注射用水中加入到高速组织搅碎机中，加入甘油，加入注射用磷脂，搅伴5 -10分钟，将溶液温度加热到60-85℃，保温备用，得溶液②，为水相。
在上述制备工艺配液步骤中，也可以将注射用磷脂加入到植物油中制备成油相，具 体步骤如下：
1.制备油相：将注射用植物油加入到高速组织搅碎机中，加入多西他赛，搅拌至多 西他赛溶解，加入注射用磷脂，搅伴至溶解，将溶液温度加热到60-85℃，保 温备用，得溶液①，为油相。
2.制备水相：取注射用水，加热到60-85℃，保温备用，得溶液②，为水相。
其余步骤不变。
上述制备工艺配液步骤中，制备水相和油相时，溶液温度优选68℃。
上述制备工艺配液步骤中，制备粗乳液时，溶液温度优选56℃。
上述制备工艺配液步骤中，制备粗乳液时，调节后溶液PH值优选5、6或7。
上述制备工艺配液步骤中，制备脂肪乳液时，第1步骤中，二步匀化机匀化压力最 佳值为：低压15MPa和高压58MPa。
上述制备工艺配液步骤中，制备脂肪乳液时，第II步骤中，将匀化出的溶液迅速冷 却到最佳温度值是25℃。
上述制备本发明多西他赛脂肪乳剂工艺灌装步骤中，可以将溶液灌装入玻璃瓶，塑 料瓶，塑料袋，安瓿及药剂学上所述说的其它任何一种包装材料。
本发明多西他赛脂肪乳剂具有安全性高、稳定性好、药效高等优点，为了便于理解， 进行下述血管刺激性试验、稳定性考察试验和药效学试验，试验结果将说明本发明的优点。
制备试验产品，按下组分量准备原料、辅料及其他组分。
多西他赛 0.1kg
注射用大豆油 15kg
注射用卵磷脂 1.2kg
注射用水 加至 100L
下述步骤均在氮气保护条件下进行。将多西他赛加入到注射用大豆油中，搅拌，至 多西他赛溶解，将溶液温度加热到68℃，保温备用，得溶液①；将注射用水中加入到高 速组织搅碎机中，加入注射用卵磷脂，搅伴8分钟，将溶液温度加热到68℃，保温备用， 得溶液②；将溶液②加入到高速组织搅碎机中，将溶液①缓慢地加入到正在搅拌的溶液 ②中，保持溶液温度为68℃，搅伴8分钟，然后加入注射用水至溶液总体积为100L，用 氢氧化钠溶液调节PH值到7，继续搅拌15分钟，得溶液③；将温度冷却到68℃的溶液 ③加入到二步匀化机中，第一步调节匀化压力15MPa，第二步调节匀化压力58Mpa，如 此将粗乳液反复匀化至乳粒粒径合格，得溶液④；调节二步匀化机匀化压力到15MPa， 将溶液④再匀化一次，将匀化出的溶液迅速冷却到25℃，得溶液⑤；将溶液⑤灌装入输 液瓶中，压盖；将灌装后的输液瓶在115℃流通蒸汽灭菌22分钟，即得到本发明多西他 赛脂肪乳剂，留取该制剂进行下述实验。
血管刺激性试验考察：
取体重2.1-2.5kg健康家兔6只，由山东益民制药厂提供，雌雄兼用，随机分为两组， 即药物组和对照组。将家兔置于固定器内，药物组家兔左耳缘静脉滴注本发明多西他赛 脂肪乳剂15ml/kg，对照组家兔左耳缘静脉滴注0.9％生理盐水15ml/kg，滴注速度为20 滴(1ml)min，每天上午滴注一次，相当于60kg成人每次用量(500ml)的3.6倍，连续3 天，观察兔左耳缘静脉反应，于末次给药后24h将动物放血处死，取下左耳，进行组织 切片检查(常规石蜡切片，染色，光镜检查并拍照)，取材部位为进针部位的向心端距进针 部位1～4cm，分1～2.5cm和2.5～4cm二段取材，试验结果为，每次滴注期间及给药后观 察，肉眼观察未见左耳缘静脉红肿热等局部刺激反应，组织病理学检查对照组与用药组 皮肤、皮下组织形态正常，耳缘静脉血管内皮细胞排列正常，未见层次增多、排列紊乱 的改变，管腔内无附壁血栓，无炎细胞浸润，管壁无增厚，管壁周围未见明显变性、坏 死及炎症等形态学改变。
