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1、(10)申请公布号 CN 103340856 A (43)申请公布日 2013.10.09 CN 103340856 A *CN103340856A* (21)申请号 201310286171.0 (22)申请日 2013.07.09 A61K 31/437(2006.01) A61K 47/38(2006.01) A61P 1/16(2006.01) A61P 25/00(2006.01) (71)申请人 荣港生技医药科技 （北京） 有限公司 地址 100025 北京市朝阳区八里庄西里 1 号 远洋天地 61 号楼 904 室 (72)发明人 林荣锦 杨大龙 谢浩 唐晔盛 魏彦韫 姚雅童 (。
2、74)专利代理机构 上海信好专利代理事务所 ( 普通合伙 ) 31249 代理人 贾慧琴 (54) 发明名称 一种利福昔明药物组合物及其制备方法 (57) 摘要 本发明公开了一种利福昔明药物组合物及其 制备方法， 该利福昔明药物组合物包含按质量百 分比计 40%-60% 的利福昔明， 10%-50% 的微晶纤 维素， 1%-30% 的羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉 钠， 0.5%-6% 的二氧化硅， 0.5%-6% 的硬脂酸， 以 及质量浓度为 0.5%-6% 的羟丙基纤维素水溶液微 量。 该药物组合物的制剂形式包含片剂和胶囊剂， 每一剂内分别含有利福昔明 550mg。制剂采用的 包衣液为质量浓。
3、度 5%-30% 的欧巴代水溶液。本 发明还提供了该利福昔明药物组合物的制备方 法。本发明提供的利福昔明药物组合物及其制备 方法， 其制剂能够迅速崩解， 充分发挥药效， 从而 改善肝硬化复发性肝性脑病患者的健康。 (51)Int.Cl. 权利要求书 1 页 说明书 5 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书1页 说明书5页 (10)申请公布号 CN 103340856 A CN 103340856 A *CN103340856A* 1/1 页 2 1. 一种利福昔明药物组合物， 其特征在于， 该药物组合物包含以下组分 ： 按质量百分比计40%-60%的利福昔。
4、明， 10%-50%的微晶纤维素， 1%-30%的羧甲基淀粉钠 或交联羧甲基淀粉钠， 0.5%-6%的二氧化硅， 0.5%-6%的硬脂酸， 以及质量浓度为0.5%-6%的 羟丙基纤维素水溶液微量。 2. 如权利要求 1 所述的利福昔明药物组合物， 其特征在于， 所述的药物组合物的制剂 形式包含片剂和胶囊剂。 3. 如权利要求 2 所述的利福昔明药物组合物， 其特征在于， 所述的制剂， 每一剂内分别 含有利福昔明 550mg。 4. 如权利要求 3 所述的利福昔明药物组合物， 其特征在于， 所述的制剂， 采用的包衣液 为质量浓度 5%-30% 的欧巴代水溶液。 5. 一种制备如权利要求 14 中。
5、任意一项所述的利福昔明药物组合物的方法， 其特征在 于， 所述的方法包含 ： 步骤 1， 制备颗粒 ： 按权利要求 1 的组分质量百分比， 称取利福昔明、 微晶纤维素、 羧甲 基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠的 35%， 加入 1/2 的二氧化硅， 置于湿法制粒机中混合均匀， 以羟丙基纤维素水溶液为粘合剂制软材， 20 目筛制粒， 将湿颗粒于 55 -65下鼓风干燥， 所得干颗粒再用20目筛整粒， 然后加入剩余65%的羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠、 1/2 二氧化硅和硬脂酸混合均匀 ； 步骤 2， 压片 ： 将步骤 1 所得颗粒冲模压片， 压片过程中监测所得素片的硬度， 该硬度控 制为 100-1。
