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1、(10)授权公告号 CN 101773469 B (45)授权公告日 2011.07.06 CN 101773469 B *CN101773469B* (21)申请号 201010106369.2 (22)申请日 2010.02.05 A61K 9/10(2006.01) A61K 31/427(2006.01) A61K 47/16(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61P 31/04(2006.01) (73)专利权人 陶灵刚 地址 570125 海南省海口市国贸大道 48 号 新达商务大厦 2601 室 (72)发明人 陶灵刚 (54) 发明名称 氨曲南 / 精。
2、氨酸药物组合物混悬注射剂 (57) 摘要 本发明公开了一种氨曲南 / 精氨酸药物组 合物混悬注射剂及其制法， 所述氨曲南 / 精氨 酸药物组合物混悬注射剂的特征在于其由氨曲 南混悬颗粒和精氨酸混合组成， 所述氨曲南混 悬颗粒 ( 以氨曲南计 ) 和精氨酸的重量比为 1 0.66-0.72。更具体地， 所述氨曲南混悬颗粒 由以下重量份的组分制成 ： 氨曲南1份 ； 表面活性 剂 3.5-6 份 ； 抗氧剂 0.05-0.1 份 ； 赋形剂 4-8 份。 更特别地， 表面活性剂由脱氧胆酸钠和聚维酮以 重量比21组成。 本发明应用乳化技术通过喷雾 干燥制成氨曲南混悬颗粒， 再和精氨酸混合分装， 解决。
3、了氨曲南稳定性差， 有效期短的问题， 获得了 令人满意的技术效果。 (51)Int.Cl. 审查员 赵保忠 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书 1 页 说明书 8 页 CN 101773469 B1/1 页 2 1. 一种氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂， 其特征在于由氨曲南混悬颗粒和精氨 酸混合组成， 其中所述氨曲南混悬颗粒以氨曲南计和精氨酸的重量比为 1 0.66-0.72， 其 中氨曲南混悬颗粒由以下重量份的组分制成 ： 氨曲南 1 份 表面活性剂 3.1-8.8 份 抗氧剂 0.01-1.6 份 赋形剂 3.5-15 份， 其中所述表面活性剂由脱氧。
4、胆酸钠和聚维酮组成。 2. 根据权利要求 1 所述的混悬注射剂， 其特征在于氨曲南混悬颗粒由以下重量份的组 分制成 ： 氨曲南 1 份 表面活性剂 3.5-6 份 抗氧剂 0.05-0.1 份 赋形剂 4-8 份， 其中所述表面活性剂由脱氧胆酸钠和聚维酮组成。 3. 根据权利要求 1-2 任一所述的混悬注射剂， 其特征在于表面活性剂由脱氧胆酸钠和 聚维酮以重量比 2 1 组成。 4. 根据权利要求 1-2 任一所述的混悬注射剂， 其特征在于抗氧剂选自亚硫酸钠、 亚硫 酸氢钠、 焦亚硫酸钠、 硫代硫酸钠、 硫脲、 抗坏血酸中的一种或多种。 5. 根据权利要求 1-2 任一所述的混悬注射剂， 其特。
5、征在于赋形剂选自甘露醇、 乳糖、 海 藻糖、 葡萄糖、 蔗糖、 山梨醇、 氯化钠、 甘氨酸中的一种或多种。 6. 根据权利要求 1 任一所述的混悬注射剂， 其特征在于其中所述氨曲南混悬颗粒以氨 曲南计和精氨酸的重量比为 1 0.7。 7. 根据权利要求 1-2 任一所述的混悬注射剂， 其中氨曲南混悬颗粒的制备包括如下步 骤 ： (1) 将表面活性剂和抗氧剂加入注射用水中， 再加入氨曲南混合均匀， 70-90水浴加 热搅拌至混悬状态 ； (2) 将上述液体在保温 70-90条件下采用组织捣碎器剪切搅拌， 得初乳液， 再经高压 乳匀机循环乳化， 得乳化液 ； (3) 向乳化液中加入赋形剂， 溶解后。
