相关申请的交叉引用
本申请要求于2015年5月13日提交的美国临时专利申请序列号62/160,627的优先权，其全部内容在此通过引用以其全部并入本文。
发明领域
本发明公开了包含兴奋剂或阿片样物质和用作防滥用剂的附加活性物质的新型固定剂量结合物。
背景技术
含有兴奋剂或阿片样物质的药物经常被滥用于非处方用途，且这已成为一个非常严重的问题。
兴奋剂(也称为精神振奋药或强化剂)是一种精神药物，其被广泛用于诱导出针对患者的心理或生理功能的临时改善，并且可通过处方获得。
这类药物包括诸如哌甲酯(methylphenidate)(利他林、专注达、买他戴或买他林)、苯丙胺、甲基苯丙胺(methamphetamine)、右哌甲酯(dexmethylphenidate)、哌甲酯衍生物苯丙胺、莫达非尼(不夜神(Provigil))的活性物质或其混合物。这些兴奋剂的积极效果包括(例如)提高警觉力、清醒度、生产力和动力。在美国滥用的利他林(Ritalin)通常会从合法来源转移(divert)。在某些情况下，滥用者从同伴、朋友或家人那里获得药物。通常，拥有合法处方的个人出售或赠送他们的供应。利他林还是从拥有合法处方的个人或者从学校药房偷盗获得的。
利他林的滥用通常与年轻人相关，例如青春期前的孩子、十几岁青少年或年轻成年人。该药物用于治疗ADHD(一种在年轻人中流行的疾病)的增加的使用导致滥用的相应增加。
举例来说，密歇根大学“监测未来调查”表明，美国有4％的高中高年级学生在过去的一年里至少滥用了一次药物。此外，在一所公立文理学院对学生进行的调查发现，超过50％的调查参与者知道其他为了乐趣使用过利他林的学生，16％的人自己使用，近13％的人报告了他们的用法(包括吸食该药物)。利他林虽然不太常见，但也被成年人滥用。总的来说，这些数据表明，ADHD药物治疗的不当使用和转移是兴奋剂药物治疗的常见保健问题，并且研究表明确信大约5％至10％的高中生和5％至35％的大学生滥用药物。美国缉毒局收到了不同群体的人滥用利他林的报告，包括保健专业人士或街头成瘾者。
由于具有与可卡因和苯丙胺的药理相似性，哌甲酯具有很高的滥用可能性。像其他兴奋剂一样，哌甲酯增加大脑中的多巴胺水平，但在治疗剂量下，这种增加是缓慢的，因此除了在极少数情况下通常不会产生欣快感。当哌甲酯被粉碎并吹入(吸食)或注射时产生与可卡因几乎相同的效果，因此滥用可能性会增加。当口服很大剂量时，还能产生类可卡因的效果。然而，产生欣快效果的剂量因人而异。哌甲酯对多巴胺转运蛋白的效果实际上比可卡因更有效。不应该像以前所假设的那样将哌甲酯视为一种弱兴奋剂。
2004年，美国毒物中心的数据报告了超过8000例摄入哌甲酯的案例。有意披露的最常见原因是药物滥用和自杀企图。过量表现为兴奋、幻觉、精神错乱、嗜睡、癫痫发作、心动过速、心律失常、高血压和高热。如果出现兴奋、肌张力障碍或惊厥，苯二氮卓类药物(Benzodiazepines)可用作治疗。
用于滥用的哌甲酯的主要来源是从合法的处方中转移，而不是非法合成。那些使用它来保持清醒的人通过口服这样做，而鼻内和静脉内施用是诱导欣快感的首选方法。静脉注射(IV)使用者倾向于为成年人，其使用方法可能导致小叶性肺气肿(pulmonary emphysema)。
大学生滥用处方兴奋剂的程度高于不上大学的年轻成年人。大学生使用哌甲酯作为学习的辅助手段或保持更长时间的清醒。兴奋剂滥用引起的饮酒量增加对健康有额外的负面影响。哌甲酯对中枢神经系统的药理作用几乎与可卡因相同。研究表明，当静脉施用给可卡因成瘾者时，这两种药物几乎是难以区分的。
已知开了处方的患者将他们的片剂出售给想要消遣性服用该药物的其他人。在美国，它是十大被盗处方药物之一，被称为“小孩可乐”、“维生素R”和“R球”。消遣性用户可以粉碎片剂，并且吸食粉末或者将粉末溶解在水中，通过药棉将其过滤到注射器中以除去非活性成分和其他颗粒并且静脉注射药物。这两种方法都增加了生物可利用度，并且产生了比口服时更快速的起效(吹入时是大约5-10分钟内，静脉注射时在仅仅10-15秒内)。然而，口服药物制剂的任何非口服使用都会使整个作用的持续时间倾向于减少。
