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1、10申请公布号CN104173313A43申请公布日20141203CN104173313A21申请号201410420048822申请日20140825A61K9/36200601A61K9/30200601A61K31/5377200601A61K47/38200601A61P7/0220060171申请人杭州朱养心药业有限公司地址310011浙江省杭州市拱墅区教工路601号72发明人李阅东唐建飞沈如杰姚成娥何海珍马雯霞张群刘秋敏54发明名称利伐沙班片剂药物组合物57摘要本发明属于药物技术领域，涉及一种利伐沙班片剂药物组合物。具体地说，本发明涉及一种呈片剂形式的药物组合物，其中包含利伐沙班。
2、、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂。该片剂每片中包含利伐沙班为1100MG。该片剂可以进一步地被包衣，例如其是薄膜包衣片剂。本发明片剂具有如说明书所述的优点。具有优异的溶出性能、稳定性、及其它制剂性能。51INTCL权利要求书2页说明书12页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书12页10申请公布号CN104173313ACN104173313A1/2页21一种呈片剂形式的药物组合物，其中包含利伐沙班、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂。2根据权利要求1的药物组合物，其中所述片剂每片中包含利伐沙班为1100MG。3根据权利要求1的药物组合物，其中所述稀释。
3、剂是选自下列的一种或多种纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、磷酸二钙、磷酸三钙、三硅酸镁、甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖例如无水乳糖或乳糖一水合物、右旋葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖或者麦芽糖糊精；例如，以每10重量份的利伐沙班计，所述稀释剂的用量为20200重量份，例如20150重量份。4根据权利要求1的药物组合物，其中所述崩解剂是选自下列的一种或多种羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素LHPC、羧甲基淀粉钠、淀粉羟乙酸钠、部分水解淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、大米淀粉或者土豆淀粉；例如，以每10重量份的利伐沙班计，所述崩解剂的用量为1。
4、20重量份，例如1575重量份。5根据权利要求1的药物组合物，其中所述粘合剂是选自下列的一种或多种羟丙基甲基纤维素HPMC、羧甲基纤维素钠盐或钙盐、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纡维素HPC、LHPC、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸的聚合物及其盐、乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物例如KOLLIDONVA64，BASF、明胶、瓜耳胶、部分水解淀粉、藻酸盐或者黄原胶；例如，以每10重量份的利伐沙班计，所述粘合剂的用量为110重量份，例如155重量份。6根据权利要求1的药物组合物，其中所述润湿剂是选自下列的一种或多种硫酸脂肪醇酯的钠盐例如月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠。
5、，磺基琥珀酸盐例如二辛基磺基琥珀酸钠，多元醇的脂肪酸偏酯例如甘油单硬脂酸酯，脱水山梨糖醇的脂肪酸偏酯例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯，多羟基亚乙基脱水山梨糖醇的脂肪酸偏酯例如多乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单硬脂酸酯或者聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯，多羟基亚乙基脂肪醇醚，多羟基亚乙基脂肪酸酯，环氧乙烷环氧丙烷嵌段共聚物例如PLURONIC或者乙氧基化的甘油三酯；例如，以每10重量份的利伐沙班计，所述润湿剂的用量为025重量份，例如033重量份。7根据权利要求1的药物组合物，其中所述润滑剂是选自下列的一种或多种富马酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠、高分子量脂肪醇、聚乙。