6、50N ； 步骤 3， 配制包衣液 ： 称取欧巴代包衣材料， 加至搅拌中的纯化水中， 搅拌 1 小时， 制成 质量浓度为 5%-30% 的包衣液 ； 步骤 4， 包衣 ： 将步骤 2 制得的合格素片放至高效包衣锅内， 设置包衣锅进风温度和片 床温度， 匀速喷入包衣液包衣， 边喷入包衣液边鼓风， 控制素片温度， 包衣过程中适时调整 主机转速和包衣液喷液流速， 直至素片均匀包上一层薄膜衣， 干燥、 包装即得成品。 6.如权利要求5所述的制备利福昔明药物组合物的方法， 其特征在于， 步骤1所述的组 分， 在称取后分别将其过 80 目筛。 7.如权利要求5所述的制备利福昔明药物组合物的方法， 其特征在。
7、于， 步骤2所述的冲 模压片是采用 1910mm 异型冲模压片。 8.如权利要求5所述的制备利福昔明药物组合物的方法， 其特征在于， 步骤4所述的设 置包衣锅进风温度为 65-75， 片床温度控制为 45 -55。 9.如权利要求5所述的制备利福昔明药物组合物的方法， 其特征在于， 步骤4所述的控 制素片温度范围为 45-55。 10. 如权利要求 5 所述的制备利福昔明药物组合物的方法， 其特征在于， 步骤 4 所述的 薄膜衣， 其重量为素片片重的 2%-3%。 权 利 要 求 书 CN 103340856 A 2 1/5 页 3 一种利福昔明药物组合物及其制备方法 技术领域 0001 本发。
8、明涉及一种药物组合物及其制备方法， 具体地， 涉及一种利福昔明药物组合 物及其制备方法。 背景技术 0002 利福昔明是一种肠道抗生素， 是一种利福霉素的衍生物。最大特点为口服后在胃 肠道内不被吸收， 抗菌作用强， 抗菌谱广。与氨基糖甙类抗生素相比， 本品对革兰氏阳性需 氧菌中金黄色化脓性葡萄球菌， 对表皮葡萄球菌和肠球菌， 对革兰氏阳性厌氧菌中的艰难 梭状杆菌有高度活性， 而氨基糖甙类抗生素抗上述菌种的活性很低或极低。利福昔明对拟 杆菌亦具有高度活性， 而氨基糖甙类则无。 利福昔明的不良反应远远低于氨基糖甙类， 它不 损伤听觉功能， 不引起肾脏功能不全， 且可避免二重感染。因而， 利福昔明是。
9、一种高效低毒 的肠道抗生素。 0003 目前国内有多个厂家生产利福昔明原料药和单方制剂， 主要用于对利福昔明敏感 的病原菌引起的肠道感染， 包括急性和慢性肠道感染， 腹泻综合症， 夏季腹泻， 旅行者腹泻 和小肠结肠炎等， 制剂规格为 0.2g， 其用法用量为每次服用 0.2g， 每天服用 3-4 次。2010 年 3 月 25 日， 美国食品药品管理局 （FDA） 宣布批准由美国 Salix 制药公司生产的利福昔明 （Xifaxan） 作为罕见病药用于降低肝性脑病 （HE） 的复发风险这一新适应证， 规格为 550mg。 一项安慰剂随机对照临床试验评估了Xifaxan治疗HE的有效性， 该临床。
10、试验的受试者包括 美国、 加拿大和俄罗斯的成年患者。参加试验的肝病患者为无 HE 症状或有轻度 HE 症状者， 结果显示， 与使用安慰剂治疗的患者相比， 使用 Xifaxan 治疗的患者更少出现 HE。 0004 肝性脑病 （hepatic encephalopathy， HE） 过去称肝性昏迷， 是严重肝病引起的、 以 代谢紊乱为基础的中枢神经系统功能失调的综合病征， 其主要临床表现是意识障碍、 行为 失常和昏迷。肝性脑病的发病机制未完全明确。一般认为产生肝性脑病的病理生理基础是 肝细胞功能衰竭和门腔静脉之间有手术造成的或自然形成的侧支分流。主要是来自肠道 的许多毒性代谢产物， 未被肝解毒和。
