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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 (10)授权公告号 (45)授权公告日 (21)申请号 201610011132.3 (22)申请日 2016.01.10 (65)同一申请的已公布的文献号 申请公布号 CN 105560243 A (43)申请公布日 2016.05.11 (73)专利权人 苏州二叶制药有限公司 地址 212000 江苏省苏州市相城区黄埭镇 安民路 (72)发明人 张健 陈学文 (51)Int.Cl. A61K 31/496(2006.01) A61K 9/19(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/26(2006.0。
2、1) A61K 47/18(2006.01) A61P 31/04(2006.01) A61K 31/43(2006.01) (56)对比文件 CN 101269072 A,2008.09.24, CN 103271925 A,2013.09.04, CN 103054818 A,2013.04.24, CN 101632671 A,2010.01.27, 审查员 刘军政 (54)发明名称 一种注射用哌拉西林钠舒巴坦钠组合物的 制备方法 (57)摘要 本发明涉及一种注射用哌拉西林钠舒巴坦 钠组合物的制备方法。 该组合物含有哌拉西林 钠、 舒巴坦钠、 聚氰基丙烯酸烷基酯、 聚乙烯吡咯 烷酮、 海。
3、藻糖、 甘氨酸等， 具有复溶性好、 稳定性 佳等特点。 制备方法简单， 采用冷冻干燥即可获 得。 权利要求书1页 说明书4页 CN 105560243 B 2018.09.18 CN 105560243 B 1.一种注射用哌拉西林钠舒巴坦钠组合物的制备方法， 其特征在于： 所述组合物中各组分的重量份数为： 哌拉西林钠 4重量份； 舒巴坦钠 1重量份； 聚氰基丙烯酸烷基酯 2-6重量份； 聚乙烯吡咯烷酮 0.5-1重量份； 海藻糖 5-10重量份； 甘氨酸 5-10重量份； 吐温 1-2重量份； 其制备方法包括如下步骤： (1)按配方比例称取各组分； (2)将哌拉西林钠和舒巴坦钠依次加入注射用水。
4、中， 搅拌溶解后加入聚氰基丙烯酸烷 基酯、 吐温和聚乙烯吡咯烷酮， 继续搅拌3h， 加入海藻糖和甘氨酸至完全溶解， 调节pH至5- 7， 0.22 m滤膜无菌过滤； (3)分装， 冷冻干燥； 所述聚氰基丙烯酸烷基酯选自聚氰基丙烯酸甲酯， 聚氰基丙烯酸乙酯， 聚氰基丙烯酸 丙酯， 聚氰基丙烯酸正丁酯， 聚氰基丙烯酸异丁酯中的一种； 所述冷冻干燥的方法包括如下步骤： A、 产品的预冻： 将待干燥的料液稀释到质量浓度为2035%， 12h内迅速降温至-30 -40， 料液变为块状结构； B、 退火： 将上述块状物料在4-5h内升温至-100， 然后在0.5-1h内迅速降温至-30 -40， 物料变为。
5、表面凹凸不平、 内部有大量贯通孔隙的松散冰状结构； C、 升华干燥： 开启真空系统， 控制真空度缓慢上升， 30min内使得真空度达到20Pa； 开启 加热， 使得物料的温度在2-4h内由-30-40缓慢升温至010， 此时物料变为松散的 粉末， 维持在该温度下2-5h； D、 解析干燥： 将上述物料粉末在0.51.5h内迅速升温到40-45， 并维持在该温度下 0.51h， 关闭真空系统， 使得压力缓慢恢复到常压， 得到物料的冻干粉末； E、 封装： 在干燥环境下， 将上述冻干后的产品迅速装填到密闭容器中， 并迅速抽真空或 通入氮气后进行密封包装。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 。