6、过滤， 喷雾干燥， 得氨曲南混悬颗粒。 8. 一种制备权利要求 1-2 任一所述的混悬注射剂的方法， 其中将氨曲南混悬颗粒和过 60 目筛的精氨酸混合均匀， 无菌条件下分装， 压塞， 轧盖， 得氨曲南 / 精氨酸混悬注射剂。 权 利 要 求 书 CN 101773469 B1/8 页 3 氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂 技术领域 0001 本发明涉及一种氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂， 属于医药技术领域。 背景技术 0002 氨曲南， 化学名称为 ： 2S-2， 3(z)-2-1-(2-氨基4-噻唑基)-2-(2-甲 基 -4- 氧代 -1- 磺基 -3- 氮杂环丁烷基 ) 氨。
7、基 -2- 氧代亚乙基 氨基 氧代 -2- 甲基丙 酸， 分子式为 ： C13H17N5O8S2， 分子量 ： 435.43， 结构式 ： 0003 0004 氨曲南是一种人工合成的单环 - 内酰胺抗生素， 对大多数需氧革兰阴性菌具有 高度的抗菌活性， 包括大肠杆菌、 克雷伯氏菌属的肺炎杆菌和奥克西托菌、 产气杆菌、 阴沟 杆菌、 变形杆菌属、 沙雷菌属、 枸橼酸菌属、 志贺菌属等肠杆菌科细菌， 以及流感杆菌、 淋球 菌、 脑膜炎双球菌等， 其对铜绿假单胞菌也具有良好的抗菌作用。 0005 在药剂上， 氨曲南为弱碱性， 难溶于水， 常与精氨酸、 赖氨酸等碱性氨基酸一起应 用， 其中的 L- 精。
8、氨酸在注射用氨曲南中扮演着重要的作用， 首先它具有增加氨曲南溶解度 和溶解速度、 调节 pH 的作用， 如果精氨酸过少， 溶液的 pH 过低， 氨曲南溶解不澄清， 精氨酸 过多， 溶液的pH升高， 注射时刺激性较大。 其次L-精氨酸具有促进氨曲南稳定的作用， L-精 氨酸能减少氨曲南的开环杂质， 氨曲南和其他 - 内酰胺类药物一样， 其单酰胺环在氨曲 南与精氨酸混合不均或在湿、 热的情况下也容易开环， 形成开环氨曲南， 开环氨曲南是氨曲 南的一种主要杂质， 他的存在一方面降低了药物的含量， 导致药物的效价降低， 使应用氨曲 南的杀菌和抑菌效果降低， 另一方面， 和其他 - 内酰胺类药物类似， 。
9、- 内酰胺开环后， 形 成活性靶点， 容易发生自身聚合， 形成高聚物 ( 高分子杂质 )。高聚物或高分子杂子的含量 直接影响过敏反应的发生率， 减少开环氨曲南杂质含量， 就可以控制内源性过敏反应发生 率。 0006 氨曲南的上市销售制剂均为无菌分装或冻干制得的粉末注射剂， 对环境和氨曲南 原料的晶型要求较高， 最好为 晶型氨曲南， 在生产、 运输、 储存等振动过程中氨曲南和 L- 精氨酸这两种成分容易分层导致混合不均匀， 此外目前的氨曲南制剂的稳定性较差， 长 期放置有关物质增加很多， pH 值变化很大， 不能满足有效期时间内的质量要求。 0007 由于氨曲南在水溶液中不稳定， 因而中国专利 。
10、200810088955.1 公开了一种氨曲 南脂质体冻干制剂及其制备方法， 但其制备过程比较复杂， 而且脂质体的制备收率很低， 不适合于现在工业化生产。中国专利 200910014974.4 公开了一种氨曲南亚微乳冻干制 说 明 书 CN 101773469 B2/8 页 4 剂， 其所用组分生物降解聚合物不适合于注射剂应用， 对人体有很大的危害。中国专利 200910150076.1 公开了一种注射用氨曲南及其生产方法， 和传统的生产工艺一样， 在苛刻 的工艺条件下直接将氨曲南和精氨酸分装制得， 稳定性差， 不能满足有效期的质量要求。 0008 因此， 对质量优良的氨曲南 / 精氨酸制剂依。