11、清除， 经侧支进入体循环， 透过血脑屏障而至脑部， 引 起大脑功能紊乱。 血吸虫病性肝纤维化虽有侧支循环， 但由于肝功能较好， 很少发生肝性脑 病。肝性脑病 （HE） 是由于肝脏无法将血液中的毒素清除而引起的脑功能坏死， 血液中氨含 量增加被认为在 HE 的病程进展中起重要作用。 氨代谢紊乱引起的氨中毒是肝性脑病， 特 别是门体分流性脑病的重要发病机制。 0005 肝性脑病时血氨增高的原因 ： 血氨增高主要是由于生成过多和 代谢清除过少。 在 肝功能衰竭时， 肝将氨合成为尿素的能力减退， 门体分流存在时， 肠道的氨未经肝解毒而直 接进入体循环， 使血氨增高。许多诱发肝性脑病的因素能影响血氨进入。
12、脑组织的量和改变 脑组织对氨的敏感性。 0006 利福昔明即是通过降低血液中氨含量而发挥作用， 它不仅是一种肠道抗生素， 而 且还可以减低血氨的水平， 从而改善肝硬化复发性肝性脑病患者的健康。利福昔明不溶于 水， 其溶出与崩解时间有很强的关联， 崩解越快， 利福昔明在溶剂中分散越均匀， 溶出就快， 说 明 书 CN 103340856 A 3 2/5 页 4 所以， 保证制剂的迅速崩解是关键。 发明内容 0007 本发明的目的是提供一种用于减少终末期肝病患者的显性肝性脑病复发风险的 药物组合物及其制备方法， 其制剂能够迅速崩解， 充分发挥药效。 0008 为了达到上述目的， 本发明提供了一种利。
13、福昔明药物组合物， 其中， 该药物组合物 包含以下组分 ： 按质量百分比计 40%-60% 的利福昔明， 10%-50% 的微晶纤维素， 1%-30% 的羧 甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠， 0.5%-6% 的二氧化硅， 0.5%-6% 的硬脂酸， 以及质量浓度 为 0.5%-6% 的羟丙基纤维素水溶液微量。优选为 45%-55% 的利福昔明， 20%-40% 的微晶纤 维素， 5%-20% 的羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠， 1%-5% 的二氧化硅， 1%-3% 的硬脂酸， 以 及质量浓度为 1%-3% 的羟丙基纤维素水溶液微量。最优选为按质量百分比计 55% 的利福昔 明， 30% 的微晶纤。
14、维素， 10% 的羧甲基淀粉钠， 3% 的二氧化硅， 2% 的硬脂酸， 以及质量浓度为 2% 的羟丙基纤维素水溶液微量。 上述的利福昔明药物组合物， 其中， 所述的药物组合物的制剂形式包含片剂和胶囊剂。 0009 上述的利福昔明药物组合物， 其中， 所述的制剂， 每一剂内分别含有利福昔明 550mg。 0010 上述的利福昔明药物组合物， 其中， 所述的制剂， 采用的包衣液为质量浓度 5%-30% 的欧巴代水溶液， 优选为 10%-20% 的欧巴代水溶液， 最优选为 15% 的欧巴代水溶液。 0011 本发明还提供了一种制备上述的利福昔明药物组合物的方法， 其中， 所述的方法 包含 ： 步骤 。
15、1， 制备颗粒 ： 按上述的组分质量百分比， 称取利福昔明、 微晶纤维素、 羧甲基淀 粉钠或交联羧甲基淀粉钠的 35%， 加入 1/2 的二氧化硅， 置于湿法制粒机中混合均匀， 以羟 丙基纤维素水溶液为粘合剂制软材， 20 目筛制粒， 将湿颗粒于 55 -65下鼓风干燥， 所得 干颗粒再用 20 目筛整粒， 然后加入剩余 65% 的羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠、 1/2 二 氧化硅和硬脂酸混合均匀， 测定中间体的利福昔明含量， 计算出片重 ； 步骤 2， 压片 ： 将步骤 1 所得颗粒冲模压片， 压片过程中监测所得素片的硬度， 该硬度控制在 100-150N ； 步骤 3， 配制包衣液 ： 。