试验结果表明，静脉滴注本发明多西他赛脂肪乳剂对家兔耳缘静脉无刺激作用，说 明本品安全性好。
稳定性考察试验：
将本发明多西他赛脂肪乳剂常温放置一年，观察外观、检测PH值、乳粒以及游离 脂肪酸，(检测方法见中华人民共和国卫生部药品标准二部第六册，1998，117-119)结 果如下： 时间(月) 外观 乳粒 游离脂肪酸 PH值 0 合格 合格 符合规定 7.2 1 合格 合格 符合规定 7.3 2 合格 合格 符合规定 7.1 3 合格 合格 符合规定 7.0 6 合格 合格 符合规定 6.9 9 合格 合格 符合规定 6.8 12 合格 合格 符合规定 6.8
稳定性考察试验结果表明：本发明多西他赛脂肪乳剂外观、乳粒、游离脂肪酸及PH 值均合格，表明本品在一年内放置稳定，说明本发明具有较高的稳定性。
药效学试验：
取18-22g雄性昆明鼠20只，随机分为试验组和对照组，每组各10只，20只小鼠 右侧腋窝皮下注射1.5×106个S180细胞。试验组在植瘤后，隔日腹腔注射本发明药物 10mg/kg，对照组注射等量的生理盐水，连续给药8天，末次给药24小时后处死动物，并 解剖瘤块称重，计算抑瘤率，结果如下表：
抑瘤率(％)＝(对照组平均瘤重-试验组平均瘤重)/对照组平均瘤重×100％
本发明药物对小鼠S180的抑制作用(ip) 组别 剂量 (mg/kg) 动物只数 (开始/结束) 平均瘤重 (g，X±SD) 抑瘤率 (％) P 对照组 - 10/10 2.32±0.83 - - 试验组 10 10/10 1.13±0.76 51.3 ＜0.01
药效学试验结果表明，本发明药物对小鼠S180具有抑制作用，说明本发明药物具有 治疗肿瘤疾病方面的药效作用。
将多西他赛制备成脂肪乳剂后，可以起到降低多西他赛毒性、提高稳定性、提升多 西他赛药效的作用。试验证明本发明多西他赛脂肪乳稳定性高、安全性好，适用于对肿 瘤疾病的治疗。
具体实施例
为了更好地了解和实施本发明，将本发明具体实施例表述一下，但本发明绝不仅限于此
实施例1
按下组分量准备原料、辅料及其他组分
多西他赛 0.1kg
注射用大豆油 30kg
注射用卵磷脂 1.2kg
注射用水 加至 100L
下述步骤均在氮气保护条件下进行。将0.1kg多西他赛加入到30kg注射用大豆油中， 搅拌，至多西他赛溶解，将溶液温度加热到68℃，保温备用，得溶液①；将100L注射用 水中加入到高速组织搅碎机中，加入1.2kg注射用卵磷脂，搅伴8分钟，将溶液温度加热 到68℃，保温备用，得溶液②；将溶液②加入到高速组织搅碎机中，将溶液①缓慢地加 入到正在搅拌的溶液②中，保持溶液温度为68℃，搅伴8分钟，然后加入注射用水至溶 液总体积为100L，用氢氧化钠溶液调节PH值到7，继续搅拌15分钟，得溶液③；将温 度冷却到68℃的溶液③加入到二步匀化机中，第一步调节匀化压力15MPa，第二步调节 匀化压力58Mpa，如此将粗乳液反复匀化至乳粒粒径合格，得溶液④；调节二步匀化机 匀化压力到15MPa，将溶液④再匀化一次，将匀化出的溶液迅速冷却到25℃，得溶液⑤； 将溶液⑤灌装入输液瓶中，压盖；将灌装后的输液瓶在115℃流通蒸汽灭菌22分钟，即 得到本发明多西他赛脂肪乳剂。
