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1、(10)授权公告号 CN 102988390 B (45)授权公告日 2014.04.16 CN 102988390 B (21)申请号 201210469131.5 (22)申请日 2012.11.19 A61K 31/7048(2006.01) A61P 11/02(2006.01) (73)专利权人 何晓涛 地址 222300 江苏省连云港市东海县晶都大 道科教园区 (72)发明人 何晓涛 (74)专利代理机构 江苏银创律师事务所 32242 代理人 何震花 (54) 发明名称 Houttuynoid C 在制备治疗鼻炎药物中的应 用 (57) 摘要 一种治疗免疫性炎症的 Houttuy。
2、noid C， 用 于制备治疗免疫性炎症药物， 尤其适用于制备 治疗鼻炎的药物， 用特非那丁及双氯灭痛作为 对照， Houttuynoid C 疗效明确。本发明涉及的 Houttuynoid C 在制备治疗鼻炎药物中的用途属 于首次公开， 由于骨架类型属于全新的骨架类型， 而且其治疗鼻炎活性强得意想不到， 不存在由其 他化合物给出任何启示的可能， 具备突出的实质 性特点， 同时用于鼻炎的防治显然具有显著的进 步。 (51)Int.Cl. 审查员 张茜 权利要求书 1 页 说明书 4 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利 权利要求书1页 说明书4页 (10)授权公告号 CN。
3、 102988390 B CN 102988390 B 1/1 页 2 1.Houttuynoid C在制备治疗过敏性鼻炎药物中的应用， 所述化合物Houttuynoid C结 构如式 （） 所示 ： 式 （） 。 权 利 要 求 书 CN 102988390 B 2 1/4 页 3 Houttuynoid C 在制备治疗鼻炎药物中的应用 技术领域 0001 本发明涉及 Houttuynoid C 在制备治疗鼻炎药物中的应用。 背景技术 0002 鼻炎为临床常见病和多发病， 鼻炎的发生主要与过敏反应有关， 属于免疫性炎症 的范畴。目前， 治疗鼻炎主要采用特非那丁等抗组胺药物或曲尼司特、 酮替芬。
4、等抗过敏药 物， 这些药物对鼻炎的慢性化和反复发作疗效较差或无效。因此， 成分明确、 质量可控且安 全高效的小分子化合物在研制鼻炎治疗药物方面， 具有潜在的价值。 0003 本发明涉及的化合物 Houttuynoid C 是一个 2012 年发表 （Cai, J. Y. et al., 2012. Houttuynoid C, a Potent Defensive Limonoid, with a New Carbon Skeleton from Aphanamixis polystachya. Organic Letters 14 (10), 25242527.） 的新骨架化 合物， 该化合。
5、物拥有全新的骨架类型， 目前的用途仅仅涉及DEF （Cai, J. Y. et al., 2012. Houttuynoid C, a Potent Defensive Limonoid, with a New Carbon Skeleton from Aphanamixis polystachya. Organic Letters 14 (10), 25242527.） ， 对于本发明涉及 的 Houttuynoid C 在制备治疗鼻炎药物中的用途属于首次公开， 由于骨架类型属于全新的 骨架类型， 而且其治疗鼻炎活性强得意想不到， 不存在由其他化合物给出任何启示的可能， 具备突出的实质性特点。
6、， 同时用于鼻炎的防治显然具有显著的进步。 发明内容 0004 本发明要解决的技术问题是研究 Houttuynoid C 在制备治疗鼻炎方面的用途。 0005 所述化合物 Houttuynoid C 结构如式 （） 所示 ： 0006 0007 Houttuynoid C 10， 20 mg/kg 口服给药， 对抗原 （卵白蛋白） 和组胺所致大鼠搔抓 说 明 书 CN 102988390 B 3 2/4 页 4 鼻部、 打喷嚏反应及鼻腔血管通透性升高具有抑制作用， 因此， 可用于制备治疗鼻炎的药 物。 0008 Houttuynoid C 在制备治疗鼻炎药物中的用途属于首次公开， 由于骨架类型。
7、属于 全新的骨架类型， 而且其治疗鼻炎活性强得意想不到， 不存在由其他化合物给出任何启示 的可能， 具备突出的实质性特点， 同时用于鼻炎的防治显然具有显著的进步。 具体实施方式 0009 本发明所涉及化合物 Houttuynoid C 的制备方法参见文献 （Cai, J. Y. et al., 2012. Houttuynoid C, a Potent Defensive Limonoid, with a New Carbon Skeleton from Aphanamixis polystachya. Organic Letters 14 (10), 25242527.） 。 0010 以下。
