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1、(10)授权公告号 CN 102600099 B (45)授权公告日 2013.05.01 CN 102600099 B *CN102600099B* (21)申请号 201210088210.1 (22)申请日 2012.03.29 A61K 9/28(2006.01) A61K 9/22(2006.01) A61K 31/473(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 29/00(2006.01) A61P 19/02(2006.01) A61P 19/08(2006.01) A61P 9/06(2006.01) (73)专利权人 湖南正清制药集团股份有限公司 。
2、地址 418000 湖南省怀化市正清路 288 号 专利权人 长沙原道医药科技开发有限公司 (72)发明人 吴飞驰 仇萍 文迎艺 滕健 许李 董绍象 彭祖仁 王小伟 (74)专利代理机构 北京太兆天元知识产权代理 有限责任公司 11108 代理人 张韬 CN 1125724 A,1996.07.03, 权利要求 1. CN 1405167 A,2003.03.26, 权利要求 1-3. (54) 发明名称 一种非有机溶剂制备盐酸青藤碱缓释片剂的 方法 (57) 摘要 本发明公开了一种盐酸青藤碱缓释片剂的制 备方法， 本发明方法采用通过阳离子交换树脂或 大孔吸附树脂吸附取代传统的毒性较大的苯提取。
3、 及氯仿提取 ( 萃取 ) 工艺， 提取收率高， 操作更简 便， 克服了有机溶剂用量大、 毒性大对操作人员健 康及环境造成的危害和污染， 减少了有机溶剂的 处理过程， 更有利于环境保护， 减少了工厂的环保 设施的投入， 有利于环境友好生产。本方法提取 分离的盐酸青藤碱， 作为医药制剂的原料， 纯度更 高， 无溶剂残留， 减少了对人体的潜在危害。 (51)Int.Cl. (56)对比文件 审查员 马彦冬 权利要求书 2 页 说明书 9 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书2页 说明书9页 (10)授权公告号 CN 102600099 B CN 102600099。
4、 B *CN102600099B* 1/2 页 2 1. 一种盐酸青藤碱缓释片剂的制备方法 , 其特征在于该方法包括如下步骤 ： 步骤一、 盐酸青藤碱的制备 ： A、 提取 ： 青风藤粗粉 100 1000 重量份， 用 60 1000 体积份的 0.1 1mol/L HCl 润 湿 0.5 8 小时， 装渗漉筒， 再加入 0.1 1mol/L HCl 使液面盖住药粉 2cm， 浸渍 6 48 小 时后， 按 2 5ml/min 的速度开始渗漉， 6 24 小时后停止渗漉， 得渗漉液， 备用 ； B、 上柱洗脱 ： 将渗漉液上已处理好的阳离子交换树脂或 152 型大孔吸附树脂， 径高比 1 ：。
5、 8-12， 上样速度为 2-5 倍柱体积 / 小时， 至流出液用硅钨酸试液检查有沉淀， 而薄层色谱 检测无生物碱斑点时停止上样， 用纯化水洗脱至洗脱液无颜色时停止， 用 8-15% 氨溶液浸 泡树脂 12 小时， 或用 3-10% 盐酸溶液浸泡 152 型大孔吸附树脂 12 小时， 再用 pH 值为 8 11 的氨水 - 乙醇溶液洗脱或 152 型大孔吸附树脂用 3-10% 盐酸溶液洗脱， 洗脱速度为 2-5 倍柱体积 / 小时， 洗脱液用硅钨酸试液检查有沉淀时接收， 接收洗脱液用硅钨酸试液检查 无沉淀时停止， 合并洗脱液， 用盐酸或氨水中和至 pH=6-8， 除盐， 浓缩干燥， 得盐酸青藤。
6、碱粗 品 ； C、 精制 ： 取盐酸青藤碱粗品 5 10 重量份， 用 30 120 体积份的 10 95% 乙醇或纯 化水加热回流至完全溶解， 加入 3-6% 重量倍的活性炭， 保温回流 10 30 分钟， 趁热滤过， 滤液浓缩， 冷却、 析晶， 过滤， 用 75-95% 的乙醇清洗滤饼至滤液无色， 得盐酸青藤碱 ； 步骤二、 取原料 盐酸青藤碱 50 70 重量份、 羟丙甲纤维素 80 90 重量份、 预胶化淀粉 70 90 重量 份、 微晶纤维素 80 90 重量份、 微粉硅胶 1 2 重量份、 硬脂酸镁 1 2 重量份 ； 步骤三、 缓释片剂的制备 取上述盐酸青藤碱、 羟丙甲纤维素、 。
