技术领域
本发明涉及用于给药装置的驱动机构，其允许使用者选择单剂量或多剂 量的可注射医药制品、以及分配所设定剂量的制品并优选通过注射将所述制 品施予病人。特别地，本发明涉及这种由病人自己操控的装置。
背景技术
本领域众所周知的是这样一种给药装置，其允许对所需剂量的液体医药 制品(例如，液体药物)进行多剂量给药并进一步将液体施予病人。一般地， 这种装置具有与普通注射器基本相同的目的。
这种给药装置必须满足许多使用者的特定要求。例如，在患有糖尿病的 使用者的情况下，许多使用者身体虚弱，并可能还有减弱的视力。因此，这 些装置要结构坚固，而且在部件的操纵和使用者对其操作的理解方面易于使 用。此外，剂量设定必须容易且明确，并且在装置是一次性的而不是可复原 的情况下，该装置应当制造起来便宜并易于处理。为了满足这些要求，部件 的数量和组装该装置所需的步骤以及制造该装置的材料类型的总数必须保 持为最小。
典型地，所要施予的医药制品提供在药筒中，药筒具有与给药装置的驱 动机构的活塞杆机械地相互作用的可移动的活塞或塞子。通过在远端方向上 给活塞施加推力，一定量的医药流体从药筒排出。
由于不可避免的制造公差，例如在药筒的活塞和活塞杆之间可能持续存 在轴向空隙。典型地，在装置最初使用之前，最终用户必须进行所谓的驱动 机构的启动(priming)，以确保：随着初始剂量设定和随后的剂量分配步骤的 完成，以预先定义的方式分配准确量的医药制品。
因为自我给药的使用者可能身体虚弱，因此期望简化或甚至消除对使用 者可进行的启动程序的需要。
文献EP 1911479A1公开了一种剂量分配装置，其中活塞和活塞杆电磁 地或磁性地耦合，其中活塞和活塞杆包括磁效应产生构件。
因为产生电磁场要求供电，所以该方案一般不能应用于笔注射器类型的 给药装置。
此外，文献US 6,196,999B1公开了一种联接机构，其中，向后延伸的 圆柱形延伸部形式的注射器柱塞联接元件位于注射器柱塞的后面上的中心。 该联接元件包括内部T形腔，其中所述腔的壁有滚花以有助于抓紧联接机 构。该联接机构位于柱塞驱动撞杆的接近注射器柱塞的前端并且为两个棘爪 的形式。这些棘爪通过弹簧偏置离开柱塞驱动撞杆的轴线。电机的操作使驱 动撞杆沿着其纵向轴线向前前进，以使联接机构的棘爪朝注射器柱塞的圆柱 形延伸部移动并与之相互接合。
随着前进的棘爪最初进入柱塞延伸部的腔，腔的壁迫使它们的前端朝向 彼此，从而克服弹簧的向外偏置。为了消除柱塞和驱动撞杆之间的最初空隙， 棘爪必须完全进入到腔中以抓紧腔的带滚花的壁。自此之后，注射器柱塞和 驱动撞杆将以协同运动的方式移动。
这些已知方案的特点是具有共同的缺点，即，为了消除活塞杆和活塞之 间的轴向空隙，活塞杆必须轴向移位。轴向空隙-和间隙的消除意味着使活 塞杆处于与药筒的活塞直接抵靠的位置。这种以消除空隙为目的的柱塞杆的 轴向位移被认为是不利的，因为这一般会要求使用者分别致动剂量设定或剂 量分配装置。
发明内容
因此，本发明的目的是提供一种用于给药装置的驱动机构，其旨在改进 并使空隙和制造公差易于消除。本发明的另一目的是使最终用户执行的启动 程序成为多余的。本发明还关注与病人安全有关的改进并旨在简化总体装置 操控。本发明的再一目的是提供一种用于给药装置的驱动机构，其具有生产 起来便宜且容易组装的空隙消除装置。最后，本发明的目的是提供一种消除 给药装置的驱动机构中的空隙的方法。
在第一方面，本发明提供了一种用于给药装置的驱动机构，用于分配医 药制品的剂量，医药制品一般为药用流体，例如流体药物。
驱动机构包括用于容纳制品的药筒的保持器，其中，药筒具有在轴向方 向上可滑动地布置在其中的活塞。驱动机构还包括活塞杆，活塞杆与药筒的 活塞可操作地接合，用于分配限定好的剂量的医药制品。通过远端出口，该 容器能够以流体转移的方式与针头、插管、输液管或类似的投送装置接合。 药筒本身可被设计为可更换的或一次性的安瓿、卡普尔或注射器。它的活塞 能够在远端方向上移位，用于准确地从容器泻出或排出预定剂量的医药制 品。
驱动机构还包括至少一个调节构件，该至少一个调节构件可轴向移位， 或相对于活塞和/或相对于活塞杆在轴向方向上可滑动地布置。调节构件用来 消除活塞和活塞杆之间的轴向空隙，该轴向空隙可能因驱动机构、给药装置 和它们的各个部件的制造或组装公差而导致。
驱动机构还具有互锁装置，该互锁装置适于与调节构件相互作用，从而 将活塞和活塞杆相互锁定在适当位置，而不管活塞和活塞杆之间的相对距离 如何。这样，调节构件和互锁装置的相互作用有效地提供了空隙-或间隙-消 除，其中，活塞杆本身可以例如相对于药筒或相对于给药装置的外壳部件保 持固定。
通过将调节构件轴向地布置在活塞和活塞杆之间，调节构件本身可以例 如借助相对于活塞和/或相对于活塞杆的轴向移动，提供空隙补偿功能。调节 构件的这种轴向移动主要由要消除的空隙的量决定。调节构件一到达空隙消 除位置或构造，一般就被互锁装置固定，由此例如借助调节构件直接地或间 接地提供活塞和活塞杆的刚性机械联接。
如果活塞和相应的活塞杆通过调节构件和互锁装置相互锁定就位，则活 塞杆的任何轴向移动，优选地是任何朝远端的轴向移动，直接地且未被改变 地传递到药筒的活塞。调节构件相对于活塞和/或相对于活塞杆的轴向移动可 以在驱动机构或相应的给药装置的组装期间或之后进行。
在典型的构造中，调节构件、活塞和/或活塞杆的相对运动仅发生在驱动 机构或给药装置的组装期间。随后的利用活塞或活塞杆使互锁装置与调节构 件机械地相互作用以使其固定，可以在驱动机构已经组装之后或给药装置已 经组装之后进行。
