技术领域
本发明涉及一种包含能在口腔中崩解的西洛他唑的口服粉剂。
背景技术
西洛他唑是6-[4-(1-环己基-1H-四唑-5-基)-丁氧基]-3，4-二氢喹诺酮，如下 式(I)所示，对于血小板聚集显示出很高的抑制作用，还具有磷酸二酯酶抑制作 用、抗癌活性、降血压作用、消炎作用等，因此，广泛用作抗血栓药、改善脑 循环药物、消炎药、抗肿瘤药、抗高血压药、止喘药以及磷酸二酯酶抑制剂。 西洛他唑片剂也称为培达片50和培达片100(OTSUKA PHARMACEUTICAL CO.LTD.)，已经在市场上销售(见JP-A-56-49378)。此外， 上述片剂已经又被证明可作为预防脑梗塞(心源性脑梗塞除外)治疗后复发的 药剂。
经调查培达片的使用状态(2001年1月-6月间的市场调查)，按年龄段 进行的分配销售归类，年龄65岁或以上的患者占有培达片整个销售市场的 大约74％，按自2003年新近开始应用的脑梗塞患者相关年龄段进行的分配销 售归类，年龄65岁或更高的患者占有整个销售市场的大约83.6％(表1)。总之， 服用西洛他唑的患者多数是老年人。
表1.按年龄段归类的脑梗塞患者的数目.
年龄 脑梗塞患者的数目 小于65岁 65-75岁 75-85岁 大于85岁 174,000(16.4％) 334,000(31.4％) 367,000(34.5％) 189,000(17.8％) 总计 1,064,000
一般而言，作为患者，年龄越老，服用/吞咽功能越低。因此，需要开发 一种药物制剂，能被使用西洛他唑片剂的老年人轻易服用。
此外，公知的是，一些使用西洛他唑片剂的脑梗塞患者患有吞咽困难。当 向这样的患者给药时，在严重的机能障碍情况下(例如误吸唾液、误吸食物)研 磨药物，经皮内窥镜下胃造口术或饲管给药。在轻到中度机能紊乱情况下(误吸 水、偶尔误吸)，实际上药物是通过一些方法口服的，例如，和果冻、布丁或大 米粥等一起服用，或使用粥质流体替代水给药。公知的是患有误吸水或偶尔误 吸的患者能吞咽唾液，尽管患者饮水很困难。
自1988年由日本卫生福利部发起的银科学研究(Silver Science Research) 中，Sugihara等人，工作在“开发适合老年人给药的新药物制剂和新包装的 研究”小组，问卷调查了老年人希望将来开发哪种药物制剂。结果，根据报道 许多患者希望的是半固体的制剂例如果冻、酸奶、布丁等。
进一步地，在研究中，Sugihara等人为确保老年患者更加安全和更确切 的服药，研究了可能不需要水的口服给药的口服溶解制剂和糊剂。在他们的研 究中，他们通过给128名实例受试者(他们的平均年龄：77.4±8.5)服用不含 药物的口服溶解制剂，给73名实例受试者(他们的平均年龄：78.4±9.1)服用 不含药物的糊剂，调查了服用药物制剂的困难或其他调查项目。结果，答案是 “容易服用”和“容易给药”的，口服溶解制剂分别占82.2％和75.8％，糊剂 分别占60.6％和72.1％。这样，可以得出的结论是两种药物制剂都适合老年人 服用。
在需要这些不同剂型的情况下，关于不同剂型的西洛他唑也已被研究(见 JP-A-2001-163769)，进一步地，希望开发一种药物制剂，能够被众多使用西洛 他唑片的患者轻易服用，尤其是为使老年患者和患有吞咽困难的患者适宜地服 用药物。
发明内容
(发明要解决的问题)
为满足上述需要，本发明人尝试生产包括按重量计为10％-30％，即 50mg-100mg西洛他唑的片剂，作为单一剂量单位，也就是本领域广泛使用的 口腔崩解片。然而，虽然已经生产出作为口腔崩解剂型的包括西洛他唑的片剂， 因为西洛他唑的水不溶性，即使使用口腔崩解制剂中常规使用的能促进快速溶 解的糖或糖醇，该片剂也很难崩解。选择性地，为克服水不溶性，可以增加增 溶剂的比例，减少西洛他唑的比例。但是，因为西洛他唑单一剂量单位很高， 生产大片剂是必须的。因此，常规能制备的具有最大片剂大小的片剂，例如12 mm直径，显示很慢的崩解速率，在口腔中难以崩解，当服用时在口腔中有砂 质感和差的感觉。
此外，已经生产出考虑到在口腔中的感觉的包括西洛他唑的细粉，但是， 没有水不能服用它们，因为在口腔中有砂质或干的感觉。
因此，希望开发一种新的西洛他唑制剂，不同于口腔崩解片和类似物，可 以不用水服用，因此能被吞咽功能降低的老年患者和患有脑梗塞后遗症的吞咽 困难的患者轻易服用。
(解决问题的方法)