7、预胶化淀粉、 微晶纤维素置多向运动混合机中混合 20 40 分钟 ； 再加入上述硬脂酸镁和微粉硅胶， 继续混合 1 5 分钟， 出料， 压片， 包衣， 铝 包， 包装即得。 2. 如权利要求 1 所述的盐酸青藤碱缓释片剂的制备方法， 其特征在于该方法中步骤一 B 步骤中， 阳离子交换树脂为 001*2.5、 001*4 型树脂 , 大孔 吸附树脂为 152 型 ； 树脂径高 比为 1 ： 10。 3. 如权利要求 1 所述的盐酸青藤碱缓释片剂的制备方法， 其特征在于该方法中步骤一 C 步骤中， 加入 4% 重量倍的活性炭 ； 加热回流时乙醇浓度为 40%,55%， 60%， 75% 或 80%。
8、。 4. 如权利要求 1 所述的盐酸青藤碱缓释片剂的制备方法， 其特征在于该方法中步骤一 B 步骤中， 上样速度为 3 倍柱体积 / 小时 ； 浸泡树脂用 10% 氨溶液或 5% 盐酸溶液。 5. 如权利要求 1 所述的盐酸青藤碱缓释片剂的制备方法， 其特征在于该方法中步骤一 B步骤中， 以pH8-11的氨水-乙醇溶液作为阳离子交换树脂的洗脱溶液， 洗脱液用盐酸中和 至 pH=6 8 ； 5%HCl 溶液作为 152 型大孔吸附树脂的洗脱溶液。 6.如权利要求1-5任一所述的盐酸青藤碱缓释片剂的制备方法,其特征在于该方法中 步骤二为 ： 盐酸青藤碱 60 重量份、 羟丙甲纤维素 87.4 重量。
9、份、 预胶化淀粉 80 重量份、 微晶 纤维素 86.6 重量份、 微粉硅胶 1.6 重量份、 硬脂酸镁 1.6 重量份。 7.如权利要求1-5任一所述的盐酸青藤碱缓释片剂的制备方法,其特征在于该方法中 步骤三为 ： 称取盐酸青藤碱、 羟丙甲纤维素、 预胶化淀粉、 微晶纤维素、 微粉硅胶、 硬脂酸镁， 取所 权 利 要 求 书 CN 102600099 B 2/2 页 3 述盐酸青藤碱、 羟丙甲纤维素、 预胶化淀粉、 微晶纤维素置多向运动混合机中混合 30 分钟 ； 再加入上述硬脂酸镁和微粉硅胶， 继续混合 3 分钟， 出料， 压片， 包衣， 铝包， 包装即得。 8.如权利要求6所述的盐酸青藤。
10、碱缓释片剂的制备方法,其特征在于该方法中步骤三 为 ： 称取盐酸青藤碱、 羟丙甲纤维素、 预胶化淀粉、 微晶纤维素、 微粉硅胶、 硬脂酸镁， 取所 述盐酸青藤碱、 羟丙甲纤维素、 预胶化淀粉、 微晶纤维素置多向运动混合机中混合 30 分钟 ； 再加入上述硬脂酸镁和微粉硅胶， 继续混合 3 分钟， 出料， 压片， 包衣， 铝包， 包装即得。 权 利 要 求 书 CN 102600099 B 1/9 页 4 一种非有机溶剂制备盐酸青藤碱缓释片剂的方法 技术领域 0001 本发明涉及一种盐酸青藤碱缓释片剂的制备方法， 具体涉及一种非有机溶剂提取 青风藤中有效成分盐酸青藤碱缓释片剂的方法。 背景技术 。
11、0002 青风藤是传统常用中药， 为防己科植物青藤及毛青藤的干燥藤茎， 早在 本草纲 目 中就有记载， 现收载于 中华人民共和国药典 2010 年版， 具有祛风、 通经络、 利小便之 功效， 用于治疗风湿痹痛、 关节肿胀、 麻痹瘙痒， 还有抗心率失常和降压等作用。 0003 青风藤中主要成分是生物碱， 目前已发现的成分有青藤碱 (Sinomenine)， 异青 藤碱 (Igoginomenine)， 华青藤碱 (SinoAcutine)， 短青藤次碱 (Acutumidine)， 尖青藤碱 (Sinaetine) 及双青藤碱 (Diginomenine)， 乙基青藤碱 (ethylsinome。
12、nine)、 四氢表小檗碱 (sinactine)、 四氢表小檗碱、 蝙蝠葛波酚碱、 蝙蝠葛宁、 四氢巴马亭等。 0004 青藤碱 (Sinomenine) 是青风藤中提取的一种生物碱单体， 是青风藤发挥镇痛、 抗 炎作用的主要有效成分， 最早由 Ishiwari 等从日本青风藤中分离得到。20 世纪 60 年代我 国学者朱任宏从国产青风藤中也发现青藤碱。临床上常用其盐酸盐制剂如正清风痛宁片、 正清风痛宁缓释片、 正清风痛宁注射液， 用于治疗风湿性、 类风湿性关节炎， 治疗强直性脊 椎炎、 心律失常等， 疗效显著。 0005 目前工业生产盐酸青藤碱多采用碱化水提取工艺， 其为在青风藤中加入水及。