互锁装置和/或调节构件提供活塞杆和活塞的至少单向的联接。提供了至 少活塞和活塞杆在远端方向上的协作运动。通常不需要使活塞和活塞杆双向 联接。特别地，在具有可重复使用的驱动机构的构造中，调节构件和互锁装 置可以允许活塞杆在药筒的活塞保持固定的条件下在近端方向上移动。
在本发明的第二方面中，互锁装置适于提供保持力，该保持力实质上比 调节构件和/或活塞杆移位或移动(优选在远端方向上)所需的轴向力大。特别 地，互锁装置提供的保持力实质上大于使活塞在药筒内轴向移动所需的静摩 擦力和动摩擦力再加上使医药制品从药筒中排出并将所述制品分配在生物 组织中所需的力的总和。实际上，互锁装置以及与调节构件的相互作用的尺 寸必须确定为：在反复进行的剂量设定和剂量分配步骤的顺序期间和之后， 活塞和活塞杆的相互锁定就位保持不受影响。
在进一步优选的方面中，调节构件附接到活塞的近端，并且还包括接收 活塞杆的远端部分的容座。或者，调节构件附接或预组装到活塞杆的远端部 分。容座包括轴向延伸部，该轴向延伸部特别是分别在驱动机构或给药装置 的组装期间允许进行活塞和活塞杆的相对的空隙补偿运动。取决于驱动机构 的各个机械组件的几何形状的变化，活塞杆的远端在调节构件的容座内的组 装后的位置可以在某一容许限度内变化。活塞杆的远端部分可以可滑动地和 /或通过螺纹被接收在调节构件的容座中。
不管这些空隙或间隙的变化如何，互锁装置适于借助调节构件的容座将 活塞杆的远端固定和/或锁定在适当位置。这样，可以建立在活塞杆和活塞的 压缩中是刚性的机械联接，其中，活塞和活塞杆之间的实际轴向距离可能因 制造和/或组装公差而变化。
在另一方面，互锁装置因此适于将活塞杆的远端部分适当地锁定在调节 构件的容座内的任意位置。因此，互锁装置可被设计为正向的(positive)、摩 擦的、或粘合剂锁定，适于将调节构件的容座和活塞杆锁定在适当位置而不 考虑它们的相互距离，活塞和活塞杆一在一定限度内轴向偏移，就由容座的 尺寸控制。
在另一实施例中，调节构件的容座和活塞杆的远端部分，例如通过适当 的粘合剂或通过在容座和活塞杆在径向方向上重叠的区域中沉积能量，而相 互粘结或焊接。使调节构件和活塞杆的远端部分相互焊接的能量沉积可以例 如由电磁辐射提供，例如通过对相应部分的激光照射。
根据另一实施例，设置在调节构件的容座中的可变形粘合剂，特别是在 驱动机构和/或给药装置的组装和制造期间，适于提供活塞杆和调节构件的消 除空隙的轴向位移。然后，调节构件和活塞杆的互锁在第二步骤中通过所述 粘合剂的固化来实现。所述粘合剂的固化以及由此得到的调节构件和活塞杆 的相互互锁和固定可以由能量沉积支持或触发，例如借助用电磁辐射照射或 通过施加热能。
典型地，在该实施例中，容座仅部分地填充有可塑性变形的粘合剂，以 使活塞杆的远端部分能够至少部分地插入到所述容座中。此外，当活塞杆的 横截面面积基本上小于容座的相应横截面面积时，是有利的。优选地，在活 塞杆的远端插入到所述容座中时，容座的内表面和活塞杆的远端部分的外周 表面之间的至少一个周向间隙可持续存在，以便接收并吸收在活塞杆的远端 部分插入到所述容座中期间所泻出并挤出的至少部分的可变形粘合剂。
在另一实施例中，调节构件借助可变形的未固化的粘合剂与活塞杆的远 端部分预组装。这种组装可能是有利的，因为调节构件本身无需安装并附接 到活塞的近端表面。优选地在驱动机构及其各部件的组装期间达到调节构件 和活塞的期望的抵靠配置。
由于粘合剂在组装期间还没有固化并且仍是可变形的，因此允许调节构 件、活塞和/或活塞杆的空隙补偿或空隙消除的轴向运动。在典型的组装构造 中，预期的是，预先和临时组装有调节构件的活塞杆在驱动机构的组装期间 轴向地移位，至少直到调节构件通过其远端部分完全地抵靠药筒的活塞。之 后，当所述抵靠构造已经达到时，粘合剂将固化，由此固定并刚性地连接调 节构件和活塞杆。
在另一优选的实施例中，在预先组装的配置中，调节构件包括位于其容 座中的第一粘合剂组分，并且活塞杆在其远端部分包括双组分粘合剂的第二 粘合剂组分。两组分例如在驱动机构或给药装置的最后组装期间一接触，固 化过程就因此被触发，从而甚至在没有供给用于固化目的的外部能量的条件 下可以实现调节构件和活塞杆的粘结连接。这里，所述双组分粘合剂的固化 也可以伴随额外的能量沉积，并由额外的能量沉积支持。
包含调节构件的容座和活塞杆的远端部分之间的粘结连接的这些实施 例优选地可应用于一次性的驱动机构和一次性的给药装置。对于使用过的或 空的药筒可更换为一个新药筒的可重复填充的给药装置，互锁装置优选地适 于提供活塞、活塞杆和/或调节构件的可释放的相互互锁。
在本发明的另一方面中，互锁装置适于径向地夹紧调节构件的容座和活 塞杆的远端部分。在该配置中，容座相对于其内径是可复原的或者活塞杆的 远端部分适于径向扩张。该径向夹紧机构适于被致动，而与活塞杆和容座的 位置无关。在典型的实施例中，容座包括中空的圆柱形形状，活塞杆的远端 部分可以具有对应的圆柱形形状。活塞杆和调节构件的容座之间的夹紧程度 必须超过使调节构件和/或活塞在远端方向上移位所需的轴向力。
在另一优选的实施例中，活塞杆在其远端部分或在其远端延伸部包括适 于与调节构件的容座、特别是与容座的内侧壁相互作用的至少一个在径向上 可移动或在径向上可枢转的夹爪。此外，夹爪具有倾斜的内表面，该倾斜的 内表面适于与在轴向上可移动的锁杆的对应倾斜的表面接合。另外，活塞杆 包括适于滑动地接收可轴向移动的锁杆的中空轴。由于锁杆和至少一个布置 在远端的夹爪的相应的倾斜表面，所述锁杆在远端方向上的轴向运动被至少 部分地转换成夹爪的径向向外的运动，从而实现调节构件和夹爪的期望的径 向夹紧，进而实现调节构件和活塞杆的径向夹紧。