6、二醇、淀粉例如，小麦淀粉、大米淀粉、玉米淀粉或者土豆淀粉、滑石粉、高分散性胶体二氧化硅、山嵛酸甘油酯、氧化镁、碳酸镁、硅酸钙；例如，以每10重量份的利伐沙班计，所述润滑剂的用量为0110重量份，例如025重量份，例如052重量份。8根据权利要求1的药物组合物，其为片剂，其进一步地被包衣；例如其是薄膜包衣片剂。9根据权利要求8的药物组合物，所述包衣材料可以是选自下列的一种或多种羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物例如VA64，BASF、虫胶、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸三甲基铵的共聚物、二甲基氨基甲基丙烯酸和中性甲基丙烯酸酯的共聚。
7、物、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯的聚合物、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丙烯酸甲酯权利要求书CN104173313A2/2页3共聚物、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯和/或染料添加剂/颜料例如二氧化钛、氧化铁、靛蓝或者合适的色淀；例如，如果呈片剂形式的药物组合物被包衣，所述包裹在片芯外的包衣层重量占整个片剂总重量的16，例如14；例如，呈片剂形式的药物组合物采用中国药典2010版附录XC溶出度测定法第二法桨法75RPM，以含02十二烷基硫酸钠的PH45醋酸盐缓冲液900ML作为溶出介质检测，30MIN溶出度不低于85；例如，其具有任一实施例所述的配方组成。10制备权利要求1。
8、9任一项的药物组合物的方法，其包括以下步骤A使粘合剂和润湿剂溶解于适量水中，使粘合剂在该溶液中的浓度达110，接着加入经微粉化处理的原料药物利伐沙班，充分均化使药物混悬于混合液中，得到混悬液；B使稀释剂和崩解剂在流化床造粒机中充分混合，接着将步骤A所得混悬液喷入流化床造粒机的混合颗粒中以进行湿法制粒，湿颗粒在流化床中干燥，得到干燥颗粒；C使步骤B所得干燥颗粒与润滑剂混合均匀，压制成片剂；和任选地，D将步骤C所得片剂包裹薄膜衣，得到呈薄膜衣片剂形式的药物组合物。权利要求书CN104173313A1/12页4利伐沙班片剂药物组合物技术领域0001本发明属于医药技术领域，涉及一种抗凝血药物的组合物，。
9、特别是涉及一种FXA抑制剂利伐沙班的药物组合物特别是其片剂，还涉及该药物组合物的制备方法。背景技术0002利伐沙班最早在WO01/47919中，其具有下列结构00030004分子式C19H18CLN3O5S，分子量43589，英文名RIVAROXABAN，研发代号BAY5927939，商品名XARELTO，CAS366789028，国内药品名称为拜瑞妥，中文化学名为5氯N5S2氧代343氧代4吗啉基苯基1,3噁唑烷5基甲基2噻吩甲酰胺，英文化学名为5CHLORON5S2OXO343OXO4MORPHOLINYLPHENYL1,3OXAZOLIDIN5YLMETHYL2THIOPHENECARB。
10、OXAMIDE。临床上使用的利伐沙班是一种纯的S对映异构体，其是一种无味、非吸湿性、白色至微黄色粉末。利伐沙班微溶于有机溶剂例如丙酮、聚乙二醇400，几乎不溶于水和含水介质。临床上市的产品为口服片剂，每片含利伐沙班10MG、15MG或20MG。0005利伐沙班是低分子量、口服给药的抗凝血药物。所述药物直接抑制丝氨酸蛋白酶因子XAFXA的活性形式。利伐沙班能用于预防和治疗各种血栓栓塞性疾病，特别是预防和治疗深静脉血栓形成DVT、肺栓塞PE、心肌梗死、心绞痛、血管成形术或主动脉冠状动脉分流术AORTOCORONARYBYPASS后的再闭塞和再狭窄、脑中风、短暂性脑缺血发作以及外周动脉闭塞性疾病。利。
11、伐沙班用于预防成年患者髋关节及膝关节置换手术后的静脉血栓栓塞及肺栓塞的形成。同时在静脉血栓患者的二级预防、治疗心房颤动和急性冠状动脉综合症等领域有一定的治疗效果。0006目前临床上可使用的抗凝药物包括普通肝素UNFRACTIONATEDHEPARIN，UFH、低分子量肝素LOWMOLECULARWEIGHTHEPARIN，LMWH、维生素K拮抗剂华法林WARFARIN以及戊多糖磺达肝素钠FONDAPARINUX，ARIXTRA。0007肝素类物质通过与各种血凝级联相关因子相互作用产生抗凝血效应，临床上主要用于短期预防血栓形成肝素类物质还常被限用于住院患者或短期2WK预防静脉血栓栓塞性事件。鉴于。
12、市场机会较大和现有药物各有缺陷，制药公司对新型抗凝血药物研究与开发的关注和投人已明显加大。当然，这些抗凝血新药的疗效应至少相当于现有药物，但安全性必须得到改善，特别是需降低出血风险，同时给药方案简便如能口服等。0008由于XA因子是一种凝血酶形成所必需的凝血因子直接凝血酶抑制剂，研究XA因说明书CN104173313A2/12页5子抑制剂对研究抗凝血药起到关键性作用。口服的选择性活化XA因子抑制剂中备受关注成员是阿哌沙班APIXABAN，商品名ELIQUIS，达比加群、利伐沙班三个新型口服抗凝剂。在欧洲批准的这三种口服抗凝剂中，与目前骨科手术后预防静脉血栓栓塞症的标准治疗方案依诺肝素相比，利伐。