13、一定 量熟石灰， 碱化一段时间， 然后加入一定量工业苯， 回流提取， 最后酸化、 静置、 析晶。 青风藤 稀硫酸渗漉液， 以石灰水调 PH 值 9， 苯在 50进行逆流萃取， 苯提取液以 1盐酸进行反相 逆流萃取， 活性炭脱色， 结晶。在热水中进行重结晶， 得纯品。( 陈玉昆 中药提取工艺学 ， 1992)， 现行的方法均使用毒性很大的苯或氯仿作为提取溶剂， 苯为一级有毒溶剂， 制癌率 很高， 在制药行业已被禁用， 而且在溶剂的回收处理方面需通过很繁锁的工艺才能达到环 保要求， 而氯仿为二级有毒试剂， 因而在中药提取中应尽量避免使用苯及氯仿溶剂。 发明内容 0006 本发明提供了一种盐酸青藤碱。
14、缓释片剂的制备方法。 0007 发明目的是通过如下技术方案实现的， 本发明盐酸青藤碱缓释片剂的制备方法包 括如下步骤 ： 0008 步骤一、 盐酸青藤碱的制备 ： 0009 A、 提取 ： 青风藤粗粉1001000重量份， 用601000体积份的0.11mol/L HCl 润湿 0.5 8 小时， 装渗漉筒， 再加入 0.1 1mol/L HCl 使液面盖住药粉 2cm， 浸渍 6 48 小时后， 按 2 5ml/min 的速度开始渗漉， 6 24 小时后停止渗漉， 得渗漉液， 备用 ； 0010 B、 上柱洗脱 ： 将渗漉液上已处理好的阳离子交换树脂或 152 型树脂， 径高比 1 8-12。
15、， 上样速度为 2-5 倍柱体积 / 小时， 至流出液用硅钨酸试液检查有沉淀， 而薄层色 谱检测无生物碱斑点时停止上样， 用纯化水洗脱至洗脱液无颜色时停止， 用 8-15氨溶液 说 明 书 CN 102600099 B 2/9 页 5 浸泡树脂或152型树脂用3-10盐酸溶液浸泡树脂12小时， 再用PH值为811的氨水-乙 醇溶液洗脱或152型树脂用3-10盐酸溶液洗脱， 洗脱速度为2-5BV/h， 洗脱液用硅钨酸试 液检查有沉淀时接收， 接收洗脱液用硅钨酸试液检查无沉淀时停止， 合并洗脱液， 用盐酸或 氨水中和至 pH 6-8， 除盐， 浓缩干燥， 得盐酸青藤碱粗品。 0011 C、 精制 。
16、： 取盐酸青藤碱粗品 5 10 重量份， 用 30 120 体积份的 10 95乙醇 或纯化水加热回流至完全溶解， 加入3-6重量倍的活性炭， 保温回流1030分钟， 趁热滤 过， 滤液浓缩， 冷却、 析晶， 过滤， 用 75-95的乙醇清洗滤饼至滤液无色， 得盐酸青藤碱 ； 0012 步骤二、 取原料 0013 盐酸青藤碱 50 70 重量份、 羟丙甲纤维素 80 90 重量份、 预胶化淀粉 70 90 重量份、 微晶纤维素 80 90 重量份、 微粉硅胶 1 2 重量份、 硬脂酸镁 1 2 重量份 ； 0014 步骤三、 缓释片剂的制备 0015 取上述盐酸青藤碱、 羟丙甲纤维素、 预胶化。
17、淀粉、 微晶纤维素置多向运动混合机中 混合 20 40 分钟 ； 再加入上述硬脂酸镁和微粉硅胶， 继续混合 1 5 分钟， 出料， 压片， 包 衣， 铝包， 包装即得。 0016 本发明盐酸青藤碱缓释片剂的制备方法中的步骤一中的参数优选如下 ： 0017 B 步骤 ： 强阳离子交换树脂优选 001*2.5、 001*4， 大孔吸附树脂优选 152 型 ； 树脂 径高比优选 1 10 ； 上样速度优选 3 倍柱体积 / 小时 ； 浸泡树脂优选 10氨溶液 ( 或 5 盐酸溶液 ) ； 以 PH 值为 8 11 的氨水 - 乙醇溶液作为阳离子交换树脂的洗脱溶液， 洗脱液 用盐酸中和至 pH 6 8。
18、 ； 5 HCl 溶液作为 152 型大孔吸附树脂的洗脱溶液 ； 0018 C步骤 ： 加入4重量倍的活性炭 ； 加热回流时优选40， 55， 60， 75， 80乙 醇。 0019 本发明盐酸青藤碱缓释片剂制备方法中步骤二可以优选为 ： 0020 盐酸青藤碱 60 重量份、 羟丙甲纤维素 87.4 重量份、 预胶化淀粉 80 重量份、 微晶纤 维素 86.6 重量份、 微粉硅胶 1.6 重量份、 硬脂酸镁 1.6 重量份。本发明盐酸青藤碱缓释片 剂制备方法中步骤三可以优选为 ： 0021 称取盐酸青藤碱、 羟丙甲纤维素、 预胶化淀粉、 微晶纤维素、 微粉硅胶、 硬脂酸镁， 取所述盐酸青藤碱、。