该实施例通常还适于提供一种可逆的夹紧效果。通过在近端方向上轴向 移出所述锁杆，径向夹紧可以减轻或甚至中止。
在另一实施例中，互锁装置包括至少一个被偏心支撑的夹紧构件，以使 调节构件和活塞杆相互夹紧。典型地，该被偏心支撑的夹紧构件可旋转地或 枢转地安装于活塞杆或安装在活塞杆中。夹紧构件本身可以可旋转地或枢转 地安装到活塞杆的对称轴。在此情况下，夹紧构件本身包括偏心的外部几何 形状。例如，其可包括卵形或椭圆形的形状。另外地或可选择地，夹紧构件 可包括径向对称的形状，但可被离轴(off-axis)支撑。
该被偏心支撑的夹紧构件与调节构件的容座的侧壁直接或间接地相互 作用。在间接相互作用的实施例中，例如具有卵形形状的夹紧构件可以被设 置在活塞杆的远端部分的径向可变形的夹爪围绕或包围。通过枢转或旋转所 述夹紧构件，作用在夹爪上的径向力致使活塞杆的远端延伸部径向扩张，从 而实现预期的夹紧效果。
在本发明的另一方面中，调节构件预组装到活塞杆的远端部分。在驱动 机构或相应给药装置的组装期间甚至或之后，调节构件相对于活塞杆轴向移 位，直到其到达与活塞的近端面邻接的邻接位置。当已经到达该邻接位置时 (活塞和调节构件之间的轴向空隙已经被消除)，调节构件被至少相对于活塞 杆锁定在适当位置。结果，在没有空隙的条件下，活塞杆的随后的任何朝远 端的移位都直接且未被改变地传递到活塞。
在另一优选实施例中，互锁装置包括布置在活塞杆的远端部分的外周上 的阻挡环。阻挡环适于径向地支撑调节构件的容座的内壁，即径向向内的壁。 阻挡环还适于阻止活塞杆和调节构件彼此相向的轴向运动。因此，阻挡环仅 允许阻挡环相对于活塞杆的远端运动或活塞杆相对于阻挡环的近端运动。
容座和活塞杆的远端部分借助阻挡环的联接仅允许扩大阻挡环和活塞 杆的近端部分之间的轴向距离。阻挡环有效地防止了阻挡环和活塞杆的任何 反向的轴向运动。这些也适于调节构件和阻挡环的相对运动。这样，活塞杆 和调节构件借助于阻挡环的组件可以被认为是一种像望远镜似的延伸布置， 其中阻挡环阻止所述组件的轴向收缩。
在另一实施例中，活塞杆包括适于锁杆的轴向插入和导引的中空轴。所 述锁杆适于启动被锁定模式和/或用于消除容座和药筒的活塞之间的轴向空 隙。借助适于支靠在调节构件的容座的近端面上的锁杆，调节构件在远端方 向上被驱动和推动，直到其上移而抵靠活塞的近端面。
根据另一优选实施例，调节构件和活塞杆螺纹接合并进一步由弹簧构件 可旋转地偏置。这样，弹簧构件用来使调节构件相对于活塞杆旋转，其中由 于螺纹接合，调节构件在远端方向上运动，以补偿或消除空隙。
在最终组装的构造中，活塞和调节构件之间的轴向空隙基本消除，因互 锁装置的互锁功能，活塞杆的朝远端的向前运动直接且未被改变地传递到活 塞。
在另一实施例中，互锁构件在径向方向上可移动地布置在活塞杆处，并 在调节构件的内表面处与相应的凹陷径向接合。通过互锁构件，活塞杆和调 节构件之间的消除空隙的相对旋转可以有选择地释放和/或互锁。如果例如活 塞杆和调节构件的螺纹接合是自锁型的，则互锁构件可以仅用于释放活塞杆 和调节构件的消除间隙的相对旋转。调节构件一抵靠活塞的近端面，旋转就 自发地停止，并且因活塞杆和调节构件的自锁螺纹连接，活塞杆的朝远端的 位移可未被改变地传递到活塞。
在另一优选的实施例中，调节构件和活塞杆的远端部分各包括面向彼此 的带螺纹的容座。这些容座通过带螺纹的调节套筒进一步螺纹接合。该调节 套筒通过弹簧构件相对于活塞杆或相对于调节构件被可旋转地偏置。在该实 施例中，重要的是，调节构件、调节套筒和/或活塞杆的螺纹接合是自锁型的。
如果弹簧构件可旋转地联接调节套筒和活塞杆的远端部分，那么通过释 放所述旋转运动，在第一调节步骤中，调节套筒与调节构件一起将设定为相 对于活塞杆处于旋转运动中，伴随着调节构件在远端方向上的相应轴向位 移。当已经达到调节构件和活塞的邻接配置时，在第二调节步骤中，调节套 筒可以仍经受弹簧引起的旋转运动。结果，调节套筒可以相对于活塞杆和调 节构件的容座旋转并轴向移位，直到预定的弹簧偏转耗尽。
由于调节构件和活塞杆的容座以及调节套筒的螺纹接合的自锁性质，额 外的轴向互锁变得是多余的。这样，本发明的互锁装置由调节构件、调节套 筒和活塞杆的自锁螺纹的相互作用来提供。
在另一方面，本发明提供了一种用于分配医药制品的剂量的给药装置， 给药装置包括壳体、填充有待分配的医药制品例如胰岛素的药筒，并且还包 括根据本发明的驱动机构。
在另一方面，给药装置的壳体包括贯穿开口或至少可透过的窗口，用于 投送粘合剂或用于投送适于使设置在调节构件的容座和活塞杆的远端部分 之间的粘合剂固化的能量。在壳体包括可透过的窗口的情况下，特别是为了 电磁辐射的沉积，所述窗口优选在实质上对于要使用的电磁辐射是可透过 的。所述辐射旨在例如固化粘合剂或用于直接焊接和/或互锁活塞杆和调节构 件。
另外地或可选择地，壳体的贯穿开口可以适于借助一适用工具来接近互 锁机构，该适用工具插入到所述贯穿开口中，以接合并致动互锁机构。
在又一方面，本发明提供了一种消除给药装置的驱动机构中活塞和活塞 杆之间的空隙的方法。驱动机构一般包括保持容纳着医药制品的药筒的保持 器，药筒具有在轴向方向上可滑动地布置在其中的活塞。活塞杆与药筒的活 塞可操作地接合，用于分配医药制品的剂量。在驱动机构的组装期间或之后 消除空隙的所述方法包括：使活塞杆相对于调节构件轴向移动和/或使调节构 件相对于活塞轴向移动从而消除活塞和活塞杆之间的轴向空隙的步骤。在第 一步骤之后，活塞和活塞杆通过适于与调节构件相互作用的互锁装置而相互 锁定在适当位置，而不管它们的距离如何。
