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1、(10)申请公布号 CN 103006566 A (43)申请公布日 2013.04.03 CN 103006566 A *CN103006566A* (21)申请号 201210576173.9 (22)申请日 2012.12.27 A61K 9/14(2006.01) A61K 9/22(2006.01) A61K 9/36(2006.01) A61K 31/549(2006.01) A61K 47/16(2006.01) A61K 47/32(2006.01) A61K 47/48(2006.01) A61P 9/12(2006.01) A61K 31/4178(2006.01) (71。
2、)申请人 惠州市九惠制药股份有限公司 地址 516007 广东省惠州市南岸路 199 号 (72)发明人 高崇凯 黄辉球 李宁 江洁 (74)专利代理机构 广州粤高专利商标代理有限 公司 44102 代理人 任海燕 (54) 发明名称 氯沙坦钾与氢氯噻嗪固体分散体或包合物的 渗透泵控释片 (57) 摘要 本发明属于制药技术领域， 具体涉及一种氢 氯噻嗪固体分散体和羟丙基 - 环糊精包合物， 及一种氯沙坦钾和氢氯噻嗪为有效成分的制剂。 氢氯噻嗪固体分散体由氢氯噻嗪和分散介质尿 素或聚维酮制备得到， 氢氯噻嗪羟丙基 - 环 糊精包合物由氢氯噻嗪和羟丙基 - 环糊精包 合制备得到。所述制剂是含有氢氯。
3、噻嗪的固体 分散体及包合物和氯沙坦钾的渗透泵控释片， 由 片芯和包裹片芯的包衣组成， 包衣一侧中心处打 有 0.3-0.9mm 的释药孔。本发明将氢氯噻嗪以固 体分散体或包合物的形式与氯沙坦钾压制于片芯 中， 并利用渗透泵控释技术制成最终产品， 提高了 氢氯噻嗪的溶出性， 使氯沙坦钾和氢氯噻嗪在体 外实现 0-24 小时的控速释放， 具有极高的应用价 值。 (51)Int.Cl. 权利要求书 3 页 说明书 7 页 附图 3 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书 3 页 说明书 7 页 附图 3 页 1/3 页 2 1. 一种氢氯噻嗪固体分散体， 其特征在。
4、于 ： 是 1 重量份的氢氯噻嗪均匀分散在 36 重量份的尿素中形成的氢氯噻嗪 - 尿素固体分 散体 ； 或者是 1 重量份的氢氯噻嗪均匀分散在 36 重量份的聚维酮和 0.31.2 重量份的泊洛 沙姆 188 中形成的氢氯噻嗪 - 聚维酮固体分散体。 2. 一种权利要求 1 所述氢氯噻嗪固体分散体的制备方法， 其特征在于 ： 所述氢氯噻嗪 - 尿素固体分散体的制备方法为 ： 称取氢氯噻嗪和尿素， 置于容器中， 加 入 25ml/10mg 氢氯噻嗪量的无水乙醇， 3545搅拌使完全溶解， 置 7585水浴蒸去溶 剂， 干燥、 过筛， 得到氢氯噻嗪 - 尿素固体分散体 ； 所述氢氯噻嗪 - 聚维。
5、酮固体分散体的制备方法为 ： 称取氢氯噻嗪、 聚维酮和泊洛沙姆 188， 置于容器中， 加入 25ml/10mg 氢氯噻嗪量的无水乙醇， 3545搅拌使完全溶解， 置 7585水浴蒸去溶剂， 干燥、 过筛， 得到氢氯噻嗪 - 聚维酮固体分散体。 3. 一种氢氯噻嗪 - 羟丙基 - 环糊精包合物， 其特征在于 ： 是氢氯噻嗪均匀包裹在羟 丙基 - 环糊精中形成的氢氯噻嗪 - 羟丙基 - 环糊精包合物， 所述羟丙基 - 环糊精 与氢氯噻嗪的摩尔比是 24 ： 1。 4. 一种权利要求 3 所述氢氯噻嗪 - 羟丙基 - 环糊精包合物的制备方法， 其特征在 于 ： 称取氢氯噻嗪， 置于容器中， 加入 。