19、 羟丙甲纤维素、 预胶化淀粉、 微晶纤维素置多向运动混合机中混合 30 分钟 ； 再加入上述硬脂酸镁和微粉硅胶， 继续混合 3 分钟， 出料， 压片， 包衣， 铝包， 包装即 得。 0022 上述盐酸青藤碱缓释片剂的制备方法中的重量份与体积份的关系为 g/ml 的关 系。 0023 本发明方法采用通过阳离子交换树脂或大孔吸附树脂吸附取代传统的毒性较大 的苯提取及氯仿提取 ( 萃取 ) 工艺， 提取收率高， 操作更简便， 克服了有机溶剂用量大、 毒 性大对操作人员健康及环境造成的危害和污染， 减少了有机溶剂的处理过程， 更有利于环 境保护， 减少了工厂的环保设施的投入， 有利于环境友好生产。 本。
20、方法提取分离的盐酸青藤 碱， 作为医药制剂的原料， 纯度更高， 无溶剂残留， 减少了对人体的潜在危害。 0024 下述实验例和实施例用于进一步说明但不限于本发明。 0025 实验例一 ： 青风藤非有机溶剂的提取工艺研究 0026 1、 实验方法 说 明 书 CN 102600099 B 3/9 页 6 0027 1.1 材料与仪器 0028 青风藤药材粗粉、 大孔吸附树脂、 盐酸青藤碱对照品、 盐酸、 氨水、 氢氧化钠、 乙醇、 氯化钠等。 0029 玻璃柱 ( 直径 3cm， 高 30 40cm)、 HPLC 高效液相检测仪、 旋转式蒸发仪。 0030 1.2 方法与结果 0031 1.2.。
21、1 判定方法 0032 (1) 生物碱指示剂选择 0033 按中国药典 2010 年版一部方法配制碘化铋钾稀溶液、 碱性铁氰化钾、 硅钨酸试液 三种生物碱指示剂， 分别取 1 2 滴滴于检查液中， 进行沉淀、 显色反应， 经前期实验对比， 表明硅钨酸试液指示最为直观、 灵敏。本次实验设计采用硅钨酸试液作为终点判断的指示 剂。 0034 (2) 薄层色谱 ： 固定相 ： 硅胶薄层板 ； 展开剂 ： 甲醇水氨水 8 1 1 ； 显色 剂 ： 稀碘化铋钾溶液。 0035 (3) 高效液相色谱法 0036 用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂 ； 以乙腈 -0.78磷酸二氢钠溶液 (12 88) 为流动相 。
22、； 检测波长为 265nm。柱温 30， 流速 1.0ml/min。 0037 1.2.2. 树脂的选型 0038 (1) 树脂型号 0039 D-101 型， 非极性大孔吸附树脂， 生产厂家 ： 天津海光化工 ； 0040 LSD001 型， 极性大孔吸附树脂， 生产厂家 ： 西安蓝晓科技有限公司 ； 0041 D-312 型， 大孔吸附树脂， 生产厂家 ： 山东鲁抗立科药物化学有限公司 ； 0042 DM21 型， 大孔吸附树脂， 生产厂家 ： 山东鲁抗立科药物化学有限公司 ； 0043 HPD722 型， 弱极性大孔吸附树脂， 生产厂家 ： 沧州宝恩吸附材料科技有限公司。 0044 15。
23、2 型， 阳离子交换树脂， 生产厂家 ： 山东鲁抗立科药物化学有限公司 ； 0045 732 型， 钠型阳离子交换树脂， 生产厂家 ： 沧州宝恩吸附材料科技有限公司。 0046 0012.5 型， H 型阳离子交换树脂， 生产厂家 ： 山东鲁抗立科药物化学有限公司 ； 0047 0014 型， H 型阳离子交换树脂， 生产厂家 ： 山东鲁抗立科药物化学有限公司 ； 0048 (2) 方法 0049 选取上述不同厂家、 不同型号的大孔树脂或离子交换树脂 10g 20g， 预处理后上 30mm*300mm 玻璃交换柱， 取 1000g 药材的渗漉液 ( 将 pH 调至 3)， 分成 7 等份， 按。
24、一定的速 度流过树脂， 一般上样速度为 2 3BV/h， 特殊的按树脂参考速度， 至流出液用硅钨酸试液 检查有沉淀停止上样， 用水洗至洗脱液基本无颜色为止。对比不同树脂的上样量及吸附能 力， 选定好最佳厂家的树脂型号， 选取 2 3 种树脂作为本产品的吸附材料。 0050 表 1 不同型号树脂上柱的吸附情况 0051 说 明 书 CN 102600099 B 4/9 页 7 0052 因以上实验仅从指示剂、 薄层及观察现象考察吸附情况， 无法准确判断树脂的吸 附情况， 后期改用液相色谱对相关树脂进行考察。 0053 1、 盐酸青藤碱原料吸附 ： 配制 2的盐酸青藤碱溶液 (2g 100ml)，。