总之，本发明提供了用于给药装置的驱动机构的轴向空隙消除，其中与 机械部件的生产和制造有关的几何公差可以在现场、即在驱动机构或给药装 置分发至最终用户之前、被消除和补偿。由于空隙的消除，驱动机构和给药 装置的各个部件的生产和制造可以在大规模生产工序中保持在低成本的范 围中。不可避免的与制造或组装有关的公差能够以快速、可靠且节省成本的 方式得以消除。此外，可以有利地增强装置的总体操作和使用者的安全。
术语“医药制品(medicinal product)”，如这里使用的，是指包含至少一 种药学活性化合物的药物配制剂，
其中在一个实施例中，药学活性化合物具有高达1500Da的分子量和/ 或是肽、蛋白质、多糖、疫苗、DNA、RNA、抗体、酶、抗体、激素或寡核 苷酸，或以上提到的药学活性化合物的混合物，
其中在另一实施例中，所述药学活性化合物可用于治疗和/或预防糖尿病 或与糖尿病相关的并发症如糖尿病视网膜病变，血栓栓塞病症如深静脉或肺 血栓栓塞、急性冠状动脉综合征(ACS)、心绞痛(angina)、心肌梗死、癌症、 黄斑变性、炎症、枯草热、动脉粥样硬化和/或类风湿性关节炎，
其中在另一实施例中，所述药学活性化合物包括至少一种用于治疗和/ 或预防糖尿病或与糖尿病相关的并发症如糖尿病视网膜病变的肽，
其中在另一实施例中，所述药学活性化合物包括至少一种人胰岛素或人 胰岛素类似物或衍生物，胰高血糖素样肽(GLP-1)或其类似物或衍生物，或 exedin-3或exedin-4，或exedin-3或exedin-4的类似物或衍生物。
胰岛素类似物例如是Gly(A21)、Arg(B31)、Arg(B32)人胰岛素；Lys(B3)、 Glu(B29)人胰岛素；Lys(B28)、Pro(B29)人胰岛素；Asp(B28)人胰岛素；人胰 岛素，其中B28位的脯氨酸由Asp、Lys、Leu、Val或Ala替代，并且其中 B29位的Lys可以由Pro替代；Ala(B26)人胰岛素；Des(B28-B30)人胰岛素； Des(B27)人胰岛素和Des(B30)人胰岛素。
胰岛素衍生物例如是B29-N-肉豆蔻酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-棕榈 酰-des(B30)人胰岛素；B29-N-肉豆蔻酰人胰岛素；B29-N-棕榈酰人胰岛素； B28-N-肉豆蔻酰LysB28ProB29人胰岛素；B28-N-棕榈酰-LysB28ProB29人 胰岛素；B30-N-肉豆蔻酰-ThrB29LysB30人胰岛素；B30-N-棕榈酰- ThrB29LysB30人胰岛素；B29-N-(N-棕榈酰-Y-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素； B29-N-(N-石胆酰-γ-谷氨酰)-des(B30)人胰岛素；B29-N-(ω-羧基十七烷 酰)-des(B30)人胰岛素和B29-N-(ω-羧基十七烷酰)人胰岛素。
Exendin-4例如是指Exendin-4(1-39)，一种序列为 H-His-Gly-Glu-Gly-Thr-Phe-Thr-Ser-Asp-Leu-Ser-Lys-Gln-Met-Glu-Glu-Glu-A1 a-Val-Arg-Leu-Phe-Ile-Glu-Trp-Leu-Lys-Asn-Gly-Gly-Pro-Ser-Ser-Gly-Ala-Pro- Pro-Pro-Ser-NH2的肽。
Exendin-4衍生物是例如选自下列化合物：
H-(Lys)4-des Pro36，des Pro37Exendin-4(1-39)-NH2，
H-(Lys)5-des Pro36，des Pro37Exendin-4(1-39)-NH2，
des Pro36[Asp28]Exendin-4(1-39)，
des Pro36[IsoAsp28]Exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14，Asp28]Exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14，IsoAsp28]Exendin-4(1-39)，
des Pro36[Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)，
des Pro36[Trp(O2)25，IsoAsp28]Exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25，IsoAsp28]Exendin-4(1-39)；或
des Pro36[Asp28]Exendin-4(1-39)，
des Pro36[IsoAsp28]Exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14，Asp28]Exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14，IsoAsp28]Exendin-4(1-39)，
des Pro36[Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)，