6、0.080.12mol/LNaOH， 电磁搅拌， 直至氢氯噻嗪溶解， 加入羟丙基 - 环糊精， 在 35 40电磁搅拌下逐滴加入 0.080.12mol/L 的 HCL， 将 PH 值调至 5-7， 将上述溶液在 6575条件下真空旋转蒸发水分， 5565条件下真空干燥 2030 小时， 即得氢氯噻嗪 - 羟丙基 - 环糊精包合物。 5.一种含有权利要求1所述氢氯噻嗪固体分散体或者权利要求3所述氢氯噻嗪-羟丙 基 - 环糊精包合物的氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片， 由片芯和包裹片芯的包衣膜组 成， 其特征在于， 包衣膜一侧中心处打有 0.3-0.9mm 的释药孔， 所述片芯由以下重量份数的 组分。
7、组成 ： 氯沙坦钾 50 份 ； 氢氯噻嗪固体分散体或氢氯噻嗪-羟丙基-环糊精包合物， 所述氢氯噻嗪固体分散 体的质量份数以氢氯噻嗪计为 12.5 份， 所述氢氯噻嗪 - 羟丙基 - 环糊精包合物的质量 份数为 150-250 份 ； 乳糖 120130 份 ； 蔗糖 185190 份 还含有占片芯质量 0.81.2% 的硬脂酸镁， 以及足以使上述物质粘合的剂量的 5聚维 酮的 75% 乙醇溶液。 6. 根据权利要求 5 所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片， 其特征在于， 所述片芯各 组分及含量优选为以下三种中的任意一种 ： （1） 含有氢氯噻嗪 - 尿素固体分散体的片芯 氯沙坦钾 50 份 。
8、氢氯噻嗪 - 尿素固体分散体 87.5 份 乳糖 125 份 蔗糖 187.5 份 权 利 要 求 书 CN 103006566 A 2 2/3 页 3 还含有占片芯质量 1% 的硬脂酸镁， 以及足以使上述物质制备软材及制粒的粘合剂 ； 所述氢氯噻嗪 - 尿素固体分散体中氢氯噻嗪与尿素的质量比为 1:6 ； （2） 含有氢氯噻嗪 - 聚维酮固体分散体的片芯 氯沙坦钾 50 份 氢氯噻嗪 - 聚维酮固体分散体 87.5 份 乳糖 125 份 蔗糖 187.5 份 还含有占片芯质量 1% 的硬脂酸镁， 以及足以使上述物质制备软材及制粒的粘合剂 ； 所述氢氯噻嗪 - 聚维酮固体分散体中氢氯噻嗪与聚维。
9、酮的质量比为 1:6 ； （3） 含有氢氯噻嗪 - 羟丙基 - 环糊精包合物固体分散体的片芯 氯沙坦钾 50 份 氢氯噻嗪 - 羟丙基 - 环糊精包合物固体分散体 200 份 乳糖 125 份 蔗糖 187.5 份 还含有占片芯质量 1% 的硬脂酸镁， 以及足以使上述物质制备软材及制粒的粘合剂 ； 所述氢氯噻嗪 - 羟丙基 - 环糊精包合物中氢氯噻嗪与羟丙基 - 环糊精的摩尔比 为 1:3。 7. 根据权利要求 6 所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片， 其特征在于， 所述包衣膜 的重量占片芯质量的 38%， 包衣膜所用的包衣液由如下质量份数的组分混合而成 ： 醋酸纤维素 2530 份， 聚乙二。