6、105560243 B 2 一种注射用哌拉西林钠舒巴坦钠组合物的制备方法 技术领域 0001 本发明涉及一种注射用哌拉西林钠舒巴坦钠组合物的制备方法。 背景技术 0002 哌拉西林钠是一种青霉素类抗生素， 其通过干扰细菌细胞壁的合成而起到杀菌作 用， 被广泛用于革兰阴性菌引起的各种感染性疾病的预防和治疗。 由于含有 -内酰胺环， 易 被细菌产生的 -内酰胺酶水解而产生耐药性。 舒巴坦钠是 -内酰胺酶抑制剂， 对于金黄色 葡萄球菌和多数革兰阴性菌所产生的 -内酰胺酶有不可逆的竞争性抑制， 因此舒巴坦钠常 与青霉素类或头孢菌素类药物联用， 有很好的抗菌协同作用。 0003 哌拉西林钠舒巴坦钠复方制。
7、剂临床用量大， 疗效确切， 市场前景好， 和大多数头孢 菌素类抗生素一样， 都是由哌拉西林钠和舒巴坦钠无菌原料分装或冻干制得。 其存在一个 共同的缺陷就是制剂稳定差， 不能满足有效期的质量要求。 发明内容 0004 本发明提供一种哌拉西林钠舒巴坦钠无菌粉针剂及其制备方法， 该注射剂具有复 溶性好、 稳定性佳等特点， 克服了现有技术中存在的不足。 0005 本发明的技术方案为： 0006 一种注射用哌拉西林钠舒巴坦钠组合物， 其特征在于所述组合物中各组分的重量 份数为： 0007 哌拉西林钠 4重量份； 0008 舒巴坦钠 1重量份； 0009 聚氰基丙烯酸烷基酯 2-6重量份； 0010 聚乙。
8、烯吡咯烷酮 0.5-1重量份； 0011 海藻糖 5-10重量份； 0012 甘氨酸 5-10重量份； 0013 吐温 1-2重量份。 0014 在本发明的技术方案中， 所述聚氰基丙烯酸烷基酯， 优选地， 为聚氰基丙烯酸甲 酯， 聚氰基丙烯酸乙酯， 聚氰基丙烯酸丙酯， 聚氰基丙烯酸正丁酯， 聚氰基丙烯酸异丁酯中 的一种； 0015 作为优选的技术方案， 吐温优选吐温80或吐温20； 0016 作为优选的技术方案， 所述PVP选自PVPk10， PVPk17或PVPk30中的一种。 0017 作为优选的技术方案， 所述组合物中还可以加入抗氧化剂、 pH值调节剂或EDTA钙 中的一种或几种。 00。
9、18 如上述任意技术方案， 所述组合物为粉针剂。 0019 在本发明的药物组合物中聚氰基丙烯酸烷基酯是纳米微球载体材料， 海藻糖可以 增加复溶速度； 甘氨酸作为赋形剂和冻干支持剂使用， 并且聚乙烯吡咯烷酮 （PVP） 同时具 说 明 书 1/4 页 3 CN 105560243 B 3 有作为影响微球释放的修饰材料和调节微球表面活性的作用； 吐温作为表面活性剂使用。 0020 本发明还提供一种注射用头孢美唑钠和克拉维酸钾的药物组合物的制备方法， 包 括如下步骤： 0021 (1)按配方比例称取各组分： 0022 (2)将哌拉西林钠和舒巴坦钠依次加入注射用水中， 搅拌溶解后加入聚氰基丙烯 酸烷基。
10、酯、 吐温和聚乙烯吡咯烷酮， 继续搅拌3h， 加入海藻糖和甘氨酸至完全溶解， 调节pH 至5-7， 0.22 m滤膜无菌过滤； 0023 (3)分装， 冷冻干燥。 0024 所述冷冻干燥的方法包括如下步骤： 0025 A、 产品的预冻： 将待干燥的料液稀释到质量浓度为2035%， 12h内迅速降温至-30 -40， 料液变为块状结构； 0026 B、 退火： 将上述块状物料在4-5h内升温至-100， 然后在0.5-1h内迅速降温至- 30-40， 物料变为表面凹凸不平、 内部有大量贯通孔隙的松散冰状结构； 0027 C、 升华干燥： 开启真空系统， 控制真空度缓慢上升， 30min内使得真空。
11、度达到20Pa； 开启加热， 使得物料的温度在2-4h内由-30-40缓慢升温至010， 此时物料变为松 散的粉末， 维持在该温度下2-5h； 0028 D、 解析干燥： 将上述物料粉末在0.51.5h内迅速升温到40-45， 并维持在该温度 下0.51h， 关闭真空系统， 使得压力缓慢恢复到常压， 得到物料的冻干粉末； 0029 E、 封装： 在干燥环境下， 将上述冻干后的产品迅速装填到密闭容器中， 并迅速抽真 空或通入氮气后进行密封包装。 0030 本发明还提供一种注射用哌拉西林钠舒巴坦钠组合物在制备治疗细菌感染的药 物中的用途。 0031 与现有技术比， 本发明提供的注射用哌拉西林钠舒巴。