des Pro36[Trp(O2)25，IsoAsp28]Exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)，
des Pro36[Met(O)14Trp(O2)25，IsoAsp28]Exendin-4(1-39)，
其中所述基团-Lys6-NH2可以结合至Exendin-4衍生物的C-端；
或具有如下序列的Exendin-4衍生物
H-(Lys)6-des Pro36[Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2，
des Asp28Pro36，Pro37，Pro38Exendin-4(1-39)-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36，Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，
H-Asn-(Glu)5des Pro36，Pro37，Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-NH2，
des Pro36，Pro37，Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36[Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2，
H-des Asp28Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25]Exendin-4(1-39)-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2，
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2，
des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Trp(O2)25，Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36[Met(O)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2，
des Met(O)14Asp28Pro36，Pro37，Pro38Exendin-4(1-39)-NH2，
H-(Lys)6-desPro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2，
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2，
des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28]Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-Asn-(Glu)5des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-Lys6-des Pro36[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28] Exendin-4(1-39)-Lys6-NH2，
H-des Asp28Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25] Exendin-4(1-39)-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2，
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28] Exendin-4(1-39)-NH2，
des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2，
H-(Lys)6-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28] Exendin-4(S1-39)-(Lys)6-NH2，
H-Asn-(Glu)5-des Pro36，Pro37，Pro38[Met(O)14，Trp(O2)25，Asp28] Exendin-4(1-39)-(Lys)6-NH2；
或前述Exedin-4衍生物中任一种的药学上可接受的盐或溶剂合物。
激素例如是垂体激素类或下丘脑激素类或调节性活性肽及它们的拮抗 剂，如Rote Liste，2008版，第50章中所列，如促性腺激素(Gonadotropine) (促卵泡激素(Follitropin)、促黄体素(Lutropin)、绒毛膜促性腺激素 (Choriongonadotropin)、促配子成熟激素(Menotropin))，生长激素(Somatropine) (促生长素(Somatropin))，去氨加压素(Desmopressin)，特利加压素 (Terlipressin)，戈那瑞林(Gonadorelin)，曲普瑞林(Triptorelin)，亮丙瑞林 (Leuprorelin)，布舍瑞林(Buserelin)，那法瑞林(Nafarelin)，戈舍瑞林 (Goserelin)。