10、醇 -4000 1.01.5 份， 邻苯二甲酸二乙酯 5.56.5 份， 丙酮 2530ml/ 份醋酸纤维素， 异丙醇 占丙酮体积的 1/4。 8. 根据权利要求 7 所述的氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片， 其特征在于， 各组分比例 优选为 ： 醋酸纤维素 30 份， 聚乙二醇 -4000 1.2 份， 邻苯二甲酸二乙酯 6 份， 丙酮 800ml， 异丙醇 200ml。 9. 一种权利要求 8 所述氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片的制备方法， 其特征在于 ： 步骤 1、 制备片芯 （1） 、 制备氯沙坦钾颗粒 ： 将氯沙坦钾、 乳糖、 蔗糖分别粉碎过60目筛， 然后过20目筛混 合均匀， 加入足以。
11、使以上物质粘合的剂量的 5聚维酮的 75% 乙醇溶液作为黏合剂制软材， 以 20 目筛制粒， 在 40下干燥 10min， 用 20 目筛整粒， 制得氯沙坦钾颗粒 ； （2） 、 制备氢氯噻嗪固体分散体颗粒或氢氯噻嗪-羟丙基-环糊精包合物颗粒 ： 取氢 氯噻嗪 - 尿素固体分散体或氢氯噻嗪 - 聚维酮固体分散体或氢氯噻嗪 - 羟丙基 - 环糊 精包合物， 加入足以使其粘合的剂量的5聚维酮的75%乙醇溶液作为黏合剂制软材， 以20 权 利 要 求 书 CN 103006566 A 3 3/3 页 4 目筛制粒， 在 40下干燥 10min， 用 20 目筛整粒， 制得氢氯噻嗪 - 尿素固体分散体。
12、颗粒或氢 氯噻嗪 - 羟丙基 - 环糊精包合物颗粒 ； （3） 、 称取步骤 1（1） 和步骤 1（2） 制备的两种颗粒， 过 20 目筛混合均匀， 加入硬脂酸 镁混匀， 压片制得片芯 ； 步骤 2、 制备包衣液 将醋酸纤维素用丙酮和异丙醇溶解， 加入聚乙二醇 -4000 和邻苯二甲酸二乙酯， 混匀， 作为包衣液 ； 步骤 3、 包衣 将制得的片芯置于包衣锅中包衣， 包衣锅转速 10 r min-1， 锅内温度 40， 待包衣膜重 量为片芯重量的 5时停止包衣过程， 然后在 40下干燥 12h， 用微型钻头在包衣片一侧中 心处打 0.3-0.9mm 的释药孔 , 即得氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释。
13、片。 权 利 要 求 书 CN 103006566 A 4 1/7 页 5 氯沙坦钾与氢氯噻嗪固体分散体或包合物的渗透泵控释片 0001 技术领域 0002 本发明属于制药技术领域， 具体涉及一种氢氯噻嗪固体分散体和羟丙基 - 环 糊精包合物， 及一种氯沙坦钾和氢氯噻嗪为有效成分的制剂。 背景技术 0003 氯沙坦钾氢氯噻嗪用于治疗高血压， 适用于联合用药治疗的患者。常用的氯沙坦 钾氢氯噻嗪起始和维持剂量为每日一次， 每次一片氯沙坦钾氢氯噻嗪 50-12.5mg （氯沙坦 钾 50mg/ 氢氯噻嗪 12.5mg） 。 0004 氯沙坦钾氢氯噻嗪片 ( 氯沙坦钾 50 mg+ 氢氯噻嗪片 125。
14、 mg) 是第 1 个血管紧 张素受体 (AT1 型 ) 拮抗剂和利尿剂组成的复方制剂。此复方制剂中的两种药物具有不 同的作用机制， 联合使用能产生良好的协同作用， 并能有效地将限制血压降低的代偿机制 降至最低程度。利尿剂能够诱发激活交感神经系统和肾素醛固酮血管紧张素系统， 从而增 强外周血管阻力对抗降压作用， 并且降低血钾含量。正好氯沙坦钾对利尿剂所激活的交感 神经系统和肾素醛固酮血管紧张素系统具有抵消作用， 两者合用使降压效果更为明显。此 外， 氯沙坦钾和氢氯噻嗪的固定剂量制剂同时还可以选择性阻断 AT1 亚型受体而达到降压 的目的。并且氯沙坦钾对抗氢氯噻嗪引发的血清尿酸升高和血钾降低。 。