有时候，学生们会使用哌甲酯来提高他们的智力、改善他们的注意力并帮助他们学习。生物伦理学专家John Harris教授曾经说过阻止健康的人服用这种药物是不道德的。他还主张，不使用这种药物来改善人们的认知能力是“不合理的”且有悖于人类的进步。然而Anjan Chatterjee教授警告说滥用的可能性很高，且可能会对心脏造成严重的不良影响，这意味着只有患病的人才应该服用这种药物。他在英国医学杂志(British Medical Journal)上写道，现在批准以这种方式使用利他林是不成熟的，因为药物对健康人群的影响尚未研究。Barbara Sahakian教授主张，以这种方式使用利他林可能会在考试中给学生带来不公平的优势，导致大学可能不得不考虑让学生提供尿液样本进行药物测试。
甲基苯丙胺增加警觉、集中力和能量，并且在高剂量时可以引起欣快感、提高自尊和增强性欲。甲基苯丙胺具有很高的滥用和成瘾可能性，其通过触发脑内多巴胺的级联释放激活精神奖赏系统。甲基苯丙胺被FDA批准用于治疗ADHD和外源性肥胖症。它在美国以商标名称配药。
甲基苯丙胺成瘾是治疗成瘾最困难的形式之一。
除了他们的合法医疗用途之外，这些兴奋剂的非法使用也很多，类似于滥用阿片样物质。然而，与阿片样物质的情况不同，兴奋剂的直接拮抗剂并不存在，并且发现副作用的存在导致有竞争力的非成瘾性药理制剂是复杂且危险的。
兴奋剂已被滥用于“表现提高”和消遣性的目的(即获得高的)。对于前者，他们抑制食欲(促进体重减轻)、提高清醒度、增加集中力和注意力。
一些滥用者粉碎片剂，然后吸食或注射它们。其他人将片剂溶解在水中并注射混合物。由于片剂中的不溶性非活性成分可阻塞小血管，所以这种使用方法可能产生并发症。兴奋剂成瘾及其副作用当然是额外需要考虑的问题。
滥用的兴奋剂种类因国家而异，但每个地方的问题都很严重。
“阿片样物质(Opioids)”被定义为与阿片样物质受体结合的任何物质，而“阿片物质(Opiates)”是提取自鸦片的物质的子集。直到最近，阿片样物质和阿片物质之间没有区别，因为所有的阿片样物质都来源于鸦片；然而，现在有许多与这些受体结合的完全合成的药物。纯合成阿片样物质的例子包括芬太尼和度冷丁现代医学仍然使用提取自鸦片的阿片样物质的例子有吗啡、氢可酮(在中)、羟考酮(在和中)和氢吗啡酮(hydromophone)
在本发明的上下文中，“阿片样物质”是指与阿片样物质受体(包括阿片物质)结合的任何物质，并且这里详述的组合物中的活性物质可以具有天然或合成来源。
所有阿片样物质药物都可以受益于本发明的新型组合物。这类阿片样物质的例子有吗啡(morphine)、乙基吗啡(ethylmorphine)、氢吗啡酮(hydromorphone)、二氢吗啡(dihydromorphine)、可待因(codeine)、氢可酮(hydrocodone)、羟考酮(oxycodone)、布托啡诺(butorphanol)、丁丙诺啡(buprenorphine)、左啡诺(levorphanol)、度冷丁(meperidine)、阿芬太尼(alfentanil)、瑞芬太尼(remifentanyl)、舒芬太尼(sufentanyl)、埃托啡(ethorphine)、他喷他多(tapentadol)及其混合物。
阿片样物质被滥用的方式与上述兴奋剂的描述非常相似。滥用阿片物质在美国社会普遍存在且难以治疗。现代阿片物质是非常容易上瘾的并且被用于从缓解压力到止痛药等所有方面。对于一些人来说，已经证明现代医药柜和任何街角毒贩一样致命。
一直在寻求对付阿片样物质滥用的消极方面的解决方法。因此(例如)名为(来自雅来药厂(Alpharma))的阿片物质药物在美国上市，其除阿片物质药物吗啡以外还含有纳曲酮(naltrexone)。纳曲酮是一种阿片物质拮抗剂，其作用是一旦阿片物质被滥用则抵制阿片物质对滥用者的作用。然而，尽管纳曲酮具有抵制阿片物质的作用，但并不能阻碍反复滥用，因为它没对滥用者造成不适。
对配制成阻碍其滥用的兴奋剂或阿片样物质药物的需求还没能满足。
本发明的目的在于提供防止滥用兴奋剂或阿片样物质药物的组合物，并以安全有效的方式阻止未来的滥用。
附图说明
图1显示了根据本发明一些实施例进行治疗的小鼠的旷场(open field)试验结果。
图2显示了从根据本发明一些实施例进行治疗的狗中观察到的活性水平。
图3显示了根据本发明一些实施例的阿扑吗啡的药动力学特征。
图4显示了根据本发明一些实施例的哌甲酯的药动力学特征。
发明内容
在一个实施例中，本发明提供了一种防滥用口服固定剂量组合物，包含兴奋剂或阿片样物质和防滥用活性物质，其中该防滥用活性物质被配置为仅当组合物被粉碎、研磨或溶解时才是生物可利用的。
在一个实施例中，防滥用活性物质是多巴胺受体激动剂，其通过激活正反馈机制来激活多巴胺受体，诱导恶心和/或呕吐，并减少多巴胺诱导的奖赏感觉，从而导致多巴胺在细胞外水平的降低。