11、然存在需求。本发明提供了一种稳定 的氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂， 解决了氨曲南稳定性差、 有效期短的问题， 获得 了令人满意的技术效果， 满足了市场需求。 发明内容 0009 本发明人经过长期认真的研究， 出人意料地发现， 应用乳化技术通过喷雾干燥制 成氨曲南混悬颗粒， 再和精氨酸混合分装， 解决了氨曲南稳定性差， 有效期短的问题， 由此 完成了本发明。 0010 本发明的目的在于提供一种稳定的氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂， 具体 的说， 通过一定含量的表面活性剂、 抗氧剂、 赋形剂和活性成分的组合， 采用乳化技术制成 氨曲南混悬颗粒， 再和精氨酸混合分装制得氨曲南 / 。
12、精氨酸药物组合物混悬注射剂， 获得 了令人满意的技术效果。 0011 本发明解决的技术方案如下 ： 0012 一种氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂， 其由氨曲南混悬颗粒和精氨酸混合 组成， 其中所述氨曲南混悬颗粒 ( 以氨曲南计 ) 和精氨酸的重量比为 1 0.66-0.72， 优选 为 1 0.7。 0013 本发明提供的氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂， 其中氨曲南混悬颗粒由以 下重量份的组分制成 ： 0014 氨曲南 1 份 0015 表面活性剂 3.1-8.8 份 0016 抗氧剂 0.01-1.6 份 0017 赋形剂 3.5-15 份。 0018 作为本发明一优选实施方。
13、案， 其氨曲南混悬颗粒由以下重量份的组分制成 ： 0019 氨曲南 1 份 0020 表面活性剂 3.5-6 份 0021 抗氧剂 0.05-0.1 份 0022 赋形剂 4-8 份。 0023 上述所述的组分中， 申请人对常规的表面活性剂进行了筛选预试验， 发现单独一 种表面活性剂难于获得较好的稳定性， 为此进行了表面活性剂大量的组合试验， 令人惊奇 地发现由脱氧胆酸钠和聚维酮组合的复合表面活性剂具有令人满意的技术效果。最优选 地， 所述表面活性剂由脱氧胆酸钠和聚维酮以重量比 2 1 组成， 其中聚维酮优选自 K30、 K15 型号。 0024 上述所述的组分中， 抗氧剂选自亚硫酸钠、 亚硫。
14、酸氢钠、 焦亚硫酸钠、 硫代硫酸钠、 硫脲、 抗坏血酸中的一种或多种， 优选为亚硫酸氢钠。 0025 上述所述的组分中， 赋形剂选自甘露醇、 乳糖、 海藻糖、 葡萄糖、 蔗糖、 山梨醇、 氯化 钠、 甘氨酸中的一种或多种， 优选为甘露醇和海藻糖， 最优选为甘露醇。 说 明 书 CN 101773469 B3/8 页 5 0026 本发明解决的技术方案还包括 ： 0027 一种制备氨曲南混悬颗粒的方法， 包括如下步骤 ： 0028 (1) 将农面活性剂和抗氧剂加入注射用水中， 再加入氨曲南混合均匀， 70-90水 浴加热搅拌至混悬状态 ； 0029 (2) 将上述液体在保温 70-90条件下采用。
15、组织捣碎器剪切搅拌， 得初乳液， 再经 高压乳匀机循环乳化， 得乳化液 ； 0030 (3) 向乳化液中加入赋形剂， 溶解后过滤， 喷雾干燥， 得氨曲南混悬颗粒。 0031 本发明提供的氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂的制备方法， 将氨曲南混悬 颗粒和过 60 筛的精氨酸混合均匀， 无菌条件下分装， 压塞， 轧盖， 得氨曲南 / 精氨酸混悬注 射剂。 0032 上述所述的混悬注射剂的制备方法， 其中氨曲南和精氨酸的重量比为 1 0.7。 0033 上述所述的氨曲南混悬颗粒的制备方法， 其中注射用水的量为所有原辅料重量总 和的 10-20 倍 ； 组织捣碎器为 JJ-2B 型高速组织捣碎机。
16、， 转速为 12000-15000r/min， 剪切搅 拌 20-30 分钟 ； 高压乳匀机型号为 NS1001L， 由意大利 GEA Niro Soavi 公司进口， 最大工作 压力 1500bar， 产量 10L/hr， 循环乳化 4-5 次。 0034 不希望受到理论的约束， 由于本发明对氨曲南的性质进行乳化改性并与精氨酸进 行组合， 因而本发明提供的氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂， 与现有技术相比， 具有 意想不到的效果， 主要优点如下 ： 0035 (1) 提高了氨曲南的稳定性， 长期放置各项检测指标没有明显变化， 保证有效期内 产品质量合格 ； 0036 (2) 本发明的混。