15、0005 氯沙坦钾 （Losartan Potassium ） 是一种用于治疗原发性高血压的药品， 适用于 联合用药治疗的患者。属于血管紧张素 II 受体拮抗剂 (Angiotensin II Antagonists)。 可同其他抗高血压药物一起使用， 临床试验发现本品耐受性良好 ： 不良反应轻微且短暂， 一 般不需终止治疗。 0006 氯沙坦钾完全溶于水， 可溶于乙醇， 微溶于普通有机溶剂， 如乙腈等。 0007 药代动力学吸收 ： 本品口服吸收良好， 经首过代谢后形成羧酸型活性代谢物及其 它无活性代谢物。生物利用度约为 33%。氯沙坦及其活性代谢产物的血药浓度分别在 1 小 时及 3-4 。
16、小时达到峰值。 静脉注射或口服氯沙坦后， 约 14% 的剂量会转化为活性代谢产 物。 口服给药后， 氯沙坦及其活性代谢产物的血浆浓度呈多级指数下降， 消除期的半衰期分 别为 2 小时和 6-9 小时。 0008 氢氯噻嗪 （hydrochlorothiazide） 为利尿药、 抗高血压药。主要适用于心原性水 肿、 肝原性水肿和肾性水肿 ： 如肾病综合征、 急性肾小球肾炎、 慢性肾功能衰竭以及肾上腺 皮质激素与雌激素过多引起的水肿 ； 高血压 ； 尿崩症。 0009 该品在丙酮中溶解， 在乙醇中微溶， 在水、 氯仿或乙醚中不溶 ； 在氢氧化钠溶液中 溶解。 药理毒理 利尿作用， 尿钠、 钾、 氯。
17、、 磷和镁等离子排泄增加， 而对尿钙排泄减少。 降压作用。除利尿排钠作用外， 可能还有肾外作用机制参与降压， 可能是增加胃肠道对 Na+ 的排泄。 说 明 书 CN 103006566 A 5 2/7 页 6 药代动力学 口服吸收迅速但不完全， 生物利用度为 60% 80%， 进食能增加吸收量， 可能与药物在小肠的滞留时间延长有关。口服 2 小时后产生利尿作用， 达峰时间为 4 小时， 3 6 小时后产生降压作用， 作用持续时间为 6 12 小时。本药部分与血浆蛋白结合， 蛋 白结合率为 40%。本品半衰期 T1/2 为 15 小时， 充血性心力衰竭、 肾功能受损者延长。高血 压临床应用， 可。
18、单独或与其他降压药联合应用， 主要用于治疗原发性高血压。 0010 渗透泵片 （Osmotic Pump Tablet， OPT） 是缓、 控释制剂的一个典型代表， 它以零级 释放动力学为根本释药特征， 能够在一定的时间范围内以恒定的释药速度释放出一定量的 治疗药物， 释药速度一般不受释放介质 pH 值、 搅拌速度以及胃肠蠕动、 食物等因素的影响， 体内外相关性较好， 可避免普通口服制剂造成的血药浓度波动较大的现象， 极大地提高药 物的安全性和有效性。 这种控释制剂的基本原理是 ： 半透膜式的包衣膜表面有一释药孔， 水 分渗入包衣膜后， 溶解片芯中的药物和 / 或渗透压促进剂， 产生具有很高渗。
19、透压的溶液， 从 而造成包衣膜内外形成较大的渗透压差， 水分在此渗透压差的作用下不断渗透进入包衣膜 内部， 使包衣膜内部溶液的体积不断增加， 迫使药物溶液从包衣膜上的释药孔中定量恒速 地释放出来， 达到良好的控制释放效果。 0011 氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片发明目的是利用渗透泵控释技术， 达到降低药物 的峰谷波动， 延长药物的有效作用时间， 提高药物的生物利用度。 通常难溶性药物制备渗透 泵控释片多采用双室或单室多层片技术， 使其技术复杂性提高。 氢氯噻嗪属于难溶性药物， 同水溶性性药物氯沙坦钾制备渗透泵片时， 为了降低制剂的复杂性， 需采用单室单层的渗 透泵控释片。 发明内容 0012 。