本发明广泛研究了西洛他唑制剂的各种剂型来达到上述目的，发现其中配 制甘露醇的粉剂可以是口腔崩解制剂。在口内崩解的粉剂，辅料在口腔中崩解， 然后西洛他唑粉末成为分散的状态。西洛他唑粒度大约20μm，该颗粒在口腔 中很合适，容易吞咽。此外，其他糖或除甘露醇外的糖醇是不合适的，因为它 们太甜或湿度太高。而且，本发明经过大量研究发现了一种包括西洛他唑的， 进一步包括按重量计70％或更多的甘露醇的粉剂，在口腔中具有十分快的崩解 速度和非常好的口感。基于这些发现本发明已经完成。迄今为止，本发明人知 道还没有设计出能在口腔中崩解和不用水服用的药学上的粉剂。即使这样的粉 剂存在，也将被认为是次级的。
本发明的目的是提供一种包含西洛他唑的口腔崩解粉剂，可以在口腔中崩 解并且被众多使用西洛他唑的患者，特别是老年患者和患有吞咽困难的患者， 不用水服用。
本发明提供一种口腔崩解粉剂，包括西洛他唑作为活性成分，进一步包 括甘露醇，优选按重量计为70％或更多的甘露醇，可以在口腔中崩解，且不用 水服用。
此外，本发明提供上述包括西洛他唑的口腔崩解粉剂，其中西洛他唑的量 按重量计为10％-30％。
此外，本发明提供的上述包括西洛他唑的口腔崩解粉剂，其中西洛他唑的 单一剂量单位是50mg-100mg。
优选的甘露醇是D-甘露醇。
所述粉剂在口腔中的感觉特别优选当使用由玉米淀粉得到的D-甘露醇， 即原料是玉米淀粉的D-甘露醇的时候。
此外，其中上述甘露醇的平均粒度是20微米至80微米包括西洛他唑的 口腔崩解粉剂是合适的。
本发明的具体实施方式包括上述包括西洛他唑的口腔崩解粉剂，进一步包 括按重量计5％或更少的微晶纤维素。
上述粉剂可以任选地包括在药物制备中常规使用的制药成分，所述成分的 实例包括辅料、结合剂、润滑剂、崩解剂、着色剂、芳香剂、甜味剂、助流剂、 稳定剂等。
本发明的具体实施方式包括上述含有西洛他唑的口腔崩解粉剂，用于预防 脑梗塞的复发。
西洛他唑可根据先前公开的方法制备，例如，JP-A-56-49378。
这里使用的甘露醇可以包括但不限于D-甘露醇：PEARLITOL 50C(由 ROQUETTE生产)；D-甘露醇：Mannit Kyowa(由KYOWA HAKKO KOGYO Co.Ltd.生产)等。
这里使用的微晶纤维素可以包括但不限于Ceolus PH301(由AsahiKASEI 生产)等。
这里使用的术语″口腔崩解粉剂″指的是一种粉剂，其中辅料在口腔中崩 解，然后西洛他唑粉末成为分散状态，很适合在口腔中并易于吞咽。
(发明效果)
根据上述实施方式，本发明提供一种新的西洛他唑制剂，可以在口腔中崩 解，并且被众多使用西洛他唑的患者，特别是老年患者和患有吞咽困难的患者， 不用水服用。
在本发明所述的含西洛他唑的口腔崩解粉剂中，优选配入按重量计70％ 或更多的D-甘露醇，合适的D-甘露醇粒度是20微米至80微米。此外，为了 粉末在口腔中的感觉好，特别优选使用玉米淀粉为原料的D-甘露醇，配入的微 晶纤维素的量按重量计为5％或更少。
在下文中，本发明的口腔崩解粉剂通过实施例得到说明，使用上述粉剂在 口腔中的感觉的实验结果，也通过和相应的口腔崩解片和普通粉剂的感觉相比 较得以说明。
实施例1
将795gD-甘露醇(PEARLITOL 5OC，由ROQUETTE生产)和200g西洛 他唑粉末装入垂直制粒机(VG-10，由Powrex corp.生产)，然后混合。向里面加 入125g按重量计4％的羟丙基纤维素(HPC-L，由NIPPON SODA CO.LTD. 生产)，将混合物制粒。得到的颗粒在盘架干燥机中于70℃干燥，然后通过500 微米开孔的筛网过筛，得到含按重量计20％的西洛他唑的粉剂。
实施例2
以实施例1所述的相似的方法，用770gD-甘露醇(PEARLITOL 5OC，由 ROQUETTE生产)、25g微晶纤维素(Ceolus PH301，由AsahiKASEI生产)， 以及200g西洛他唑粉末，制备含按重量计20％的西洛他唑的粉剂。
实施例3
将766gD-甘露醇(PEARLITOL 5OC，由ROQUETTE生产)、25g微晶 纤维素(Ceolus PH301，由AsahiKASEI生产)，以及200g西洛他唑粉末装入垂 直制粒机(VG-10，由Powrex corp.生产)，然后混合。向里面加入125g按重量 计4％的羟丙基纤维素(HPC-L，由NIPPON SODA CO.LTD.生产)，将混合物 制粒。得到的颗粒在盘架干燥机中70℃干燥，然后通过500微米开孔的筛网 过筛。向里面加入5g作为助流剂的轻质无水硅酸(ADSOLDER 101，由Freund Industrial Co.Ltd.生产)，将混合物混合，得到含按重量计20％西洛他唑的粉剂。