13、沙班和阿哌沙班分别在RECORD试验和ADVANCE试验中突显优势。专家表示，把这些试验的结果并排来看，利伐沙班的疗效显得更好。0009利伐沙班由拜耳和强生公司联合研发。该药是通过高通量筛选得到的高效唑烷酮类FXA抑制剂作为先导化合物，再从衍生优化得到的一系列唑烷酮类化合物中筛选，最后经药效学、药动学等考察而成为临床候选物。目前已通过期临床，于2008年9月15日和10月1日分别在加拿大和欧盟获得上市批准。现已在包括中国在内的29个国家获准上市，用于预防成年患者髋关节及膝关节置换手术后的静脉血栓栓塞及肺栓塞的形成。理论上，安全性优于以往所有的抗凝剂。2011年7月经过美国FDA批准上市，同时在。
14、静脉血栓患者的二级预防、治疗心房颤动和急性冠状动脉综合症等领域有一定的治疗效果。利伐沙班通过高选择性直接抑制XA因子达到抗凝血作用，与传统抗凝血药物相比，具有服用方便、起效迅速、安全性高等特点。0010已有众多文献资料公开了利伐沙班的药物组合物特别是其片剂。0011CN2006800455481通过溶解法、熔化法、熔融挤出法制备得到无定型态和半稳定晶型II的利伐沙班，再将其应用于口服固体药物剂型中，能够显著提高其溶出速率和口服生物利用度。但由于用到无定形或亚稳定形态的利伐沙班，会受到稳定性问题的牵制，另一方面由于利伐沙班具有极差的溶解度，在药物可接受的溶剂例如乙醇或丙酮中也难溶，通过溶解法制备。
15、无定形需要大量的溶剂，溶剂回收及环境保护的问题导致其很难实现工业化生产，加上其熔点高，通过熔融法制备无定形也会产生不利的降解组分。0012WO2010/146179A2使用微粉化主药和辅料共研磨、热熔挤出、干法制粒技术制备口服固体药物组合物制剂，其溶出速率能达到30MIN至少溶出70。0013CN103550165A201310504757X，浙江华海涉及一种含有利伐沙班的快速释放的口服固体药物组合物及其制备方法，其通过湿法制粒工艺对合适的药用辅料进行处理，再与利伐沙班活性成分混合，得到溶出显著改善的药物组合物，特别是先将药学上可接受的辅料通过湿法制粒得到不含活性成分的空白颗粒，接着将利伐沙班。
16、与上述空白颗粒及额外的药学上可接受的添加剂混合，制成口服固体药物组合物。据信该发明的制备方法具有工艺简单，适宜工业化生产的特点，解决了现有技术的制备工艺比较复杂的问题。0014CN103877060A2014101133528，正大清江公开了包含利伐沙班的组合物及其制备方法。该发明以利伐沙班为活性成分，通过预处理使其粒径达到10M以下，并采用与亲水性辅料、崩解剂、表面活性剂混匀后湿法制粒的工艺，有效的提高了利伐沙班的溶出度及溶出速率。0015CN1886120B200480035106X提出将利伐沙班悬浮在粘合剂溶液中使其亲水化，从而得到快速释放和显著改善生物利用度的利伐沙班制剂。0016CN。
17、103705520A2013107322393，华润赛科公开了一种利伐沙班固体组合物的制备方法。将利伐沙班采用湿法粉碎的方法粉碎，同时制备成混悬溶液；将混悬溶液喷入其他辅料中制成合适的颗粒；在进一步制备成最小药用剂量单位。该发明的具体方法包括以下步骤将利伐沙班原料药未微粉化、粘合剂、润湿剂加水混合均匀，得混悬溶液I；将说明书CN104173313A3/12页6混悬溶液I进行湿法粉碎，得混悬溶液II；将混悬溶液II采用喷入的方式加入到药物组合物的稀释剂中，并干燥制备成利伐沙班药物组合物的颗粒和粉末；以及将颗粒和粉末制备成利伐沙班药用最小剂量单位。据信该发明有益效果包括解决了采常规粉碎方法制备利伐。
18、沙班微粒时，粒径不能减小到5M的问题，有利于增加利伐沙班制剂的溶出速率。0017片剂包衣在许多情况下是有益的，例如不同的剂量的片剂采用不同颜色包衣以利于区分、片剂包衣还可以有助于使活性成分与外界的水分和空气离以提高药物的稳定性。然而，本发明人已经发现，使用现有技术方法制备得到的片剂，其脆碎度性能是不足的，这将严重影响将片剂进一步裹薄膜衣。0018因此，本领域仍然期待有新的制备利伐沙班固体药物组合物特别是其片剂更特别地是其薄膜包衣片剂的方法，期待用此方法制备得到的组合物具有一个或多个方面的优良的药学性质。发明内容0019本发明的目的在于提供一种新的制备利伐沙班固体药物组合物特别是其片剂更特别地是。
19、其薄膜包衣片剂的方法，期待用此方法制备得到的组合物具有一个或多个方面的优良的药学性质。本发明出人意料地发现，使用本发明配方的薄膜包衣片剂呈现至少一个方面的有益药学性质。本发明基于此发现而得以完成。0020为此，本发明第一方面涉及一种呈片剂形式的药物组合物，其中包含利伐沙班、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂。0021根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中所述利伐沙班是以微粉化形式使用的。在一个实施方案中，利伐沙班具有低于10M、优选具有18M的平均粒度X50以及低于20M、优选低于15M的X9090的比例。0022根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中所述片剂每片中包含利伐沙班为1。