20、本发明所要解决的第一个技术问题是提供一种氢氯噻嗪固体分散体， 还提供其制 备方法。 0013 本发明所要解决的第二个技术问题是提供一种氢氯噻嗪羟丙基 - 环糊精包合 物， 还提供其制备方法。 0014 本发明所要解决的第三个技术问题是提供一种含有上述氢氯噻嗪固体分散体或 氢氯噻嗪包合物的氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片， 将难溶性药物氢氯噻嗪用固体分散体 或包合物的形式和氯沙坦钾压制于片芯中， 并利用渗透泵控释技术制成最终产品， 提高了 氢氯噻嗪的溶出性， 使氯沙坦钾和氢氯噻嗪在体外实现 0-24 小时的控速释放， 具有极高的 应用价值。 0015 本发明所要解决的第四个技术问题是提供上述氯沙坦钾。
21、氢氯噻嗪渗透泵控释片 的制备方法。 0016 本发明所要解决的技术问题通过以下技术方案予以实现 ： 一种氢氯噻嗪固体分散体， 是 1 重量份的氢氯噻嗪均匀分散在 36 重量份的尿素中形成的氢氯噻嗪 - 尿素固体分 散体 ； 或者是 1 重量份的氢氯噻嗪均匀分散在 36 重量份的聚维酮和 0.31.2 重量份的泊洛 沙姆 188 中形成的氢氯噻嗪 - 聚维酮固体分散体。 0017 上述氢氯噻嗪固体分散体的制备方法 ： 说 明 书 CN 103006566 A 6 3/7 页 7 所述氢氯噻嗪 - 尿素固体分散体的制备方法为 ： 称取氢氯噻嗪和尿素， 置于容器中， 加 入 25ml/10mg 氢氯。
22、噻嗪量的无水乙醇， 3545搅拌使完全溶解， 置 7585水浴蒸去溶 剂， 干燥、 过筛， 得到氢氯噻嗪 - 尿素固体分散体 ； 所述氢氯噻嗪 - 聚维酮固体分散体的制备方法为 ： 称取氢氯噻嗪、 聚维酮和泊洛沙姆 188， 置于容器中， 加入 25ml/10mg 氢氯噻嗪量的无水乙醇， 3545搅拌使完全溶解， 置 7585水浴蒸去溶剂， 干燥、 过筛， 得到氢氯噻嗪 - 聚维酮固体分散体。 0018 一种氢氯噻嗪 - 羟丙基 - 环糊精包合物， 是氢氯噻嗪均匀包裹在羟丙 基 - 环糊精中形成的氢氯噻嗪 - 羟丙基 - 环糊精包合物， 所述羟丙基 - 环糊精与 氢氯噻嗪的摩尔比是 24 ： 。
23、1。 0019 上述氢氯噻嗪 - 羟丙基 - 环糊精包合物的制备方法为 ： 称取氢氯噻嗪， 置于容 器中， 加入 0.080.12mol/LNaOH， 电磁搅拌， 直至氢氯噻嗪溶解， 加入羟丙基 - 环糊精， 在3540电磁搅拌下逐滴加入0.080.12mol/L的HCL， 将PH值调至5-7， 将上述溶液在 6575条件下真空旋转蒸发水分， 5565条件下真空干燥2030小时， 即得氢氯噻嗪-羟 丙基 - 环糊精包合物。 0020 含有上述氢氯噻嗪固体分散体或者氢氯噻嗪 - 羟丙基 - 环糊精包合物的氯 沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片， 由片芯和包裹片芯的包衣膜组成， 包衣膜一侧中心处打有 0.。
24、3-0.9mm 的释药孔， 所述片芯由以下重量份数的组分组成 ： 氯沙坦钾 50 份 ； 氢氯噻嗪固体分散体或氢氯噻嗪-羟丙基-环糊精包合物， 所述氢氯噻嗪固体分散 体的质量份数以氢氯噻嗪计为 12.5 份， 所述氢氯噻嗪 - 羟丙基 - 环糊精包合物的质量 份数为 150-250 份 ； 乳糖 120130 份 ； 蔗糖 185190 份 还含有占片芯质量 0.81.2% 的硬脂酸镁， 以及足以使上述物质粘合的剂量的 5聚维 酮的 75% 乙醇溶液。 0021 优选的， 所述片芯各组分及含量优选为以下三种中的任意一种 ： （1） 含有氢氯噻嗪 - 尿素固体分散体的片芯 氯沙坦钾 50 份 氢。