25、 分别取 D101、 001*4、 DM21 三种树脂各 2g 于锥形瓶中， 加入 10ml 上述配制溶液， 在反复式摇摆振荡器上 震动 12 小时， 液相检测， 结果见下表 0054 表 2 ： 不同树脂静态吸附盐酸青藤碱原料液的吸附 HPLC 结果 0055 0056 2、 提取原液吸附， 分别取 001*2.5、 001*4、 152 型、 AB-8 型、 HPD600 型、 732 型、 DM21 型、 D101 型经处理好的树脂 2g 置 100ml 锥形瓶中， 加入提取的渗漉原液 25ml， 液相检测， 结 果见下表 ： 0057 表 3 ： 不同树脂静态吸附青风藤提取的渗漉液的吸。
26、附 HPLC 结果 0058 0059 以上结果表明， 上述几种树脂吸附能力比较 ： 001*2.5 001*4 152 型。AB-8、 说 明 书 CN 102600099 B 5/9 页 8 HPD600 型、 DM21 型、 D101 型、 732 型等因在渗漉液中吸附能力太弱。 0060 1.2.3 解吸或洗脱 0061 根据以上实验结果， 选定 001*2.5、 001*4、 152 三种树脂。每一种树脂按以下设计 进行实验。 0062 (1) 阳离子吸附树脂 (001*4、 001*2.5) 0063 5氨水液。 0064 10氨水液。 0065 95乙醇溶液。 0066 用氨水调。
27、 PH 至 8-11 的乙醇溶液。 0067 盐、 稀酸。(NH4Cl 的 5 HCl 溶液 ) 0068 盐、 稀醇。(20 NaCl+ 乙醇溶液 ) 0069 取酸水渗漉液 500ml， 以 2-3BV/h 的流速通过树脂柱， 用纯化水洗至中性， 再分别 以不同洗脱液以 2-3BV/h 的速度洗脱， 至无生物碱反应为止。测定各份样品中的盐酸青藤 碱含量， 计算洗脱率。对比洗脱效果。 0070 表 4 不同洗脱液对盐酸青藤碱洗脱效果的影响 0071 0072 以上实验表果表明 ： 阳离子树脂吸附后采用 PH 值为 8 11 的氨水 - 乙醇溶液， 能 取得较好的洗脱效果。 0073 (2) 。
28、大孔吸附树脂 (152 型 ) 0074 50乙醇溶液。 0075 75乙醇溶液。 0076 95乙醇溶液。 0077 5 HCl 溶液。 0078 取酸水渗漉液500ml， 以23BV/h的流速通过树脂柱， 用纯化水洗至中性， 再分别 以不同洗脱液以 2 3BV/h 的速度洗脱， 至无生物碱反应为止。测定各份样品中的盐酸青 藤碱含量， 计算洗脱率。对比洗脱效果。 0079 表 5 152 型采用不同洗脱液对盐酸青藤碱洗脱效果的影响 0080 说 明 书 CN 102600099 B 6/9 页 9 0081 实验结果表明 ： 采用不同洗脱液对152型树脂的吸附液进行解吸， 仅HCl有解吸效 。
29、果， 故本树脂采用 5 HCl 进行洗脱。 0082 1.2.3 静态吸附确定解吸条件 0083 通过上述实验选定好洗脱液， 采用静态吸附的方式， 在吸附 12 小时后， 将树脂用 纯化水漂洗至水中无生物碱时， 加入 12ml 解吸液， 震荡 12 小时， 液相检测。结果如下 ： 0084 表 6 静态吸附青风藤提取的渗漉液吸附与解吸 HPLC 结果 0085 0086 以上结果表明， 采用确定的解吸液进行解吸， 均能解吸出树脂吸附的盐酸青藤碱。 0087 1.3 结论 0088 采用大孔吸附树脂及阳离子交换树脂， 对盐酸青藤碱有较大吸附作用， 通过实验， 选定 001*2.5、 001*4 。
30、二种阳离子交换树脂、 152 型大孔吸附树脂作为本盐酸青藤碱纯化提 取的最佳树脂， 采用氨水 - 乙醇溶液 (pH8 11) 作为阳离子交换树脂的洗脱溶液， 5 HCl 作为 152 型大孔吸附树脂的洗脱溶液。 0089 下述实施例均能实现上述实验例的效果。 0090 实施例 1 ： 一种非有机溶剂的盐酸青藤碱缓释片剂的制备方法， 该方法包括如下 步骤 ： 0091 A、 提取 ： 青风藤粗粉 500kg， 用 500L 的 0.5mol/L HCl 润湿 3 小时， 装渗漉筒， 再加 入 0.5mol/L HCl 使液面盖住药粉 2cm， 浸渍 12 小时后， 按 3ml/min 的速度开始。