多糖例如是葡糖胺聚糖如透明质酸、肝素、低分子量肝素或超低分子量 肝素或它们的衍生物，或上述多糖的硫酸化形式，例如，多聚硫酸化形式， 和/或它们药学上可接受的盐。多聚硫酸化低分子量肝素的药学上可接受的盐 的实例是依诺肝素钠(enoxaparin sodium)。
药学上可接受的盐例如是酸加成盐和碱式盐。酸加成盐是例如HCl或 HBr的盐。碱式盐是例如具有选自碱或碱性物质(alkali or alkaline)的阳离子 的盐，所述阳离子例如Na+，或K+，或Ca2+，或铵离子N+(R1)(R2)(R3)(R4)， 其中R1至R4彼此独立地是指：氢，任选地取代的C1-C6-烷基，任选地取 代的C2-C6-烯基，任选地取代的C6-C10-芳基，或任选地取代的C6-C10-杂 芳基。在1985年美国宾夕法尼亚州伊斯顿的Mark Publishing Company出版 的由Alfonso R.Gennaro编辑的第17版《Remington′s Pharmaceutical Sciences》 和《制剂技术百科全书(Encyclopedia of Pharmaceutical Technology)》中描述 了药学上可接受的盐的其它实例。
药学上可接受的溶剂合物是例如水合物。
对于相关领域的技术人员来讲明显的是，在不偏离本发明的精神和范围 的条件下，可以对本发明进行各种修改和变型。此外，要指出的是，在所附 权利要求中使用的任何附图标记不应当被解释为限制本发明的范围。
附图说明
下面将结合优选实施例并参照附图更详细地解释本发明，但这不是限制 性的，附图中：
图1以横截面视图示意性地示出本发明的第一实施例，
图2表示根据图1的实施例处于空隙消除的构造中，和
图3示意性地描述根据图1和2的实施例具有互锁的活塞和活塞杆，
图4以横截面表示处于预组装构造中的本发明的另一实施例，
图5示出根据图4的实施例活塞和活塞杆在借助外部供给的能量或粘合 剂互锁的期间，
图6示意性地描述另一实施例，其中调节构件的容座部分地填充有粘合 剂，
图6a以沿着A-A的横截面示出图6的构造，
图7示意性地示出根据图6的实施例，调节构件和活塞杆处于空隙消除 的构造，
图7a示出图7的沿着A-A的横截面，
图8以横截面描述包括夹紧构件的另一实施例，
图9以放大视图示出根据图8的夹紧构件处于释放的构造中，
图10示意性地示出根据图8的实施例，夹紧构件处于锁定位置，
图11以放大视图示出根据图10的夹紧构件，
图12以横截面示意性地示出另一实施例，调节构件可轴向移位地安装 在活塞杆的远端部分上，
图13以放大视图描述了根据图12的调节构件处于空隙消除之前的构造 中，
图14示出根据图12的实施例，调节构件处于最终组装位置，
图15示出了在空隙消除组装步骤结束时调节构件的放大视图，
图16示出根据图12和14的实施例，其中锁杆被移除，和
图17反映调节构件的相应的放大视图，
图18以透视图示出阻挡环，和
图19示出阻挡环的另一透视图，
图20以横截面描述了另一空隙消除实施例，其中调节构件与活塞杆螺 纹接合，
图21描述根据图20的实施例在释放调节构件和活塞杆的旋转运动之 后，和
图22示出根据图20和21的实施例在空隙消除配置中的最终组装构造；
图23示意性地示出了另一实施例，其中调节构件和活塞杆包括通过带 螺纹的调节套筒相互连接的相对定向的容座；
图24示出根据图23的实施例，调节构件和调节套筒进行弹簧偏置的消 除空隙的旋转；以及
图25描述处于空隙消除后的配置中的根据图23和24的实施例。
具体实施方式
在根据图1到3的实施例中，以第一实施例示出了给药装置10的驱动 机构。该机构包括药筒16，药筒16填充有以剂量方式分配的医药制品。药 筒16安装在药筒保持器14中，该药筒保持器14具有朝向其远端的缩降 (stepped down)的颈部，在根据图1到3的实施例中位于左手侧。
在指向图1到3中的右手侧的近端方向上，药筒16具有轴向可滑动布 置的活塞18，该活塞18在从动活塞杆26的远端移动的冲击下，在远端方向 上逐步移动，从而排出或泻出药筒中所含的正确且精确量的医药制品。活塞 杆26借助支架32径向固定。活塞杆26借助没有被进一步示出的剂量分配 或驱动机构可轴向移位。药筒保持器14进一步与近端壳体部件12连接。药 筒保持器14和壳体部件12以交错方式布置，其中药筒保持器的缩降的颈部 15被接收在壳体部件12的位于远端的接收部13的相应容座中。
在图1中，还示出了活塞杆26的远端部分22与活塞18的近端面之间 的间隙34。空隙34的轴向尺寸可能因驱动机构的部件的制造和几何公差或 因活塞18在药筒16内的位置不同而变化。为了消除或绕开间隙34的间隙 效应(backslash effect)，设置了中空圆柱形形状的调节构件20，形成用于活 塞杆26的远端部分22的容座。
调节构件20可以预先组装到活塞的近端面。或者，调节构件20也可以 临时地预先组装到活塞杆26的远端部分。在驱动机构或相应给药装置的组 装期间，活塞杆26，最终与它的支架32一起，可能要相对于壳体部件12 在远端方向上被轴向插入，这从图2的构造与图1的构造的比较中明显得出。
正如可以从图2中进一步看出的，间隙34的轴向尺寸已经减小，但是 调节构件20的底面和活塞杆26的近端面之间的小狭缝状间隙仍继续存在。 即使间隙34还没有完全消失，通过插入锁杆28并通过启动布置在活塞杆26 的远端的联接元件22的被锁定模式，来有效地消除活塞18和活塞杆26之 间的轴向空隙。