25、氯噻嗪 - 尿素固体分散体 87.5 份 乳糖 125 份 蔗糖 187.5 份 还含有占片芯质量 1% 的硬脂酸镁， 以及足以使上述物质制备软材及制粒的粘合剂 ； 所述氢氯噻嗪 - 尿素固体分散体中氢氯噻嗪与尿素的质量比为 1:6 ； （2） 含有氢氯噻嗪 - 聚维酮固体分散体的片芯 氯沙坦钾 50 份 氢氯噻嗪 - 聚维酮固体分散体 87.5 份 乳糖 125 份 蔗糖 187.5 份 还含有占片芯质量 1% 的硬脂酸镁， 以及足以使上述物质制备软材及制粒的粘合剂 ； 说 明 书 CN 103006566 A 7 4/7 页 8 所述氢氯噻嗪 - 聚维酮固体分散体中氢氯噻嗪与聚维酮的质量比。
26、为 1:6 ； （3） 含有氢氯噻嗪 - 羟丙基 - 环糊精包合物固体分散体的片芯 氯沙坦钾 50 份 氢氯噻嗪 - 羟丙基 - 环糊精包合物固体分散体 200 份 乳糖 125 份 蔗糖 187.5 份 还含有占片芯质量 1% 的硬脂酸镁， 以及足以使上述物质制备软材及制粒的粘合剂 ； 所述氢氯噻嗪 - 羟丙基 - 环糊精包合物中氢氯噻嗪与羟丙基 - 环糊精的摩尔比 为 1:3。 0022 进一步的， 所述包衣膜的重量占片芯质量的 38%， 包衣膜所用的包衣液由如下质 量份数的组分混合而成 ： 醋酸纤维素 2530 份， 聚乙二醇 -4000 1.01.5 份， 邻苯二甲酸二乙酯 5.56.。
27、5 份， 丙酮 2530ml/ 份醋酸纤维素， 异丙醇 占丙酮体积的 1/4。 0023 优选的， 所述各组分比例优选为 ： 醋酸纤维素 30 份， 聚乙二醇 -4000 1.2 份， 邻苯二甲酸二乙酯 6 份， 丙酮 800ml， 异丙醇 200ml。 0024 上述氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片的制备方法为 ： 步骤 1、 制备片芯 （1） 、 制备氯沙坦钾颗粒 ： 将氯沙坦钾、 乳糖、 蔗糖分别粉碎过60目筛， 然后过20目筛混 合均匀， 加入足以使以上物质粘合的剂量的 5聚维酮的 75% 乙醇溶液作为黏合剂制软材， 以 20 目筛制粒， 在 40下干燥 10min， 用 20 目筛整粒，。
28、 制得氯沙坦钾颗粒 ； （2） 、 制备氢氯噻嗪固体分散体颗粒或氢氯噻嗪-羟丙基-环糊精包合物颗粒 ： 取氢 氯噻嗪 - 尿素固体分散体或氢氯噻嗪 - 聚维酮固体分散体或氢氯噻嗪 - 羟丙基 - 环糊 精包合物， 加入足以使其粘合的剂量的 5的聚维酮的 75% 乙醇溶液作为黏合剂制软材， 以 20目筛制粒， 在40下干燥10min， 用20目筛整粒， 制得氢氯噻嗪-尿素固体分散体颗粒或 氢氯噻嗪 - 羟丙基 - 环糊精包合物颗粒 ； （3） 、 称取步骤 1（1） 和步骤 1（2） 制备的两种颗粒， 过 20 目筛混合均匀， 加入硬脂酸 镁混匀， 压片制得片芯。 0025 步骤 2、 制备包衣。