31、渗漉， 12 小 时后停止渗漉， 得渗漉液， 备用 ； 0092 B、 上柱洗脱 ： 将渗漉液上已处理好的阳离子交换树脂或 152 型树脂， 径高比 1 10， 上样速度为 3 倍柱体积 / 小时， 至流出液用硅钨酸试液检查有沉淀， 而薄层色谱检 测无生物碱斑点时停止上样， 用纯化水洗脱至洗脱液无颜色时停止， 用 10氨溶液浸泡树 脂或 152 型树脂用 5盐酸溶液浸泡树脂 12h， 再用 10氨水调 PH 至 9 的乙醇溶液洗脱 或 152 型树脂用 5盐酸溶液洗脱， 洗脱速度为 3BV/h， 洗脱液用硅钨酸试液检查有沉淀时 接收， 接收洗脱液用硅钨酸试液检查无沉淀时停止， 合并洗脱液， 用。
32、盐酸或用氨水中和至 pH 6 8， 除盐， 浓缩干燥， 得盐酸青藤碱粗品。 0093 C、 精制 ： 取盐酸青藤碱粗品 8kg， 用 100L 的 75乙醇或纯化水加热回流至完全溶 解， 加入 5重量体积倍的活性炭， 保温回流 20 分钟， 趁热滤过， 滤液浓缩， 冷却、 析晶， 过 滤， 用 80的乙醇清洗滤饼至滤液无色， 得盐酸青藤碱 ； 0094 称取盐酸青藤碱60g、 羟丙甲纤维素87.4g、 预胶化淀粉80g、 微晶纤维素86.6g、 微 粉硅胶 1.6g、 硬脂酸镁 1.6g ； 取所述盐酸青藤碱、 羟丙甲纤维素、 预胶化淀粉、 微晶纤维素 置多向运动混合机中混合 30 分钟 ； 。
33、再加入上述硬脂酸镁和微粉硅胶， 继续混合 3 分钟， 出 说 明 书 CN 102600099 B 7/9 页 10 料 ； 压片， 包衣， 铝包， 包装即得， 制成 1000 片， 规格 ： 60mg/ 片。 0095 实施例 2 ： 一种非有机溶剂的盐酸青藤碱缓释片剂的制备方法， 该方法包括如下 步骤 ： 0096 A、 提取 ： 青风藤粗粉800kg， 用1000L的0.9mol/L HCl润湿5小时， 装渗漉筒， 再加 入 0.9mol/L HCl 使液面盖住药粉 2cm， 浸渍 20 小时后， 按 5ml/min 的速度开始渗漉， 24 小 时后停止渗漉， 得渗漉液， 备用 ； 00。
34、97 B、 上柱洗脱 ： 将渗漉液上已处理好的阳离子交换树脂001*4型或152型树脂， 径高 比 1 10， 上样速度为 5 倍柱体积 / 小时， 至流出液用硅钨酸试液检查有沉淀， 而薄层色谱 检测无生物碱斑点时停止上样， 用纯化水洗脱至洗脱液无颜色时停止， 用 10氨溶液浸泡 树脂或 152 型树脂用 8盐酸溶液浸泡树脂 12 小时， 再用 12氨水调 PH 至 9 的乙醇溶液 洗脱或 152 型树脂 8盐酸溶液洗脱， 洗脱速度为 5BV/h， 洗脱液用硅钨酸试液检查有沉淀 时接收， 接收洗脱液用硅钨酸试液检查无沉淀时停止， 合并洗脱液， 用盐酸中和或用氨水中 和至 pH 7， 除盐， 浓。
35、缩干燥， 得盐酸青藤碱粗品。 0098 C、 精制 ： 取盐酸青藤碱粗品 10kg， 用 120L 的 85乙醇或纯化水加热回流至完全 溶解， 加入 5重量体积倍的活性炭， 保温回流 30 分钟， 趁热滤过， 滤液浓缩， 冷却、 析晶， 过 滤， 用 75的乙醇清洗滤饼至滤液无色， 得盐酸青藤碱 ； 0099 称取盐酸青藤碱60g、 羟丙甲纤维素87.4g、 预胶化淀粉80g、 微晶纤维素86.6g、 微 粉硅胶 1.6g、 硬脂酸镁 1.6g ； 取所述盐酸青藤碱、 羟丙甲纤维素、 预胶化淀粉、 微晶纤维素 置多向运动混合机中混合 30 分钟 ； 再加入上述硬脂酸镁和微粉硅胶， 继续混合 3。
36、 分钟， 出 料 ； 压片， 包衣， 铝包， 包装即得， 制成 1000 片， 规格 ： 60mg/ 片。 0100 实施例 3 ： 一种非有机溶剂的盐酸青藤碱缓释片剂的制备方法， 该方法包括如下 步骤 ： 0101 A、 提取 ： 青风藤粗粉 800kg， 用 900L 的 0.7mol/L HCl 润湿 6 小时， 装渗漉筒， 再加 入 0.8mol/L HCl 使液面盖住药粉 2cm， 浸渍 24 小时后， 按 3ml/min 的速度开始渗漉， 24 小 时后停止渗漉， 得渗漉液， 备用 ； 0102 B、 上柱洗脱 ： 将渗漉液上已处理好的阳离子交换树脂或 152 型树脂， 径高比 1。