17、悬注射剂在体内可以长时间缓慢给药， 大大提高了生物利用度 ； 0037 (3) 所用的表面活性剂在体内降解、 无毒性和无免疫原性， 而且可以提高药物治疗 指数、 降低药物毒性和减少药物副作用 ； 0038 (4) 生产工艺简单， 成本低， 可以工业化规模生产。 具体实施方式 0039 以下通过实施例进一步说明本发明， 但不应理解为对本发明的限制。对本领域技 术人来说， 可以进行本文所述实施方案中的多种变化或修改。在没有脱离本发明的范围或 精神内可以得到这些变化。 0040 实施例 1 氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂的制备 0041 处方 (100 瓶 ) ： 氨曲南 50g 0042 。
18、脱氧胆酸钠 116.7g 0043 聚维酮 K30 58.3g 0044 亚硫酸氢钠 2.5g 0045 甘露醇 200g 0046 精氨酸 35g 0047 制备工艺 0048 (1) 将 116.7g 脱氧胆酸钠、 58.3g 聚维酮 K30、 2.5g 亚硫酸氢钠加入 5000ml 注射 用水中， 再加入 50g 氨曲南混合均匀， 80水浴加热搅拌至混悬状态 ； 说 明 书 CN 101773469 B4/8 页 6 0049 (2) 将上述液体在保温 70-90条件下采用组织捣碎器剪切搅拌 20min， 转速 15000r/min， 得初乳液， 再经高压乳匀机循环乳化 5 次， 得乳化。
19、液 ； 0050 (3) 向乳化液中加入 200g 甘露醇， 溶解后用 0.45m 滤膜过滤， 喷雾干燥， 得氨曲 南混悬颗粒 ； 0051 (4) 将制得的氨曲南混悬颗粒和过 60 目筛的精氨酸 35g 混合均匀， 无菌条件下分 装， 压塞， 轧盖， 得氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂。 0052 实施例 2 氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂的制备 0053 处方 (100 瓶 ) ： 氨曲南 100g 0054 脱氧胆酸钠 400g 0055 聚维酮 K15 200g 0056 亚硫酸钠 10g 0057 甘露醇 800g 0058 精氨酸 66g 0059 制备工艺 0060。
20、 (1)将400g脱氧胆酸钠、 200g聚维酮K15、 10g亚硫酸钠加入18000ml注射用水中， 再加入 100g 氨曲南混合均匀， 90水浴加热搅拌至混悬状态 ； 0061 (2) 将上述液体在保温 70-90条件下采用组织捣碎器剪切搅拌 10min， 转速 15000r/min， 得初乳液， 再经高压乳匀机循环乳化 5 次， 得乳化液 ； 0062 (3) 向乳化液中加入 800g 甘露醇， 溶解后用 0.45m 滤膜过滤， 喷雾干燥， 得氨曲 南混悬颗粒 ； 0063 (4) 将制得的氨曲南混悬颗粒和过 60 目筛的精氨酸 66g 混合均匀， 无菌条件下分 装， 压塞， 轧盖， 得氨。
21、曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂。 0064 实施例 3 氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂的制备 0065 处方 (100 瓶 ) ： 氨曲南 50g 0066 脱氧胆酸钠 160g 0067 聚维酮 K30 80g 0068 焦亚硫酸钠 2.5g 0069 甘露醇 300g 0070 精氨酸 36g 0071 制备工艺 0072 (1) 将 160g 脱氧胆酸钠、 80g 聚维酮 K30、 2.5g 焦亚硫酸钠加入 9000ml 注射用水 中， 再加入 50g 氨曲南混合均匀， 70水浴加热搅拌至混悬状态 ； 0073 (2) 将上述液体在保温 70-90条件下采用组织捣碎器剪切搅。