12、坦钠组合物及其制备方法， 具有以下优点： 0032 1、 稳定性好： 本发明提供的哌拉西林钠舒巴坦钠的药物组合物， 是将其包裹和吸 附在纳米粒载体材料中， 其活性成分得到有效保护， 故稳定性较优市售品更优。 加速6月和 长期 稳定性考察结果也表明溶液颜色、 pH值、 有关物质、 含量均没有明显变化， 包封率小， 极大地提高了药物稳定性。 0033 2、 复溶性好： 冷冻干燥技术的采用有效的避免了聚合材料的降解、 药物泄露或药 物降解， 使药品保存条件范围更广， 并且冷冻干燥前加入赋形剂使本品的复溶性好， 复溶后 药物各种理化性质与冻干前基本相同。 0034 3、 制备方法简便： 在配方中已经加。
13、入了冻干保护基， 无需加入额外的有机试剂， 经 冷冻干燥即可制得。 具体实施方式 0035 下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述。 但不应将此理解为本发明 上述主题的范围仅限于下述实施例。 0036 实施例1 注射用粉针剂及其制备 0037 配方： 说 明 书 2/4 页 4 CN 105560243 B 4 0038 哌拉西林钠 400g； 0039 舒巴坦钠 100g； 0040 聚氰基丙烯酸烷基酯 200g； 0041 聚乙烯吡咯烷酮 （PVP） 60g； 0042 海藻糖 500g； 0043 甘氨酸 500g； 0044 吐温80 100g。 0045 将哌拉西林钠和舒巴坦。
14、钠依次加入2.5L注射用水中， 常温搅拌溶解后加入聚氰基 丙烯酸烷基酯、 吐温80和PVP， 继续搅拌3h， 加入海藻糖和甘氨酸， 补加0.5L注射用水， 搅拌 至完全溶解， 调节pH至5-7， 0.22 m滤膜无菌过滤； 将滤液分装至灭菌后的西林瓶中。 0046 将上述物料放入冻干机， 开启制冷， 1h内迅速降温至-40， 料液变为块状结构。 将 上述块状物料在3h内升温至-10， 然后在0.5h内迅速降温至-40， 物料变为表面凹凸不 平、 内部有大量贯通孔隙的松散冰状结构。 开启真空系统， 控制真空度缓慢上升， 30min内使 得真空度达到10Pa。 开启加热， 使物料的温度在3h内由-。
15、40缓慢升温至10， 此时物料变 为松散的粉末， 维持在该温度下3h。 将上述物料粉末在1h内迅速升温到45， 并维持在该温 度下1h， 关闭真空系统， 使得压力缓慢恢复到常压， 以无菌胶塞封口， 再用无菌铝盖进行扎 盖密封即得。 0047 实施例2 粒径检测 0048 取实施例1的注射剂， 加水溶解成每1ml含1mg克哌拉西林钠的溶液， 用激光散射粒 度仪测定。 0049 结果： 实施例1制备的哌拉西林钠舒巴坦钠注射剂呈微球状， 粒径分布均匀， 全部 粒径介于50-120nm之间。 0050 实施例3： 包封率检测 0051 将哌拉西林钠舒巴坦钠的注射剂加水溶解成每1ml含哌拉西林钠1mg的。
16、溶液， 以 5000r/min的速度离心25min， 取上清液1ml， 用甲醇溶解， 测定哌拉西林钠的含量。 0052 包封率=微球内的药量/ （微球内的药量+介质中的药量） 100% 0053 结果： 实施例1制备的注射剂的包封率， 介于88%-95%之间。 0054 实施例4： 复溶性考察 0055 随机选取实施例1中的注射剂8瓶， 编号1-8， 物理混合后的样品编号9， 按临床用药 的溶解方法， 分别注入10ml注射用水， 在漩涡混合器上震摇， 以溶解完全澄明为指标， 计算 溶解速度 0056 样品123456789 溶解时间/秒161715151716161529 0057 实验结果表。
17、明本发明的注射剂的复溶速度明显优于直接分装的注射剂。 0058 实施例5： 稳定性考察 0059 将实施例1制备的样品 （编号为A） 和原料直接混合分装的注射剂 （编号为B） 分别置 于高温40、 相对湿度75%5%条件下6个月， 进行加速考察。 说 明 书 3/4 页 5 CN 105560243 B 5 0060 0061 实验表明， 加速实验6个月时， 直接分装的注射剂性状变为淡黄色粉末， pH下降明 显， 含量降低较多； 而本发明制备的注射剂外观性状、 pH、 含量均无明显变化， 从而证明了本 发明注射剂的稳定性更加突出。 说 明 书 4/4 页 6 CN 105560243 B 6 。