16、称取欧巴代包衣材料， 加至搅拌中的纯化水中， 搅拌 1 小时， 制成质量浓度为 5%-30% 的包衣液 ； 步骤 4， 包衣 ： 将步骤 2 制得的合格素片放至高效包衣锅内， 设置包衣锅 进风温度和片床温度， 匀速喷入包衣液包衣， 边喷入包衣液边鼓风， 控制素片温度， 包衣过 程中适时调整主机转速和包衣液喷液流速， 直至素片均匀包上一层薄膜衣， 干燥、 包装即得 成品。 0012 上述的制备利福昔明药物组合物的方法， 其中， 步骤 1 所述的组分， 在称取后分别 将其过 80 目筛。 0013 上述的制备利福昔明药物组合物的方法， 其中， 步骤 2 所述的冲模压片是采用 1910mm 异型冲模。
17、压片。 0014 上述的制备利福昔明药物组合物的方法， 其中， 步骤 4 所述的设置包衣锅进风温 度为 65-75， 片床温度控制为 45 -55。 0015 上述的制备利福昔明药物组合物的方法， 其中， 步骤 4 所述的控制素片温度范围 为 45-55。 0016 上述的制备利福昔明药物组合物的方法， 步骤 4 所述的薄膜衣， 其重量为素片片 说 明 书 CN 103340856 A 4 3/5 页 5 重的 2%-3%。 0017 本发明提供的利福昔明药物组合物及其制备方法具有以下优点 ： 本发明选择了微晶纤维素、 二氧化硅、 羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠作为辅料， 其 中硬脂酸在处方中。
18、为润滑剂。 且优选了崩解剂的种类、 加入方式和各辅料比例。 采用外加崩 解剂羧甲基淀粉钠， 其效果明显好于内加， 因本品主药利福昔明不溶于水， 其溶出与崩解时 间有很强的关联。采用本配方和制备方法制备的药物， 崩解迅速， 主药在溶剂中分散均匀， 溶出快。 具体实施方式 0018 以下对本发明的具体实施方式进行详细说明。 0019 本发明提供的利福昔明药物组合物， 包含以下组分 ： 按质量百分比计 40%-60% 的 利福昔明， 10%-50% 的微晶纤维素， 1%-30% 的羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠， 0.5%-6% 的二氧化硅， 0.5%-6% 的硬脂酸， 以及质量浓度为 0.5%-6。
19、% 的羟丙基纤维素水溶液微量。优 选为45%-55%的利福昔明， 20%-40%的微晶纤维素， 5%-20%的羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀 粉钠， 1%-5%的二氧化硅， 1%-3%的硬脂酸， 以及质量浓度为1%-3%的羟丙基纤维素水溶液微 量。最优选为按质量百分比计 55% 的利福昔明， 30% 的微晶纤维素， 10% 的羧甲基淀粉钠， 3% 的二氧化硅， 2% 的硬脂酸， 以及质量浓度为 2% 的羟丙基纤维素水溶液微量。 0020 该药物组合物的制剂形式包含片剂和胶囊剂， 每一剂内分别含有利福昔明 550mg。 0021 该制剂采用的包衣液为质量浓度5%-30%的欧巴代水溶液， 优选为10%。
20、-20%的欧巴 代水溶液， 最优选为 15% 的欧巴代水溶液。 0022 本发明还提供了制备上述的利福昔明药物组合物的方法， 包含 ： 步骤 1， 制备颗粒 ： 按上述的组分质量百分比， 称取利福昔明、 微晶纤维素、 羧甲基淀粉 钠或交联羧甲基淀粉钠的 35%， 加入 1/2 的二氧化硅， 置于湿法制粒机中混合均匀， 以羟丙 基纤维素水溶液为粘合剂制软材， 20 目筛制粒， 将湿颗粒鼓风干燥， 所得干颗粒再用 20 目 筛整粒， 然后加入剩余 65% 的羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠、 1/2 二氧化硅和硬脂酸混 合均匀， 测定中间体的利福昔明含量， 计算出片重。 0023 步骤 2， 压片 。