通过在远端方向上将锁杆28插入并穿过中空的轴状活塞杆26，由于联 接元件22和锁杆24的相互对应的倾斜表面28、30，联接元件22径向向外 移动，结果是调节构件20的容座产生夹紧效果。
以此方式，通过插入所述锁杆24，可以获得活塞杆26的远端部分22 和调节构件20的径向作用的夹紧效果。结果，活塞杆26的随后的朝远端的 轴向移动直接且未被改变地传递到活塞18，并且根据活塞18或活塞杆26 的轴向位移，限定好的量的医药制品从容器16中排出。
由于本发明提供了活塞杆26和活塞18的至少单向的轴向联接和空隙消 除而不管它们的相对距离如何，因此用于配置并准备用于第一次剂量设定和 分配的驱动机构和/或相应给药装置的常规启动程序已经变得不需要了。在驱 动机构的组装期间，例如当活塞杆布置成安装在壳体部件12内时，就已经 实现了有效的空隙和间隙消除。由最终用户触发的剂量设定或剂量分配装置 的启动变成多余的。
在根据图4和5的实施例中，调节构件46和活塞杆48的互锁机构不同 于相对于图1到3描述和示出的实施例。这里，代替活塞杆的联接元件22 的径向作用的夹紧，近端壳体部件42包括贯穿开口或可透过的窗口44，用 于投送某种粘合剂或者为了能量沉积的目的。与根据图1到3的实施例类似， 这里同样地，调节构件46包括适于可滑动地接收活塞杆48的远端部分49 的容座。
如图5所示，调节构件46和活塞杆48一到达最终组装位置就借助由例 如辐射源50(例如，激光器)提供的能量沉积相互互锁。这样，通过热能沉积 在调节构件46和活塞杆48的重叠区域中，可以实现调节构件46和活塞杆 48的直接焊接。
另外地或可选择地，可构想的是，借助贯穿开口44从外部供应粘合剂 或某些其它的固定装置，用于将调节构件46和活塞杆48锁定在适当位置。 根据图4和5的实施例的给药装置40优选地适于抛弃式给药装置，这是因 为调节构件46和活塞杆48通过焊接或粘结而不可分离地连接。
在图6到7a中，示出了另一实施例，其中活塞杆52包括向下指向且径 向缩降的远端部分55，远端部分55适于插入到用作相应容座的调节构件54 中。作为示例在图6和6a中示出的预先组装构造中，容座54部分地填充有 可变形的、优选为未固化的粘合剂58。
通过随后将活塞杆52的远端部分55插入到所述容座54中，粘合剂58 被挤入形成于活塞杆52的远端部分55的径向外周壁与容座54的相应的向 内的侧壁之间的各个周向间隙之间。通过比较示出沿着图6和7中的A-A的 横截面区域的图6a和7a，所述间隙的填充变得明显。为了形成接收粘合剂 的轴向间隙，活塞杆52在其远端的缩降部分55处包括径向向外突出并轴向 延伸的肋53。这些肋53进一步用来在将远端部分55插入所述容座54的过 程中提供径向导引。此外，如图6和7所示，活塞杆52包括适于在轴向方 向上抵靠在容座54的侧壁上的承窝56。
在已经将活塞杆52的远端部分55至少部分地引入容座54中且引入所 述粘合剂58中之后，粘合剂58固化，以将容座54和活塞杆52锁定至适当 位置。这样，活塞杆52的任何进一步的远端移位都能够以没有游隙的方式 直接且未被改变地传递到活塞18。
容座54可以在驱动机构的部件组装之前预先填充粘合剂58。或者，当 使用双组分粘合剂时，可以构想的是，为活塞杆52的缩降远端部分55提供 所述粘合剂的第一组分，并将这种粘合剂的第二组分设置到容座54中。一 旦活塞杆52和容座54配对，双组分粘合剂就开始固化，从而活塞杆52和 调节构件54相互连接。
或者，可构想的是，调节构件54临时性地预先组装到活塞杆52的远端 部分55。然后，在组装期间，使调节构件54与活塞18邻接接触，其中，可 弹性或塑性变形的粘合剂58允许进行所需的空隙补偿运动。通过热能的沉 积，例如借助外部加热处理或借助适当的电磁辐射的照射，所述粘合剂58 的固化可得以进行并加速。
在图8到11中，示出了包括夹紧构件、特别是偏心设计的或被偏心支 撑的夹紧构件的另一实施例。这里，同样地，形成容座的推力件64设置在 活塞18的近端面。容座64朝活塞杆62开放，活塞杆62可滑动地设置在轴 向方向上。容座64还适于接收活塞杆64的远端部分，活塞杆64的远端部 分包括两个夹爪68、69，如图9所示。在径向方向上可弹性变形的夹爪68、 69在它们之间形成适于容纳卵形或椭圆形的夹紧构件66的容座67。
容座67包括在径向方向上比在轴向方向上小的尺寸。因此，通过夹紧 构件66旋转约90°，相对定位的夹爪68、69受到径向向外的力，从而导致 夹爪68、69径向扩张。由于该夹紧构件引起的径向加宽，容座64的向内的 壁夹紧了夹爪68、69，如图10和11所示。
即使图8到11所示的实施例示出了受到中心支撑的具有非圆形外部形 状的夹紧构件66，包括非中心支撑、即偏心支撑的任意形状的夹紧构件的类 似实施例也落入本发明的范围内。
此外，活塞杆62和容座或推力件64的径向夹紧是可逆的，从而允许中 止容座64和活塞杆62的机械联接，例如用于替换空药筒16。而且，壳体部 件12可包括未特别示出的贯穿开口，以允许插入适于转动和扭动夹紧构件 66的工具。
在图12到19中，示出了本发明的另一实施例。这里，形成容座的推力 件78包括阻挡环80，阻挡环80周向地围绕活塞杆76的远端部分的缩降颈 部84。阻挡环80允许推力件78和活塞杆76的单向的相对轴向移动。因此， 允许推力件78相对于活塞杆76在远端方向上朝药筒16的活塞18移动。阻 挡环80阻止了反向的相对轴向移动。
如图13和17所示，活塞杆76的缩降颈部84还包括作为阻挡环80的 轴向挡件的承窝85。