20、100MG，例如每片中包含利伐沙班为250MG，例如每片中包含利伐沙班为540MG，例如每片中包含利伐沙班为5MG、10MG、15MG、20MG、30MG、40MG。0023根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中所述稀释剂是选自下列的一种或多种纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、磷酸二钙、磷酸三钙、三硅酸镁、甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖例如无水乳糖或乳糖一水合物、右旋葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖或者麦芽糖糊精。在一个实施方案中，所述稀释剂是微晶纤维素与乳糖的组合。在一个实施方案中，所述稀释剂是微晶纤维素与乳糖的组合，微晶纤维素与乳糖二者的重量比为01101，例如0251。
21、。0024根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中以每10重量份的利伐沙班计，所述稀释剂的用量为20200重量份，例如20150重量份。0025根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中所述崩解剂是选自下列的一种或多种羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素LHPC、羧甲基淀粉钠、淀粉羟乙酸钠、部分水解淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、大米淀粉或者土豆淀粉。0026根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中以每10重量份的利伐沙班计，所述崩解剂的用量为120重量份，例如1575重量份。说明书CN104173313A4/12页70027根据本发明第一方面任一项的。
22、药物组合物，其中所述粘合剂是选自下列的一种或多种羟丙基甲基纤维素HPMC、羧甲基纤维素钠盐或钙盐、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纡维素HPC、LHPC、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸的聚合物及其盐、乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物例如KOLLIDONVA64，BASF、明胶、瓜耳胶、部分水解淀粉、藻酸盐或者黄原胶。在一个实施方案中，所述粘合剂是HPMC。0028根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中以每10重量份的利伐沙班计，所述粘合剂的用量为110重量份，例如155重量份。在一个实施方案中，所述粘合剂用水配制成浓度120，例如110的溶液，作为湿法制粒的。
23、粘合剂使用的。0029根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中所述润湿剂是选自下列的一种或多种硫酸脂肪醇酯的钠盐例如月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠，磺基琥珀酸盐例如二辛基磺基琥珀酸钠，多元醇的脂肪酸偏酯例如甘油单硬脂酸酯，脱水山梨糖醇的脂肪酸偏酯例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯，多羟基亚乙基脱水山梨糖醇的脂肪酸偏酯例如多乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单硬脂酸酯或者聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯，多羟基亚乙基脂肪醇醚，多羟基亚乙基脂肪酸酯，环氧乙烷环氧丙烷嵌段共聚物例如PLURONIC或者乙氧基化的甘油三酯。优选使用月桂基硫酸钠或十二烷基硫酸钠作为润湿剂。0030根据本发明第一方面任。
24、一项的药物组合物，其中以每10重量份的利伐沙班计，所述润湿剂的用量为025重量份，例如033重量份。在一个实施方案中，所述润湿剂是溶解于所述粘合剂溶液中使用的。0031根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中所述润滑剂是选自下列的一种或多种富马酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠、高分子量脂肪醇、聚乙二醇、淀粉例如，小麦淀粉、大米淀粉、玉米淀粉或者土豆淀粉、滑石粉、高分散性胶体二氧化硅、山嵛酸甘油酯、氧化镁、碳酸镁、硅酸钙。在一个实施方案中，优选使用山嵛酸甘油酯和/或硬脂酸镁作为润滑剂。0032根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中以每10重量份的利伐沙班计，所述硬脂酸镁的用量。