29、液 将醋酸纤维素用丙酮和异丙醇溶解， 加入聚乙二醇 -4000 和邻苯二甲酸二乙酯， 混匀， 作为包衣液。 0026 步骤 3、 包衣 将制得的片芯置于包衣锅中包衣， 包衣锅转速 10 r min-1， 锅内温度 40， 待包衣膜重 说 明 书 CN 103006566 A 8 5/7 页 9 量为片芯重量的 5时停止包衣过程， 然后在 40下干燥 12h， 用微型钻头在包衣片一侧中 心处打 0.3-0.9mm 的释药孔 , 即得氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片。 0027 本发明具有如下有益效果 ： 本发明旨在利用渗透泵控释技术， 达到降低药物的峰谷波动， 延长药物的有效作用时 间， 提高药物的。
30、生物利用度的目的。 而氢氯噻嗪属于难溶性物质， 通过固体分散体技术或包 合物技术， 提高其溶出度或溶解度。 因此， 本发明将氢氯噻嗪以固体分散体或包合物的形式 压制于片芯中， 并利用渗透泵控释技术制成最终产品， 提高了氢氯噻嗪的溶出性， 降低了制 剂难度， 具有极高的应用价值。 附图说明 0028 图 1 为实施例 1 制备的氢氯噻嗪 - 尿素固体分散技术的渗透泵控释片的两种有效 成分的释放曲线。 0029 图 2 为实施例 2 制备的氢氯噻嗪 -PVP 固体分散技术的渗透泵控释片的两种有效 成分的释放曲线 . 图 3 为实施例 3 制备的氢氯噻嗪 -HP-CD 包合物的渗透泵控释片的两种有效。
31、成分的 释放曲线。 具体实施方式 0030 下面结合实施例对本发明进行详细的说明， 实施例仅是本发明的优选实施方式， 不是对本发明的限定。 0031 实施例 1 一种氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片， 由片芯和包裹片芯的包衣膜组成， 包衣一侧中 心处打有 0.3-0.9mm 的释药孔。 0032 所述片芯由以下组分组成 ： 氯沙坦钾 50mg 氢氯噻嗪 - 尿素固体分散体 87.5 mg 乳糖 125 mg 蔗糖 187.5 mg 还含有占片芯质量 1% 的硬脂酸镁， 以及足以使上述物质粘合的剂量的聚维酮 ； 所述氢氯噻嗪 - 尿素固体分散体中氢氯噻嗪与尿素的质量比为 1:6。 0033 所述包衣。
32、所用的包衣液占片芯重量的 35%， 包衣液各组分比例为 ： 醋酸纤维素 30 份， 聚乙二醇 -4000 1.2 份， 邻苯二甲酸二乙酯 6 份， 丙酮 800ml， 异丙醇 200ml。 0034 上述氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片的制备方法为 ： 步骤 1、 制备片芯 （1） 制备氢氯噻嗪 - 尿素固体分散体 ： 说 明 书 CN 103006566 A 9 6/7 页 10 以1: 6的质量比称取氢氯噻嗪和尿素， 置于容器中， 加入3ml/10mg氢氯噻嗪量的无水 乙醇， 40搅拌使完全溶解， 置 80水浴蒸去溶剂， 得到氢氯噻嗪 - 尿素固体分散体， 将 此氢氯噻嗪 - 尿素固体分散体置。
33、于干燥器中干燥 24h， 过 60 目筛， 密封备用。 0035 （2） 制备氯沙坦钾颗粒 ： 将氯沙坦钾、 乳糖、 蔗糖分别粉碎过 60 目筛， 然后过 20 目 筛混合均匀， 加入足以使以上物质粘合的剂量的 5聚维酮的 75% 乙醇溶液作为黏合剂制 软材， 以 20 目筛制粒， 在 40下干燥 10min， 用 20 目筛整粒， 制得氯沙坦钾颗粒 ； （3） 、 制备氢氯噻嗪-尿素固体分散体颗粒 ： 取氢氯噻嗪-尿素固体分散体， 加入足以使 其粘合的剂量的 5聚维酮的 75% 乙醇溶液作为黏合剂制软材， 以 20 目筛制粒， 在 40下 干燥 10min， 用 20 目筛整粒， 制得氢氯噻。