37、 10， 上样速度为 3 倍柱体积 /h， 至流出液用硅钨酸试液检查有沉淀， 而薄层色谱检测无 生物碱斑点时停止上样， 用纯化水洗脱至洗脱液无颜色时停止， 用 10氨溶液浸泡树脂或 152 型树脂用 7盐酸溶液浸泡树脂 12 小时， 再用 12氨水调 PH 至 9 的乙醇溶液洗脱或 152 型树脂 5盐酸溶液洗脱， 洗脱速度为 4BV/h， 洗脱液用硅钨酸试液检查有沉淀时接收， 接收洗脱液用硅钨酸试液检查无沉淀时停止， 合并洗脱液， 用盐酸或用氨水中和至 pH 7， 除盐， 浓缩干燥， 得盐酸青藤碱粗品。 0103 C、 精制 ： 取盐酸青藤碱粗品 6kg， 用 80L 的 55乙醇或纯化水加。
38、热回流至完全溶 解， 加入3重量体积倍的活性炭， 保温回流1030分钟， 趁热滤过， 滤液浓缩， 冷却、 析晶， 过滤， 用 80的乙醇清洗滤饼至滤液无色， 得盐酸青藤碱 ； 0104 称取盐酸青藤碱60g、 羟丙甲纤维素87.4g、 预胶化淀粉80g、 微晶纤维素86.6g、 微 粉硅胶 1.6g、 硬脂酸镁 1.6g ； 取所述盐酸青藤碱、 羟丙甲纤维素、 预胶化淀粉、 微晶纤维素 置多向运动混合机中混合 30 分钟 ； 再加入上述硬脂酸镁和微粉硅胶， 继续混合 3 分钟， 出 料 ； 压片， 包衣， 铝包， 包装即得， 制成 1000 片， 规格 ： 60mg/ 片。 说 明 书 CN 。
39、102600099 B 8/9 页 11 0105 实施例 4 ： 一种非有机溶剂的盐酸青藤碱缓释片剂的制备方法， 该方法包括如下 步骤 ： 0106 A、 提取 ： 青风藤粗粉 500kg， 用 500L 的 0.5mol/L HCl 润湿 3 小时， 装渗漉筒， 再加 入 0.5mol/L HCl 使液面盖住药粉 2cm， 浸渍 12 小时后， 按 3ml/min 的速度开始渗漉， 12 小 时后停止渗漉， 得渗漉液， 备用 ； 0107 B、 上柱洗脱 ： 将渗漉液上已处理好的阳离子交换树脂或 152 型树脂， 径高比 1 10， 上样速度为 3 倍柱体积 / 小时， 至流出液用硅钨酸试。
40、液检查有沉淀， 而薄层色谱检 测无生物碱斑点时停止上样， 用纯化水洗脱至洗脱液无颜色时停止， 用 10氨溶液浸泡树 脂或 152 型树脂用 5盐酸溶液浸泡树脂 12h， 再用 10氨水调 PH 至 9 的乙醇溶液洗脱 或 152 型树脂用 5盐酸溶液洗脱， 洗脱速度为 3BV/h， 洗脱液用硅钨酸试液检查有沉淀时 接收， 接收洗脱液用硅钨酸试液检查无沉淀时停止， 合并洗脱液， 用盐酸或用氨水中和至 pH 6 8， 除盐， 浓缩干燥， 得盐酸青藤碱粗品。 0108 C、 精制 ： 取盐酸青藤碱粗品 8kg， 用 100L 的 75乙醇或纯化水加热回流至完全溶 解， 加入 5重量体积倍的活性炭， 。
41、保温回流 20 分钟， 趁热滤过， 滤液浓缩， 冷却、 析晶， 过 滤， 用 80的乙醇清洗滤饼至滤液无色， 得盐酸青藤碱 ； 0109 盐酸青藤碱 50g、 羟丙甲纤维素 90g、 预胶化淀粉 70g、 微晶纤维素 90g、 微粉硅胶 1g、 硬脂酸镁 2g ； 0110 称取盐酸青藤碱、 羟丙甲纤维素、 预胶化淀粉、 微晶纤维素、 微粉硅胶、 硬脂酸镁 ； 取所述盐酸青藤碱、 羟丙甲纤维素、 预胶化淀粉、 微晶纤维素置多向运动混合机中混合 30 分钟 ； 再加入上述硬脂酸镁和微粉硅胶， 继续混合 3 分钟， 出料 ； 压片， 包衣， 铝包， 包装即 得， 制成 1000 片， 规格 ： 6。
42、0mg/ 片。 0111 实施例 5 ： 一种非有机溶剂的盐酸青藤碱缓释片剂的制备方法， 该方法包括如下 步骤 ： 0112 A、 提取 ： 青风藤粗粉800kg， 用1000L的0.9mol/L HCl润湿5小时， 装渗漉筒， 再加 入 0.9mol/L HCl 使液面盖住药粉 2cm， 浸渍 20 小时后， 按 5ml/min 的速度开始渗漉， 24 小 时后停止渗漉， 得渗漉液， 备用 ； 0113 B、 上柱洗脱 ： 将渗漉液上已处理好的阳离子交换树脂001*4型或152型树脂， 径高 比 1 10， 上样速度为 5 倍柱体积 / 小时， 至流出液用硅钨酸试液检查有沉淀， 而薄层色谱 。