一般地，含容座的推力件78预先组装到活塞杆76，如图12和13所示。 在相应给药装置或驱动机构70的壳体部件72、74的组装期间或之后，在推 力件78的远端面与活塞18的近端面之间形成间隙34。为了消除该轴向空隙 34，轴向插入锁杆82并促使其穿过中空的活塞杆76。
具有远端的锁杆82面向推力件的容座的底部移动，如图15所示。通过 在远端方向上进一步驱动锁杆82，推力件78被沿远端方向驱动，直到其抵 靠活塞18的近端面，如图14和15所示。由于阻挡环80阻止了推力件78 和活塞杆76的相应的反向相对移动，因此在消除轴向空隙34之后，锁杆82 可以从活塞杆76移除，而得到图16和17中所示的构造的驱动机构。
由于阻挡环80提供的径向夹紧，活塞杆76随后在远端方向上的任何轴 向移动都经由阻挡环80直接地且未被改变地传递给推力件78。因此，活塞 杆76的剂量分配轴向移动被转换至活塞18的相应的剂量分配移动。
图18和19以不同的透视图进一步示出了阻挡环80的形状和几何形状。 阻挡环一般具有大致矩形或二次曲线轮廓(rectangular or quadratic contour)。 它优选由金属例如黄铜或钢制成。因此，提供了抵抗几何变形的大的抵抗力， 并适于传递轴向力。
在图20到22中，示出了另一实施例，其中，调节构件90和活塞杆92 螺纹接合。这里，调节构件90包括具有内螺纹94的容座，活塞杆92的远 端部分包括相应的外螺纹96。此外，活塞杆92在其远端部分还包括用于接 收弹簧元件98的容座，弹簧元件98优选设计为扭簧。扭簧98借助其远端 联接到调节构件90，并且扭簧98借助其近端联接到活塞杆92。此外，提供 了互锁构件100，其适于选择性地释放调节构件90和活塞杆92的旋转运动 以及使调节构件90和活塞杆92的旋转运动互锁。
如图20所示，在相应给药装置或驱动机构的组装期间或之后，活塞18 与调节构件90的远端面之间仍存在轴向间隙34。通过致动，优选通过压下 互锁构件100，调节构件90在扭簧98的作用下开始旋转，如图21所示。由 于调节构件90和活塞杆92的螺纹接合，调节构件90还沿远端方向移动， 直到间隙34和各轴向空隙消除，使得具有远端面的调节构件90上移而抵靠 活塞18的近端面，如图22所示。
当轴向空隙已经消除并且调节构件90抵靠药筒16的活塞18时，通过 手动致动或自发地例如借助单独的弹簧元件，使互锁构件100返回其互锁位 置。
可选择地或另外地，还可以构想的是，利用调节构件90和活塞杆92的 自锁螺纹接合。在这种构造中，互锁构件100返回到互锁位置变得是多余的， 这是因为活塞杆92的轴向的朝远端方向的移动将被转换为调节构件90和活 塞18的相应的轴向位移，而调节构件90相对于活塞杆92没有任何旋转运 动。
在图23到25中，示出了调节构件112和活塞杆116的螺纹接合的另一 实施例。这里，调节构件112和活塞杆116不是直接螺纹接合，而是通过位 于中间的调节套筒114间接地螺纹接合。调节构件112包括用于接收调节套 筒114的容座128。相应地，活塞杆116包括用于接收所述调节套筒114的 相反的近端部分的容座130。为了活塞杆116和调节套筒114的螺纹接合， 活塞杆116的容座130包括与调节套筒114的外螺纹118匹配的内螺纹120。 类似地，调节构件112的容座128也包括相应的内螺纹122。
另外，调节套筒114和活塞杆116借助弹簧元件126弹性偏置，弹簧元 件126优选是扭簧类型的。从根据图23的构造出发，轴向间隙34形成在活 塞18与调节构件112的远端面之间，通过致动释放机构，调节套筒114与 调节构件112一起开始旋转，如图24所示。如果轴向间隙34消除并且调节 构件112借助其远端面与活塞18的近端面接触，则调节构件12的旋转因机 械接触以及由此的摩擦接触而停止。
即使已经到达图24所示的抵靠位置，调节套筒14也可以在扭簧126的 作用下进一步旋转，如图25所示。实际上，调节套筒114进一步进入调节 构件112的容座128。
优选地，调节套筒114、调节构件112和活塞杆116的螺纹接合是自锁 型的，从而在反复的剂量分配步骤中，活塞杆116的任何朝远端的轴向移动 都直接地且未被改变地传递到调节构件112和相邻的活塞18。
总之，根据图8到25的所有实施例提供了可重新构造的或可拆卸的间 隙消除，特别适于为可更换药筒而设计的给药装置。
附图标记列表
10 驱动机构
12 壳体部件
13 容座
14 壳体部件
15 颈部
16 药筒
18 活塞
20 推力件/容座
22 联接元件
24 锁杆
26 活塞杆
28 斜面
30 斜面
32 支架
34 空隙
40 驱动机构
42 壳体部件
44 贯穿开口
46 推力件/容座
48 活塞杆
49 远端部分
50 激光器
52 活塞杆
53 肋
54 容座/推力件
55 缩降部分
56 承窝
58 粘合剂
60 驱动机构
62 活塞杆
64 推力件/容座
66 夹紧构件
67 容座
68 夹爪
69 夹爪
70 驱动机构
72 壳体部件
74 壳体部件
76 活塞杆
78 推力件/容座
80 阻挡环
82 锁杆
84 颈部
85 承窝
86 侧壁
90 调节构件
92 活塞杆
94 内螺纹
96 外螺纹
98 弹簧元件
100 互锁构件
112 调节构件
114 调节套筒
116 活塞杆
118 外螺纹
120 内螺纹
122 内螺纹
126 弹簧元件
128 容座
130 容座