22、拌 20min， 转速 15000r/min， 得初乳液， 再经高压乳匀机循环乳化 5 次， 得乳化液 ； 0074 (3) 向乳化液中加入 300g 甘露醇， 溶解后用 0.45m 滤膜过滤， 喷雾干燥， 得氨曲 南混悬颗粒 ； 0075 (4) 将制得的氨曲南混悬颗粒和过 60 目筛的精氨酸 36g 混合均匀， 无菌条件下分 装， 压塞， 轧盖， 得氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂。 0076 实施例 4 氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂的制备 说 明 书 CN 101773469 B5/8 页 7 0077 处方 (100 瓶 ) ： 氨曲南 100g 0078 脱氧胆酸钠 。
23、300g 0079 聚维酮 K30 150g 0080 亚硫酸氢钠 5g 0081 甘露醇 500g 0082 精氨酸 68g 0083 制备工艺一 ： 0084 (1) 将 300g 脱氧胆酸钠、 150g 聚维酮 K30、 5g 亚硫酸氢钠加入 13000ml 注射用水 中， 再加入 100g 氨曲南混合均匀， 80水浴加热搅拌至混悬状态 ； 0085 (2) 将上述液体在保温 70-90条件下采用组织捣碎器剪切搅拌 20min， 转速 15000r/min， 得初乳液， 再经高压乳匀机循环乳化 5 次， 得乳化液 ； 0086 (3) 向乳化液中加入 500g 甘露醇， 溶解后用 0.4。
24、5m 滤膜过滤， 喷雾干燥， 得氨曲 南混悬颗粒 ； 0087 (4) 将制得的氨曲南混悬颗粒和过 60 目筛的精氨酸 68g 混合均匀， 无菌条件下分 装， 压塞， 轧盖， 得氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂。 0088 备选地， 制备工艺二为 ： 0089 (1) 将 300g 脱氧胆酸钠、 150g 聚维酮 K30、 5g 亚硫酸氢钠加入 13000ml 注射用水 中， 再加入 100g 氨曲南混合均匀， 室温搅拌 60min ； 0090 (2) 将上述液体室温条件下采用组织捣碎器剪切搅拌 20min， 转速 15000r/min， 得 初乳液 ； 0091 (3) 向乳化液中加。
25、入 500g 甘露醇， 溶解后用 0.45m 滤膜过滤， 喷雾干燥， 得氨曲 南混悬颗粒 ； 0092 (4) 将制得的氨曲南混悬颗粒和过 60 目筛的精氨酸 68g 混合均匀， 无菌条件下分 装， 压塞， 轧盖， 得氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂。 0093 类似于以上实施例 1-4 的制备方法， 制得以下实施例 ： 0094 实施例 5 氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂的制备 0095 处方 (100 瓶 ) ： 氨曲南 50g 0096 脱氧胆酸钠 166g 0097 聚维酮 K30 83g 0098 亚硫酸氢钠 3g 0099 甘露醇 300g 0100 精氨酸 35g 。