34、嗪 - 尿素固体分散体颗粒 ； （3） 、 称取步骤 1（2） 和步骤 1（3） 制备的两种颗粒， 过 20 目筛混合均匀， 加入硬脂酸 镁混匀， 压片制得片芯。 0036 步骤 2、 制备包衣液 将醋酸纤维素用丙酮和异丙醇溶解， 加入聚乙二醇 -4000 和邻苯二甲酸二乙酯， 混匀， 作为包衣液。 0037 步骤 3、 包衣 将制得的片芯置于包衣锅中包衣， 包衣锅转速 10 r min-1， 锅内温度 40， 待包衣膜使 片芯增重5， 然后在40下干燥12 h， 用微型钻头在包衣片一侧中心处打0.3-0.9mm的释 药孔 , 即得氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片。 0038 取本实施例制备的氯沙。
35、坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片， 按照中国药典 2010 年版二 部附录 D 第一法和 C 第二法的装置的规定进行试验。以 900 mL 1%SDS 溶液为释放介 质， 转速为100 rpm， 介质温度370.5。 分别在2， 4， 6， 8， 12， 16， 24h时取样5 mL， 并同时 补充等温等体积的介质溶液。将样品用 0.45m 的微孔滤膜过滤， 弃去初滤液， 取续滤液稀 释至适宜的浓度， 照高效液相色谱法， 在272 nm处测定， 按氢氯噻嗪的标准曲线计算氢氯噻 嗪的浓度， 求得累计释放度。 以时间为横坐标， 累计释放百分率为纵坐标作图得释放曲线如 图 1 所示。 0039 实施例 2 。
36、将实施例 1 中的氢氯噻嗪 - 尿素固体分散体用氢氯噻嗪 - 聚维酮固体分散体代替， 其 它和实施例 1 相同。 0040 所述氢氯噻嗪 - 聚维酮固体分散体的制备方法为 ： 称取氢氯噻嗪、 聚维酮和泊洛 沙姆 188， 置于容器中， 加入 25ml/10mg 氢氯噻嗪量的无水乙醇， 3545搅拌使完全溶 解， 置 7585水浴蒸去溶剂， 得干燥固体， 然后置干燥器中干燥 24 小时， 过 60 目筛， 密封 备用。 0041 本实施例制备的氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片的两种有效成分的释放度的测 试方法和实施例 1 相同， 测得的释放曲线如图 2。 0042 实施例 3 将实施例 1 中的氢氯。
37、噻嗪 - 尿素固体分散体用氢氯噻嗪 - 羟丙基 - 环糊精包合物 代替， 其加入量为 200mg， 氢氯噻嗪 - 羟丙基 - 环糊精包合物的制备方法为 ： 说 明 书 CN 103006566 A 10 7/7 页 11 称取氢氯噻嗪， 置于容器中， 加入 0.1mol/LNaOH， 电磁搅拌， 直至氢氯噻嗪溶解， 加入羟 丙基-环糊精， 加入的羟丙基-环糊精与氢氯噻嗪的摩尔比是3 ： 1， 在38电磁搅拌 下逐滴加入 0.1mol/L 的 HCL， 将 PH 值调至 5-7， 将上述溶液在 70条件下旋转蒸发水分， 60条件下真空干燥， 即得氢氯噻嗪 - 羟丙基 - 环糊精包合物固体分散体。 0043 其它和实施例 1 相同。 0044 本实施例制备的氯沙坦钾氢氯噻嗪渗透泵控释片的两种有效成分的释放度的测 试方法和实施例 1 相同， 测得的释放曲线如图 3。 说 明 书 CN 103006566 A 11 1/3 页 12 图 1 说 明 书 附 图 CN 103006566 A 12 2/3 页 13 图 2 说 明 书 附 图 CN 103006566 A 13 3/3 页 14 图 3 说 明 书 附 图 CN 103006566 A 14 。