8、通过实施例对本发明作进一步详细的说明， 但本发明的保护范围不受具体实 施例的任何限制， 而是由权利要求加以限定。 0011 实施例 1 ： 本发明所涉及化合物 Houttuynoid C 片剂的制备 ： 0012 取 20 克化合物 Houttuynoid C， 加入制备片剂的常规辅料 180 克， 混匀， 常规压片 机制成 1000 片。 0013 实施例 2 ： 本发明所涉及化合物 Houttuynoid C 胶囊剂的制备 ： 0014 取 20 克化合物 Houttuynoid C， 加入制备胶囊剂的常规辅料如淀粉 180 克， 混匀， 装胶囊制成 1000 片。 0015 下面通过药效。
9、学实验来进一步说明其药物活性。 0016 实验例 1、 本发明 Houttuynoid C 对卵白蛋白引起大鼠过敏性鼻炎的影响 0017 雄性 SD 大鼠， 体重 180220g， 腹腔注射卵白蛋白 1mg 及氢氧化铝凝胶 10mg， 其后 隔日注射 1 次， 共 7 次。从第 14 天始， 每日在大鼠两侧鼻腔内滴入 1mg/ml 卵白蛋白生理盐 水溶液 10ul， 共 7 次。末次滴注后立刻观察 30 分钟内大鼠打喷嚏及擦鼻的次数， 试验药物 于卵白蛋白末次滴注前 1 小时口服给予。 0018 由表 1 可见， Houttuynoid C（10， 20mg/kg） 明显抑制卵白蛋白所致过敏性。
10、鼻炎大 鼠的喷嚏和搔抓鼻部反应。特非那丁 10mg/kg 亦呈现显著的抑制作用。 0019 表 1 本发明 Houttuynoid C 对卵白蛋白引起大鼠过敏性鼻炎的影响 （xSD） 0020 说 明 书 CN 102988390 B 4 3/4 页 5 0021 *p0.05， *p0.01， 与对照组比较 0022 实验例 2、 本发明 Houttuynoid C 对组胺引起的大鼠鼻炎的影响 0023 雄性 SD 大鼠， 体重 180220g， 口服给予试验药物后 1 小时， 两侧鼻腔内滴入 1M 组 胺生理盐水溶液 10ul， 观察 30 分钟内大鼠打喷嚏及擦鼻的次数。 0024 由表 。
11、2 可见， 本发明 Houttuynoid C（10,20mg/kg） 明显减少组胺所致鼻炎大鼠的 喷嚏次数， 对搔抓鼻部反应呈抑制趋势。特非那丁 10mg/kg 则呈显著的抑制作用。 0025 表 2 本发明 Houttuynoid C 对组胺引起大鼠鼻炎的影响 （xSD） 0026 0027 *p0.05， *p0.01， 与对照组比较 0028 实验例 3、 本发明 Houttuynoid C 对卵白蛋白、 组胺引起大鼠鼻腔血管通透性升高 的影响 0029 雄性 SD 大鼠， 体重 180220g， 分别以主动致敏大鼠和正常大鼠观察卵白蛋白及 组胺引起的鼻腔血管通透性升高， 大鼠的致敏方。
12、法同过敏性鼻炎试验， 在初次免疫后第 14 天， 大鼠腹腔注射戊巴比妥钠 40mg/kg， 麻醉后自气管向鼻腔插管， 固定后将此插管与恒流 泵相连 （0.25ml/min0， 以 37生理盐水冲洗鼻腔 10 分钟， 其后大鼠尾静脉注射 1%Evans 蓝 生理盐水溶液 5ml/kg， 3 分钟后收集灌流液 10 分钟。在致敏大鼠和正常大鼠， 灌流液中分 别含卵白蛋白1mg/ml和组胺40ug/ml， 自鼻腔收集的灌流液经1200g离心10分钟， 620nm 处比色测定上清液中的 Evans 蓝浓度， 受试药物与抗原或组胺灌流前 1 小时口服给药。 0030 由表 3 可见， 本发明 Houtt。
13、uynoid C（10 ,20 mg/kg） 明显抑制卵白蛋白所致过敏 性鼻炎大鼠的鼻腔血管通透性， 5 mg/kg 呈抑制趋势， 特非那丁 10mg/kg 呈现显著的抑制作 用。 0031 表 3 本发明 Houttuynoid C 对卵白蛋白引起大鼠鼻腔血管通透性升高的影响 （xSD） 0032 说 明 书 CN 102988390 B 5 4/4 页 6 0033 *p0.01， 与对照组比较 0034 由表4可见， 本发明Houttuynoid C 20 mg/kg明显降低组胺所致大鼠的鼻腔血管 通透性， 10 mg/kg 呈抑制趋势， 特非那定 10mg/kg 呈现显著的抑制作用。 0035 表 4 本发明 Houttuynoid C 对组胺引起大鼠鼻腔血流通透性升高的影响 （xSD） 0036 0037 *p0.01， 与对照组比较 0038 结论 ： Houttuynoid C 口服给药， 对抗原 （卵白蛋白） 和组胺所致大鼠搔抓鼻部、 打 喷嚏反应及鼻腔血管通透性升高具有抑制作用， 因此， 可用于制备治疗鼻炎的药物。 说 明 书 CN 102988390 B 6 。