参考例1
将192g赤藓糖醇(由Nikken Chemicals Co.Ltd.生产)和100g玉米淀粉 (Nisshoku玉米淀粉，由NIHON SHOKUHIN KAKO CO.LTD.生产)，8g羟丙基 纤维素(HPC-L，由NIPPON SODA CO.LTD.生产)和100g西洛他唑粉末装 入流化床制粒/干燥装置Multiplex(MP-01，由Powrex corp.生产)。在作为结合剂 的纯净水喷雾过程中将混合物制粒，得到的颗粒直接干燥得到颗粒A。按每400 g颗粒A加入40g作为崩解剂的PVP-XL(由ISP生产)，和2g作为润滑剂的 硬脂酸镁。混合物通过连续压片机812HUK(由Kikusui Seisakusho Ltd.生产)压 制，得到含有100mg西洛他唑的片剂(每片重442mg，直径12mm)。
参考例2
将94g玉米淀粉(Nisshoku玉米淀粉，由NIHON SHOKUHIN KAKO CO. LTD.生产)，6g羟丙基纤维素(HPC-L，由NIPPON SODA CO.LTD.生产)和100 g西洛他唑粉末装入流化床制粒/干燥装置Multiplex(MP-01，由Powrex corp.生 产)。在作为结合剂的纯净水喷雾过程中将混合物制粒，得到的颗粒直接干燥得 到颗粒B。将作为润滑剂按重量计0.5％的硬脂酸镁加入到颗粒B。混合物通 过连续压片机812HUK(由Kikusui Seisakusho Ltd.生产)压制得到含有100mg西 洛他唑的片剂(每片重201mg，直径9mm)。
参考例3
将560g乳糖(由H.M.S.生产)、300g玉米淀粉(Nisshoku玉米淀粉，由 NIHON SHOKUHIN KAKO CO.LTD.生产)和100g西洛他唑装入流化床制粒/ 干燥装置Multiplex(MP-01，由Powrex corp.生产)。在作为结合剂按重量计3％的 羟丙基纤维素(HPC-L，由NIPPON SODA CO.LTD.生产)喷雾过程中将混合物 制粒(作为固体的羟丙基纤维素喷雾量是30g)。得到的颗粒直接干燥得到颗粒 C。颗粒C通过500μm开孔的筛网过筛，往里面加入10g轻质无水硅酸 (Aerosil，Nippon Aerosil)，混合得到含有按重量计10％西洛他唑的粉剂。
实验1
将实施例1-3和参考例1-3的每个制剂，其中每个包括100mg西洛他唑， 投入受试者口中，然后在舌头上崩解。将每一试验得到的崩解时间互相比较。 在实施例1-3和参考例3的粉剂情况中，崩解时间确定为直到受试者感到舒适 的时间，将这些时间进行比较。
表2
样本 实施例1 实施例2 实施例3 参考例1 参考例2 参考例3 崩解时间 不多于15秒 不多于15秒 不多于15秒 不少于1分钟 不少于3分钟 不少于3分 钟 在口腔中 的感觉 舒适 舒适 基本舒适 砂质，不舒适 砂质，不舒适 砂质，不舒 适
如表2所示，对于实施例1-3的粉剂，每次从服用到受试者感到舒适的时 间很短，每次在口腔中的感觉都良好。而另一方面，对于参考例1和2的片剂 和参考例3的粉剂，每次崩解时间很长，在口腔中不舒适的感觉甚至在药物崩 解后还持续。
实验2
将各自500mg实施例1和2的粉剂或1000mg参考例3的粉剂放置在受 试者口中，然后在舌头上崩解。相互比较每次试验中在口腔中的感觉。根据在 口腔中的砂质感觉或在崩解过程中尝到的味道，由10名受试者评价在口腔中 的感觉作为说明。在口腔中的感觉评价为3个水平，即“好”指的是在口腔中 的感觉好，“不差”指的是在口腔中的感觉不坏，“差”指的是在口腔中的 感觉坏。结果见表3所示。
表3
好 不差 差 实施例1 9 1 0 实施例2 8 2 0 参考例3 0 0 10
如上述表3所示，实施例1和2的粉剂是舒适的，在口腔中的感觉是好的。 另一方面，至于参考例3的粉剂，受试者在口腔中感到砂质，在口腔中的感觉 是坏的。因此，该粉剂被认为很难吞咽。
工业实用性
如上所述，本发明西洛他唑粉剂具有在粉剂制剂中从未知晓的口腔崩解性 能，可以不用水服用，在口腔中崩解，方便众多使用西洛他唑的患者，特别是 老年患者和患有吞咽困难的患者，因此，本发明可以广泛应用于制药领域。