25、为0110重量份，例如025重量份，例如052重量份。根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中以每10重量份的利伐沙班计，所述山嵛酸甘油酯的用量为0110重量份，例如025重量份，例如052重量份。根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中山嵛酸甘油酯与硬脂酸镁的重量比为0521。根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中以每10重量份的利伐沙班计，所述润滑剂的用量为0110重量份，例如025重量份，例如052重量份。0033根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其为片剂，其进一步地被包衣。例如其是薄膜包衣片剂。为此，作为片剂，其中上述利伐沙班、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂构成片剂。
26、的片芯，该片芯通常亦称为素片；而包衣通常亦称为衣层等。0034根据本发明第一方面任一项的药物组合物，所述包衣是在添加本领域技术人员熟悉的常规包衣介质和成膜剂它们通常统称为包衣材料的条件下进行，这些包衣材料可以是选自下列的一种或多种羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物例如VA64，BASF、虫胶、丙烯酸酯说明书CN104173313A5/12页8和/或甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸三甲基铵的共聚物、二甲基氨基甲基丙烯酸和中性甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯的聚合物、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丙烯酸甲酯共聚物、丙二醇、。
27、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯和/或染料添加剂/颜料例如二氧化钛、氧化铁、靛蓝或者合适的色淀。本领域有许多可从商业途径获得的薄膜包衣材料，例如可直接从卡乐康公司购得的薄膜包衣材料，例如各种型号的欧巴代产品，例如欧巴代295F640021。0035根据本发明第一方面任一项的呈片剂形式的药物组合物，如果其被包衣，所述包裹在片芯外的包衣层重量占整个片剂总重量的16，例如14。0036根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其呈片剂形式，其采用中国药典2010版附录XC溶出度测定法第二法桨法75RPM，以含02十二烷基硫酸钠的PH45醋酸盐缓冲液900ML作为溶出介质检测，30MIN溶出度不低于8。
28、5。0037根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其呈片剂形式，并且其具有下文任一实施例所述的配方组成。根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其呈片剂形式，并且其具有下文任一实施例所述的配方组成并由其相应制备方法制成。0038根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其是由本发明第二方面或第三方面任一项所述方法制备得到的。0039进一步地，本发明第二方面提供了制备本发明第一方面任一项所述药物组合物的方法，其包括以下步骤0040A使粘合剂和润湿剂溶解于适量水中，使粘合剂在该溶液中的浓度达110，接着加入经微粉化处理的原料药物利伐沙班，充分均化使药物混悬于混合液中，得到混悬液；0041B使稀释剂和崩解。
29、剂在流化床造粒机中充分混合，接着将步骤A所得混悬液喷入流化床造粒机的混合颗粒中以进行湿法制粒，湿颗粒在流化床中干燥，得到干燥颗粒；0042C使步骤B所得干燥颗粒与润滑剂混合均匀，压制成片剂；和任选地，0043D将步骤C所得片剂包裹薄膜衣，得到呈薄膜衣片剂形式的药物组合物。0044进一步地，本发明第三方面提供了制备呈片剂形式的药物组合物的方法，所述药物组合物中包含利伐沙班、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂，该方法包括以下步骤0045A使粘合剂和润湿剂溶解于适量水中，使粘合剂在该溶液中的浓度达110，接着加入经微粉化处理的原料药物利伐沙班，充分均化使药物混悬于混合液中，得到混悬液；0046B。