实施例2
按下组分量准备原料、辅料及其他组分
多西他赛 0.01kg
注射用大豆油 15kg
注射用卵磷脂 1.0kg
注射用水 加至 100L
其它步骤同实施例1，即得到本发明多西他赛脂肪乳剂。
实施例3
按下组分量准备原料、辅料及其他组分
多西他赛 0.05kg
注射用大豆油 20kg
注射用大豆磷脂 2.0kg
注射用水 加至 100L
其它步骤同实施例1，即得到本发明多西他赛脂肪乳剂。
实施例4
按下组分量准备原料、辅料及其他组分
多西他赛 0.1kg
注射用大豆油 20kg
注射用卵磷脂 2.0kg
甘油 1.67kg
注射用水 加至 100L
下述步骤均在氮气保护条件下进行。将0.1kg多西他赛加入到20kg注射用大豆油中， 搅拌，至多西他赛溶解，将溶液温度加热到68℃，保温备用，得溶液①；将100L注射用 水中加入到高速组织搅碎机中，加入甘油1.67kg，加入注射用卵磷脂2.0kg，搅伴10分 钟，将溶液温度加热到68℃，保温备用，得溶液②；将溶液②加入到高速组织搅碎机中， 将溶液①缓慢地加入到正在搅拌的溶液②中，保持溶液温度为68℃，搅伴8分钟，然后 加入注射用水至溶液总体积为100L，用氢氧化钠溶液调节PH值到6，继续搅拌15分钟， 得溶液③；将温度冷却到68℃的溶液③加入到二步匀化机中，第一步调节匀化压力 15MPa，第二步调节匀化压力58Mpa，如此将粗乳液反复匀化至乳粒粒径合格，得溶液 ④；调节二步匀化机匀化压力到15MPa，将溶液④再匀化一次，将匀化出的溶液迅速冷 却到20℃，得溶液⑤；将溶液⑤灌装入输液瓶中，压盖；将灌装后的输液瓶在110℃流通 蒸汽灭菌30分钟，即得到本发明多西他赛脂肪乳剂。
实施例5
按下组分量准备原料、辅料及其他组分
多西他赛 0.02kg
注射用大豆油 20kg
注射用大豆磷脂 2.0kg
甘油 2.2kg
注射用水 加至 100L
其它步骤同实施例4，即得到本发明多西他赛脂肪乳剂。
实施例6
按下组分量准备原料、辅料及其他组分
多西他赛 0.08kg
注射用大豆油 20kg
注射用大豆磷脂 2.0kg
甘油 1.67kg
注射用水 加至 100L
下述步骤均在氮气保护条件下进行。将0.08kg多西他赛加入到20kg注射用大豆油 中，搅拌，至多西他赛溶解，将溶液温度加热到68℃，保温备用，得溶液①；将100L注 射用水中加入到高速组织搅碎机中，加入甘油1.67kg，加入注射用大豆磷脂2.0kg，搅伴 10分钟，将溶液温度加热到68℃，保温备用，得溶液②；将溶液②加入到高速组织搅碎 机中，将溶液①缓慢地加入到正在搅拌的溶液②中，保持溶液温度为68℃，搅伴8分钟， 然后加入注射用水至溶液总体积为100L，用氢氧化钠溶液调节PH值到7，继续搅拌15 分钟，得溶液③；将温度冷却到68℃的溶液③加入到二步匀化机中，第一步调节匀化压 力13MPa，第二步调节匀化压力60Mpa，如此将粗乳液反复匀化至乳粒粒径合格，得溶 液④；调节二步匀化机匀化压力到13MPa，将溶液④再匀化一次，将匀化出的溶液迅速 冷却到25℃，得溶液⑤；将溶液⑤灌装入输液瓶中，压盖；将灌装后的输液瓶在115℃ 流通蒸汽灭菌22分钟，即得到本发明多西他赛脂肪乳剂。