26、0101 实施例 6 氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂的制备 0102 处方 (100 瓶 ) ： 氨曲南 100g 0103 脱氧胆酸钠 380g 0104 聚维酮 K15 190g 0105 亚硫酸钠 8g 0106 甘露醇 740g 0107 精氨酸 70g 说 明 书 CN 101773469 B6/8 页 8 0108 对比例 1 氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂的制备 0109 处方 (100 瓶 ) ： 氨曲南 50g 0110 聚维酮 K30 175g 0111 亚硫酸氢钠 2.5g 0112 甘露醇 200g 0113 精氨酸 35g 0114 制备工艺同实施例 。
27、1， 但应用表面活性剂总重量份数相同的聚维酮 K30 代替脱氧 胆酸钠和聚维酮的复合表面活性剂， 制得氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂。 0115 对比例 2 氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂的制备 0116 处方 (100 瓶 ) ： 氨曲南 100g 0117 脱氧胆酸钠 150g 0118 聚维酮 K15 50g 0119 亚硫酸钠 10g 0120 甘露醇 800g 0121 精氨酸 66g 0122 制备工艺同实施例 2， 选取本发明优选组分范围外的重量组分组成， 制得氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂。 0123 对比例 3 氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射剂的。
28、制备 0124 处方 (100 瓶 ) ： 氨曲南 100g 0125 脱氧胆酸钠 450g 0126 亚硫酸氢钠 5g 0127 甘露醇 500g 0128 精氨酸 68g 0129 制备工艺同实施例 4 制备工艺一， 但应用表面活性剂总重量份数相同的脱氧胆酸 钠代替脱氧胆酸钠和聚维酮的复合表面活性剂， 制得氨曲南 / 精氨酸药物组合物混悬注射 剂。 0130 试验例 1 粒径的分布 0131 将本发明实施例 1-4 和对比例 1-3 制备的混悬注射剂用注射用水溶解稀释， 用 JSM-5900 扫描电子显微镜观察到本发明实施例 1-4 制备的混悬注射剂颗粒大小均一， 呈不 规则球状或椭圆形球。
29、状， 而对比例 1-3 制备的混悬注射剂颗粒大小不均一， 呈现各种形状， 杂乱无章。 0132 试验例 2 粒径的大小 0133 将本发明实施例 1-4 和对比例 1-3 制备的混悬注射剂用注射用水溶解稀释， 用 zetasizer3000HS 激光粒度分析仪测定粒径大小， 实施例 1-4 样品在 150-280nm 左右， 对比 例 1-3 样品大小不均一， 没有稳定的范围。结果见表 1 ： 0134 表 1 粒径测定结果 0135 说 明 书 CN 101773469 B7/8 页 9 0136 试验例 3 稳定性考察 0137 将以上各实施例和对比例制备的样品与上市的注射用氨曲南 ( 重。
30、庆莱美药业股 份有限公司生产， 批号 20081106) 在高温 40、 相对湿度 75 5条件下 6 个月， 进行加 速试验考察， 结果见表2。 其中含量测试项为氨曲南的含量。 下述氨曲南和有关物质的含量 测定可采用本领域熟知的常规技术， 例如参见吕露阳等 . 不同工艺制备注射用氨曲南的稳 定性研究，中南药学 2007， 12， 5(6) ： 516-518， 在此将其引入作为参考。 0138 表 2 加速试验结果 0139 说 明 书 CN 101773469 B8/8 页 10 0140 0141 由以上结果发现加速 6 月时对比例和上市的注射用氨曲南可见异物不符合规定， pH 值下降较大， 含量降低明显， 有关物质升高 ； 而本发明实施例 1-4 制备的样品外观性状、 可见异物、 pH 值、 含量和有关物质均无明显的变化 ； 充分说明了本发明在产品稳定性方面 的优越性， 意外地具有令人满意的有益效果。 说 明 书 。