30、使稀释剂和崩解剂在流化床造粒机中充分混合，接着将步骤A所得混悬液喷入流化床造粒机的混合颗粒中以进行湿法制粒，湿颗粒在流化床中干燥，得到干燥颗粒；0047C使步骤B所得干燥颗粒与润滑剂混合均匀，压制成片剂；和任选地，0048D将步骤C所得片剂包裹薄膜衣，得到呈薄膜衣片剂形式的药物组合物。0049根据本发明第三方面任一项的方法，其中所述利伐沙班是以微粉化形式使用的。在一个实施方案中，利伐沙班具有低于10M、优选具有18M的平均粒度X50以及低于说明书CN104173313A6/12页920M、优选低于15M的X9090的比例。0050根据本发明第三方面任一项的方法，其中所述片剂每片中包含利伐沙班为。
31、1100MG，例如每片中包含利伐沙班为250MG，例如每片中包含利伐沙班为540MG，例如每片中包含利伐沙班为5MG、10MG、15MG、20MG、30MG、40MG。0051根据本发明第三方面任一项的方法，其中所述稀释剂是选自下列的一种或多种纤维素、微晶纤维素、硅化微晶纤维素、磷酸二钙、磷酸三钙、三硅酸镁、甘露糖醇、麦芽糖醇、山梨糖醇、木糖醇、乳糖例如无水乳糖或乳糖一水合物、右旋葡萄糖、麦芽糖、蔗糖、葡萄糖、果糖或者麦芽糖糊精。在一个实施方案中，所述稀释剂是微晶纤维素与乳糖的组合。在一个实施方案中，所述稀释剂是微晶纤维素与乳糖的组合，微晶纤维素与乳糖二者的重量比为01101，例如0251。0。
32、052根据本发明第三方面任一项的方法，其中以每10重量份的利伐沙班计，所述稀释剂的用量为20200重量份，例如20150重量份。0053根据本发明第三方面任一项的方法，其中所述崩解剂是选自下列的一种或多种羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交聚维酮、低取代羟丙基纤维素LHPC、羧甲基淀粉钠、淀粉羟乙酸钠、部分水解淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、大米淀粉或者土豆淀粉。0054根据本发明第三方面任一项的方法，其中以每10重量份的利伐沙班计，所述崩解剂的用量为120重量份，例如1575重量份。0055根据本发明第三方面任一项的方法，其中所述粘合剂是选自下列的一种或多种羟丙基甲基纤维素HPM。
33、C、羧甲基纤维素钠盐或钙盐、乙基纤维素、甲基纤维素、羟乙基纤维素、乙基羟乙基纤维素、羟丙基纡维素HPC、LHPC、聚乙烯基吡咯烷酮、聚乙烯醇、丙烯酸的聚合物及其盐、乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物例如KOLLIDONVA64，BASF、明胶、瓜耳胶、部分水解淀粉、藻酸盐或者黄原胶。在一个实施方案中，所述粘合剂是HPMC。0056根据本发明第三方面任一项的方法，其中以每10重量份的利伐沙班计，所述粘合剂的用量为110重量份，例如155重量份。在一个实施方案中，所述粘合剂用水配制成浓度120，例如110的溶液，作为湿法制粒的粘合剂使用的。0057根据本发明第三方面任一项的方法，其中所述润湿剂是选自下。
34、列的一种或多种硫酸脂肪醇酯的钠盐例如月桂基硫酸钠、十二烷基硫酸钠，磺基琥珀酸盐例如二辛基磺基琥珀酸钠，多元醇的脂肪酸偏酯例如甘油单硬脂酸酯，脱水山梨糖醇的脂肪酸偏酯例如脱水山梨糖醇单月桂酸酯，多羟基亚乙基脱水山梨糖醇的脂肪酸偏酯例如多乙二醇脱水山梨糖醇单月桂酸酯、聚乙二醇脱水山梨糖醇单硬脂酸酯或者聚乙二醇脱水山梨糖醇单油酸酯，多羟基亚乙基脂肪醇醚，多羟基亚乙基脂肪酸酯，环氧乙烷环氧丙烷嵌段共聚物例如PLURONIC或者乙氧基化的甘油三酯。优选使用月桂基硫酸钠或十二烷基硫酸钠作为润湿剂。0058根据本发明第三方面任一项的方法，其中以每10重量份的利伐沙班计，所述润湿剂的用量为025重量份，例如0。
35、33重量份。在一个实施方案中，所述润湿剂是溶解于所述粘合剂溶液中使用的。0059根据本发明第三方面任一项的方法，其中所述润滑剂是选自下列的一种或多种富马酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂基富马酸钠、高分子量脂肪醇、聚乙二醇、淀粉说明书CN104173313A7/12页10例如，小麦淀粉、大米淀粉、玉米淀粉或者土豆淀粉、滑石粉、高分散性胶体二氧化硅、山嵛酸甘油酯、氧化镁、碳酸镁、硅酸钙。在一个实施方案中，优选使用山嵛酸甘油酯和/或硬脂酸镁作为润滑剂。0060根据本发明第三方面任一项的方法，其中以每10重量份的利伐沙班计，所述硬脂酸镁的用量为0110重量份，例如025重量份，例如052重量份。根。
36、据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中以每10重量份的利伐沙班计，所述山嵛酸甘油酯的用量为0110重量份，例如025重量份，例如052重量份。根据本发明第一方面任一项的药物组合物，其中以每10重量份的利伐沙班计，所述润滑剂的用量为0110重量份，例如025重量份，例如052重量份。0061根据本发明第三方面任一项的方法，其中所魔窟药物组合物为片剂，其进一步地被包衣。例如其是薄膜包衣片剂。为此，作为片剂，其中上述利伐沙班、稀释剂、崩解剂、粘合剂、润湿剂、润滑剂构成片剂的片芯，该片芯通常亦称为素片；而包衣通常亦称为衣层等。0062根据本发明第三方面任一项的方法，所述包衣是在添加本领域技术人员熟悉。