实施例7
按下组分量准备原料、辅料及其他组分
多西他赛 0.1kg
注射用大豆油 30kg
注射用大豆磷脂 2.0kg
泊洛沙姆188 0.05kg
注射用水 加至 100L
下述步骤均在氮气保护条件下进行。将0.1kg多西他赛加入到30kg注射用大豆油中， 搅拌，至多西他赛溶解，将溶液温度加热到68℃，保温备用，得溶液①；将100L注射用 水中加入到高速组织搅碎机中，加入0.05kg泊洛沙姆188，加入注射用大豆磷脂2.0kg， 搅伴10分钟，将溶液温度加热到68℃，保温备用，得溶液②；将溶液②加入到高速组织 搅碎机中，将溶液①缓慢地加入到正在搅拌的溶液②中，保持溶液温度为68℃，搅伴8 分钟，然后加入注射用水至溶液总体积为100L，用氢氧化钠溶液调节PH值到7，继续搅 拌15分钟，得溶液③；将温度冷却到68℃的溶液③加入到二步匀化机中，第一步调节匀 化压力13MPa，第二步调节匀化压力60Mpa，如此将粗乳液反复匀化至乳粒粒径合格， 得溶液④；调节二步匀化机匀化压力到13MPa，将溶液④再匀化一次，将匀化出的溶液 迅速冷却到25℃，得溶液⑤；将溶液⑤灌装入输液瓶中，压盖；将灌装后的输液瓶在115℃ 流通蒸汽灭菌22分钟，即得到本发明多西他赛脂肪乳剂。
实施例7
按下组分量准备原料、辅料及其他组分
多西他赛 0.1kg
注射用大豆油 30kg
注射用卵磷脂 2.0kg
泊洛沙姆188 0.1kg
注射用水 加至 100L
其它步骤同实施例7，即得到本发明多西他赛脂肪乳剂。
实施例8
按下组分量准备原料、辅料及其他组分
多西他赛 0.1kg
注射用大豆油 30kg
注射用卵磷脂 2.0kg
泊洛沙姆188 0.05kg
甘油 2.2kg
注射用水 加至 100L
下述步骤均在氮气保护条件下进行。将0.1kg多西他赛加入到30kg注射用大豆油中， 搅拌，至多西他赛溶解，将溶液温度加热到68℃，保温备用，得溶液①；将100L注射用 水中加入到高速组织搅碎机中，加入甘油2.2kg，加入0.05kg泊洛沙姆188，加入注射用 卵磷脂2.0kg，搅伴10分钟，将溶液温度加热到68℃，保温备用，得溶液②；将溶液② 加入到高速组织搅碎机中，将溶液①缓慢地加入到正在搅拌的溶液②中，保持溶液温度 为68℃，搅伴8分钟，然后加入注射用水至溶液总体积为100L，用氢氧化钠溶液调节PH 值到7，继续搅拌15分钟，得溶液③；将温度冷却到68℃的溶液③加入到二步匀化机中， 第一步调节匀化压力15MPa，第二步调节匀化压力58Mpa，如此将粗乳液反复匀化至乳 粒粒径合格，得溶液④；调节二步匀化机匀化压力到15MPa，将溶液④再匀化一次，将 匀化出的溶液迅速冷却到35℃，得溶液⑤；将溶液⑤灌装入输液瓶中，压盖；将灌装后 的输液瓶在115℃流通蒸汽灭菌22分钟，即得到本发明多西他赛脂肪乳剂。