21、： 将步骤 1 所得颗粒冲模压片， 压片过程中监测所得素片的硬度， 该硬 度控制在 100-150N。 0024 步骤 3， 配制包衣液 ： 称取欧巴代包衣材料， 加至搅拌中的纯化水中， 搅拌 1 小时， 制成质量浓度为 5%-30% 的包衣液。 0025 步骤 4， 包衣 ： 将步骤 2 制得的合格素片放至高效包衣锅内， 设置包衣锅进风温度 和片床温度， 匀速喷入包衣液包衣， 边喷入包衣液边鼓风， 控制素片温度， 包衣过程中适时 调整主机转速和包衣液喷液流速， 直至素片均匀包上一层薄膜衣， 干燥、 包装即得成品。 0026 其中， 步骤 1 中的各组分在称取后分别将其过 80 目筛。步骤 2。
22、 中的冲模压片是 采用 1910mm 异型冲模压片。步骤 4 中设置包衣锅进风温度为 65-75， 片床温度控制为 45 -55 ； 控制素片温度范围为 45-55。薄膜衣的重量为素片片重的 2%-3%。 0027 实施例各组分配比见表 1。 0028 表 1 制药成分配比。 0029 说 明 书 CN 103340856 A 5 4/5 页 6 1. 素片制备。 0030 根据以上任一实施例的配比称取各组分， 并将其分别过 80 目筛。 0031 (1) 颗粒制备 ： 将利福昔明、 微晶纤维素、 羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠的 35%， 加入二氧化硅的 1/2， 置于湿法制粒机中混合均匀，。
23、 以羟丙基纤维素水溶液为粘合剂制软材， 20 目筛制粒， 湿 颗粒于 55 -65鼓风干燥， 干颗粒用 20 目筛整粒， 加入处方中剩余 65% 的羧甲基淀粉钠 或交联羧甲基淀粉钠、 1/2 二氧化硅和硬脂酸混合均匀， 测定中间体中利福昔明含量， 计算 出片重。 0032 (2) 压片。 0033 将所得颗粒用 1910mm 异型冲模压片。压片过程中监测片剂的硬度， 片剂硬度控 制在 100-150N。 0034 2. 包衣工艺。 0035 （1） 包衣液的配制。 0036 按比例称取欧巴代 (295B640002 PINK) 包衣材料， 加至搅拌中的纯化水中， 搅拌 1 小时， 制成 100。
24、g 包衣液。 0037 （2） 包衣。 0038 将制得的合格素片放至高效包衣锅内， 设置包衣锅进风温度为 65-75， 片床温度 控制为 45 -55， 调整合适的主机转速， 匀速喷入包衣液包衣， 边喷入包衣液边鼓风， 使 素片温度保持在 45-55， 包衣过程中适时调整主机转速和包衣液喷液流速， 直至素片均匀 包上一层薄膜衣， 其重量约为素片片重的 2%-3%， 干燥、 包装即得成品。 0039 本发明提供的利福昔明药物组合物及其制备方法， 选择了微晶纤维素、 二氧化硅、 羧甲基淀粉钠或交联羧甲基淀粉钠作为辅料， 其中硬脂酸在处方中为润滑剂。且优选了崩 解剂的种类、 加入方式和各辅料比例。优选条件见表 2。 0040 表 2 处方筛选条件。 说 明 书 CN 103340856 A 6 5/5 页 7 0041 其中， R4 的流动性较普通羧甲基淀粉钠好， 大量外加使用不会使片重差异增大， 溶 出度较好， 适合大生产。 0042 尽管本发明的内容已经通过上述优选实施例作了详细介绍， 但应当认识到上述的 描述不应被认为是对本发明的限制。在本领域技术人员阅读了上述内容后， 对于本发明的 多种修改和替代都将是显而易见的。 因此， 本发明的保护范围应由所附的权利要求来限定。 说 明 书 CN 103340856 A 7 。