37、的常规包衣介质和成膜剂它们通常统称为包衣材料的条件下进行，这些包衣材料可以是选自下列的一种或多种羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、乙基纤维素、聚乙烯基吡咯烷酮、乙烯基吡咯烷酮乙酸乙烯酯共聚物例如VA64，BASF、虫胶、丙烯酸酯和/或甲基丙烯酸酯和甲基丙烯酸三甲基铵的共聚物、二甲基氨基甲基丙烯酸和中性甲基丙烯酸酯的共聚物、甲基丙烯酸或甲基丙烯酸酯的聚合物、丙烯酸乙酯甲基丙烯酸甲酯共聚物、甲基丙烯酸丙烯酸甲酯共聚物、丙二醇、聚乙二醇、三乙酸甘油酯、柠檬酸三乙酯和/或染料添加剂/颜料例如二氧化钛、氧化铁、靛蓝或者合适的色淀。0063根据本发明第三方面任一项的方法，其中所述呈片剂形式的药物组合物如果被。
38、包衣，所述包裹在片芯外的包衣层重量占整个片剂总重量的16，例如14。0064根据本发明第三方面任一项的方法，其中所述药物组合物呈片剂形式，其采用中国药典2010版附录XC溶出度测定法第二法桨法75RPM，以含02十二烷基硫酸钠的PH45醋酸盐缓冲液900ML作为溶出介质检测，30MIN溶出度不低于85。0065进一步地，本发明第四方面提供了本发明的药物组合物用于预防和/或治疗疾病的用途，所述疾病尤其是血栓栓塞疾病例如心肌梗塞、心绞痛包括不规则绞痛、在血管成形术或者主动脉冠状动脉分流术之后的再阻塞和再狭窄、大脑梗塞、暂时性局部缺血发作、外周动脉闭合症、肺栓塞或者深度静脉血栓。0066本发明任一方。
39、面或该任一方面的任一实施方案所具有的任一技术特征同样适用其它任一实施方案或其它任一方面的任一实施方案，只要它们不会相互矛盾，当然在相互之间适用时，必要的话可对相应特征作适当修饰。下面对本发明的各个方面和特点作进一步的描述。0067本发明所引述的所有文献，它们的全部内容通过引用并入本文，并且如果这些文献所表达的含义与本发明不一致时，以本发明的表述为准。此外，本发明使用的各种术语和短语具有本领域技术人员公知的一般含义，即便如此，本发明仍然希望在此对这些术语和短语作更详尽的说明和解释，提及的术语和短语如有与公知含义不一致的，以本发明所表述的含义为准。0068在本发明中如未另外说明，涉及的是重量/重量。
40、百分数。说明书CN104173313A108/12页110069本领域公知，月桂基硫酸钠亦称为十二烷基硫酸钠等，它们的名称可通用。0070利伐沙班RIVAROXABAN由德国拜耳医药和美国强生公司历经10年联合研发的新型抗凝药物，是全球第一个直接口服的XA因子抑制剂。它能高度选择性和可竞争性抑制游离和结合的XA因子以及凝血酶原活性，以剂量依赖方式延长活化部分凝血活酶时间板APTT和凝血酶原时间PT,从而延长凝血时间，减少凝血酶形成。其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，量效关系稳定，口服方便，出血风险低的特点。2008年10月，在加拿大和欧盟获得批准上市，商品名为XARELTO。2011年在美国上。
41、市，至今已在全球50多个国家上市。2009年6月在中国批准进口上市，商品名为拜瑞妥。我国国内现有规格10MG，我公司仿制规格为10MG。0071利伐沙班也是防治静脉血栓的药物。骨科大手术后，静脉血栓栓塞症VTE发生率较高，是患者围手术期死亡的主要原因之一，也是医院内非预期死亡的重要原因，对骨科大手术VTE的预防，可降低静脉血栓风险，减轻患者痛苦，降低医疗费用。临床上主要用于预防髋关节和膝关节置换术后患者深静脉血栓DVT和肺栓塞PE的形成。也可用于预防非瓣膜性心房纤颤患者脑卒中和非中枢神经系统性栓塞，降低冠状动脉综合征复发的风险等。0072据艾美仕市场研究公司IMSHEALTH数据显示，2008。
42、年全球抗血栓药物市场销售额为180亿美元，同比增长16，2009年增长率为795，达195亿美元，全球七大药品市场抗血栓药增长率为713，市场前景广阔。2012年利伐沙班全球销售额为667亿美元，2013年全球销售额达到2124亿美元。是继华法林之后50年来首个上市的抗凝血口服新药，是抗凝血治疗领域和潜在致死性血栓预防领域的又一个里程碑。具体实施方式0073通过下面的实施例可以对本发明进行进一步的描述，然而，本发明的范围并不限于下述实施例。本领域的专业人员能够理解，在不背离本发明的精神和范围的前提下，可以对本发明进行各种变化和修饰。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的。
43、描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。0074在以下具体实例部分，如未另外提及，提供的片剂是以每片用量来提供配方的；在实际制备时，以10000片/批的量投料。如未另外说明下面所用的原料药物利伐沙班以微粉化形式使用的，具有18M的平均粒度X50以及低于15M的X9090的比例。在下面进行压片时，如未另外说明，使用适宜直径的平冲进行压片，使素片的硬度在6080N范围内。0075实施例1制备利伐沙班片剂0076处方组成MG/片0077片芯0078利伐沙班微粉化200MG0079微晶纤维素350MG0080乳糖一水合物229MG0081。