43、检测无生物碱斑点时停止上样， 用纯化水洗脱至洗脱液无颜色时停止， 用 10氨溶液浸泡 树脂或 152 型树脂用 8盐酸溶液浸泡树脂 12 小时， 再用 12氨水调 PH 至 9 的乙醇溶液 洗脱或 152 型树脂 8盐酸溶液洗脱， 洗脱速度为 5BV/h， 洗脱液用硅钨酸试液检查有沉淀 时接收， 接收洗脱液用硅钨酸试液检查无沉淀时停止， 合并洗脱液， 用盐酸中和或用氨水中 和至 pH 7， 除盐， 浓缩干燥， 得盐酸青藤碱粗品。 0114 C、 精制 ： 取盐酸青藤碱粗品 10kg， 用 120L 的 85乙醇或纯化水加热回流至完全 溶解， 加入 5重量体积倍的活性炭， 保温回流 30 分钟，。
44、 趁热滤过， 滤液浓缩， 冷却、 析晶， 过 滤， 用 75的乙醇清洗滤饼至滤液无色， 得盐酸青藤碱 ； 0115 盐酸青藤碱 70g、 羟丙甲纤维素 80g、 预胶化淀粉 90g、 微晶纤维素 80g、 微粉硅胶 2g、 硬脂酸镁 1g ； 0116 称取盐酸青藤碱、 羟丙甲纤维素、 预胶化淀粉、 微晶纤维素、 微粉硅胶、 硬脂酸镁 ； 说 明 书 CN 102600099 B 9/9 页 12 取所述盐酸青藤碱、 羟丙甲纤维素、 预胶化淀粉、 微晶纤维素置多向运动混合机中混合 30 分钟 ； 再加入上述硬脂酸镁和微粉硅胶， 继续混合 3 分钟， 出料 ； 压片， 包衣， 铝包， 包装即 得。
45、， 制成 1000 片， 规格 ： 60mg/ 片。 0117 实施例 6 ： 一种非有机溶剂的盐酸青藤碱缓释片剂的制备方法， 该方法包括如下 步骤 ： 0118 A、 提取 ： 青风藤粗粉 800kg， 用 900L 的 0.7mol/L HCl 润湿 6 小时， 装渗漉筒， 再加 入 0.8mol/L HCl 使液面盖住药粉 2cm， 浸渍 24 小时后， 按 3ml/min 的速度开始渗漉， 24 小 时后停止渗漉， 得渗漉液， 备用 ； 0119 B、 上柱洗脱 ： 将渗漉液上已处理好的阳离子交换树脂或 152 型树脂， 径高比 1 10， 上样速度为 3 倍柱体积 /h， 至流出液用。
46、硅钨酸试液检查有沉淀， 而薄层色谱检测无 生物碱斑点时停止上样， 用纯化水洗脱至洗脱液无颜色时停止， 用 10氨溶液浸泡树脂或 152 型树脂用 7盐酸溶液浸泡树脂 12 小时， 再用 12氨水调 PH 至 9 的乙醇溶液洗脱或 152 型树脂 5盐酸溶液洗脱， 洗脱速度为 4BV/h， 洗脱液用硅钨酸试液检查有沉淀时接收， 接收洗脱液用硅钨酸试液检查无沉淀时停止， 合并洗脱液， 用盐酸或用氨水中和至 pH 7， 除盐， 浓缩干燥， 得盐酸青藤碱粗品。 0120 C、 精制 ： 取盐酸青藤碱粗品 6kg， 用 80L 的 55乙醇或纯化水加热回流至完全溶 解， 加入3重量体积倍的活性炭， 保温。
47、回流1030分钟， 趁热滤过， 滤液浓缩， 冷却、 析晶， 过滤， 用 80的乙醇清洗滤饼至滤液无色， 得盐酸青藤碱 ； 0121 盐酸青藤碱 45g、 羟丙甲纤维素 85g、 预胶化淀粉 75g、 微晶纤维素 80g、 微粉硅胶 1.5g、 硬脂酸镁 1.5g ； 0122 称取盐酸青藤碱、 羟丙甲纤维素、 预胶化淀粉、 微晶纤维素、 微粉硅胶、 硬脂酸镁 ； 取所述盐酸青藤碱、 羟丙甲纤维素、 预胶化淀粉、 微晶纤维素置多向运动混合机中混合 30 分钟 ； 再加入上述硬脂酸镁和微粉硅胶， 继续混合 3 分钟， 出料 ； 压片， 包衣， 铝包， 包装即 得， 制成 1000 片， 规格 ： 60mg/ 片。 0123 附 ： 1、 硅钨酸试液检查方法 0124 硅钨酸试液配制 ： 按中国药典 2010 年版一部附录 109。 0125 取 1ml 被检查液于比色管中， 加入 1 至 2 滴硅钨酸试液， 观察。 0126 2、 薄层色谱方法 0127 薄层色谱条件 固定相 ： 硅胶薄层板 0128 展开剂 ： 甲醇水氨水 8 1 1 0129 显色剂 ： 碘化铋钾稀溶液 0130 点样量 ： 5ul 0131 3、 PH 值为 8 11 的氨水 - 乙醇溶液即用 8-15的氨水调 pH 至 8 11 的乙醇溶 液。 说 明 书 CN 102600099 B 。