44、交联羧甲基纤维素ACDIFMC30MG0082羟丙基甲基纤维素5CP30MG说明书CN104173313A119/12页120083月桂基硫酸钠05MG0084硬脂酸镁06MG；0085包衣0086羟丙基甲基纤维素15CP15MG0087分子量3350的聚乙二醇05MG0088二氧化钛05MG；0089总计875MG。0090制法将羟丙基甲基纤维素和月桂基硫酸钠溶于水中。将微粉化的利伐沙班悬浮到该溶液中。由此制备的悬浮液在流化床造粒阶段作为湿法制粒液体喷雾到由微晶纤维素、乳糖一水合物和交联羧甲基纤维素组成的流化状态的混合粉末物料上。在干燥和过筛08MM网眼宽度所得的颗粒后添加并混合硬脂酸镁。由。
45、此得到的即可压片的混合物被压制成6MM直径和硬度6080N的片剂该片剂可称为片芯或素片。将包衣材料用适量水溶解/混悬作为包衣液，使用该包衣液对上述素片进行包衣，即得薄膜包衣片剂。0091实施例2制备利伐沙班片剂0092处方组成MG/片0093片芯0094利伐沙班微粉化5MG0095微晶纤维素40MG0096乳糖一水合物339MG0097交联羧甲基纤维素ACDIFMC3MG0098羟丙基甲基纤维素3CP2MG0099月桂基硫酸钠05MG0100硬脂酸镁06MG；0101包衣0102羟丙基甲基纤维素15CP15MG0103分子量400的聚乙二醇05MG0104氧化铁黄01MG0105二氧化钛04M。
46、G；0106总计875MG。0107制法照实施例1的制法进行。0108实施例3制备利伐沙班片剂0109处方和制法参照实施例1，不同的仅是将其中的交联羧甲基纤维素替换为等量的交联羧甲基纤维素钠。0110实施例4制备利伐沙班片剂0111处方和制法参照实施例2，不同的仅是将其中的交联羧甲基纤维素替换为等量的交联羧甲基纤维素钠。0112实施例5制备利伐沙班片剂0113处方组成MG/片0114利伐沙班10MG说明书CN104173313A1210/12页130115微晶纤维素PH10140MG0116乳糖一水合物279MG0117羟丙基甲基纤维素3MG0118交联羧甲基纤维素钠3MG0119十二烷基硫酸。
47、钠05MG0120硬脂酸镁06MG0121欧巴代295F6400212MG。01221将利伐沙班未微粉化、HPMCE5、十二烷基硫酸钠加约5ML水混合均匀，得混悬溶液I；01232将混悬溶液I高速搅拌珠磨机进行湿法研磨粉碎，得混悬溶液II经用马尔文激光粒度分析仪测定其粒度，其中利伐沙班的D05为173，D09为424；01243将微晶纤维素PH101、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠加入流化床中，流化混合均匀；01254将混悬溶液采用流化床喷入到步骤3的组合物的稀释剂中，并干燥制备成利伐沙班药物组合物的颗粒I；01265将颗粒I加入硬脂酸镁混合均匀，得颗粒II；以及01276颗粒II压片，片重。
48、85MG，为素片。0128接着将以上所得素片使用欧巴代295F640021进行包衣，得到包衣片。0129实施例6制备利伐沙班片剂0130本实施例进行5次试验，分别表示为实施例61、实施例62、实施例63、实施例64、实施例65。在上述5次试验中，分别参照实施例15的配方和方法，不同的是，将其中的硬脂酸镁替换为等量的山嵛酸甘油酯并在相应的工艺程序中添加。得到五批素片分别为实施例61、实施例62、实施例63、实施例64、实施例65，以及相应的5批包衣片剂。0131实施例7制备利伐沙班片剂0132本实施例进行5次试验，分别表示为实施例71、实施例72、实施例73、实施例74、实施例75。在上述5次试。
49、验中，分别参照实施例15的配方和方法，不同的是，在添加硬脂酸镁的同时，还添加与该硬脂酸镁等量的山嵛酸甘油酯。得到五批素片分别为实施例71、实施例72、实施例73、实施例74、实施例75，以及相应的5批包衣片剂。0133实施例8制备利伐沙班片剂0134处方组成MG/片0135利伐沙班微粉化100MG0136微晶纤维素25MG0137乳糖一水合物125MG0138交联羧甲基纤维素钠75MG0139羟丙基甲基纤维素5CP5MG0140月桂基硫酸钠03MG0141山嵛酸甘油酯133MG0142硬脂酸镁067MG；0143制法参照实施例1进行，山嵛酸甘油酯与硬脂酸镁一起添加，得到素片；该素片说明书CN104173313A1311/12页14使用实施例1的包衣材料进行包衣，衣层占最终片剂总重的22，得到包衣片。0144实施例9制备利伐沙班片剂0145处方组成0146利伐沙班微粉化10MG0147微晶纤维素20MG0148乳糖一水合物4MG0149交联羧甲基纤维素钠15MG0150羟丙基甲基纤维素5CP15MG0151月桂基硫酸钠3MG0152山嵛酸甘油酯017MG0153硬脂酸镁033MG；0154制法参照实施例1进行，山嵛酸甘油酯与硬脂酸镁一起添加，以每片含活性成分40MG压制成片剂，得到。