在一个实施例中，防滥用活性物质表现出催吐和/或机能亢进(hyperactivity)阻断作用。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有此需要的患者的方法，包括给患者施用根据本发明一些实施例的组合物，其中大于10％的该防滥用活性物质在施用后的第一个24小时内是生物可利用的。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有此需要的患者的方法，包括给患者施用根据本发明一些实施例的组合物，其中大于2％的该防滥用活性物质在该组合物从患者体中清除之前是生物可利用的。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有此需要的患者的方法，包括给患者施用根据本发明一些实施例的组合物，其中大于1％的该防滥用活性物质在该组合物从患者体中清除之前是生物可利用的。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有此需要的患者的方法，包括给患者施用根据本发明一些实施例的组合物，其中小于10％的该防滥用活性物质在施用后的第一个24小时内是生物可利用的。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有此需要的患者的方法，包括给患者施用根据本发明一些实施例的组合物，其中小于2％的该防滥用活性物质在该组合物从患者体中清除之前是生物可利用的。
在一个实施例中，本发明提供了一种治疗有此需要的患者的方法，包括给患者施用根据本发明一些实施例的组合物，其中小于1％的该防滥用活性物质在该组合物从患者体中清除之前是生物可利用的。
在一个实施例中，兴奋剂选自由甲基苯丙胺、哌甲酯、右哌甲酯、哌甲酯衍生物苯丙胺、莫达非尼及其组合组成的群组。
在一个实施例中，阿片样物质选自由吗啡、乙基吗啡、氢吗啡酮、二氢吗啡、可待因、氢可酮、羟考酮、布托啡诺、丁丙诺啡、左啡诺、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、他喷他多及其组合组成的群组。
在一个实施例中，催吐剂选自由阿扑吗啡、吐根(ipecac)、多巴胺受体激动剂及其组合组成的群组。
在一个实施例中，防滥用活性物质是阿扑吗啡，并且口服固定剂量组合物包含0.5至200mg之间的阿扑吗啡。
在一个实施例中，组合物对兴奋剂的酒精诱导剂量倾卸(dumping)表现出抗性。
在一个实施例中，兴奋剂或阿片样物质以立即释放或控释方式通过速率控制聚合物层在体内释放。
在一个实施例中，组合物包括包含防滥用活性物质的核心，核心被密封或包封，并且在其顶部上涂覆包含兴奋剂的层，其任选地被涂覆。
在一个实施例中，组合物被配制成片剂。
在一个实施例中，组合物被配制成胶囊。
在一个实施例中，兴奋剂层的组合物为控释形式，并且防滥用组合物任选地抵抗酒精倾卸效果。
在一个实施例中，其中制剂包含：
a.一种分层在糖球状物上的防滥用活性物质，比如阿扑吗啡；
b.涂覆在阿扑吗啡层上的密封层，其配置为确保在至少36小时内几乎不释放，
密封层被配置为通过速率控制聚合物和亲水性或疏水性增塑剂的组合来抵抗胃肠道(GI tract)中的溶解作用；
c.包含涂布在密封层上的兴奋剂或阿片物质的层；
d.涂覆在兴奋剂层上的控释的抗酒精聚合物层，任选地具有惰性底涂层(inert sub-coating layer)，
其中控释的抗酒精聚合物层被配置为将药物层与密封层分离。
在一个实施例中，密封层包含一个隔离层。
在一个实施例中，密封层包含两个隔离层。
在一个实施例中，组合物被配制成片剂。
在一个实施例中，组合物被配制成胶囊。
在一个实施例中，其中组合物包含：
a.涂覆在糖球状物上且然后涂覆有保护层的防滥用活性物质；
b.涂覆在糖球状物上且然后涂覆有聚合物缓释(SR)或延长释放(ER)层的兴奋剂或阿片物质；以及
c.a和b的2个种群以20:1至1:20的a:b比例混合在一起，并配制为片剂形式。
在一个实施例中，组合物被配制成片剂。
在一个实施例中，组合物被配制成胶囊。
在一个实施例中，本发明提供了包含根据本发明一些实施例的组合物和使用说明书的试剂盒。
具体实施方式
为了公开的清楚而不是限制，本发明的详细描述被分成以下小节，其描述或说明本发明的某些特征、实施例或应用。
在整个说明书和权利要求书中，除非上下文另有明确规定，否则以下术语采用本文明确相关的含义。在此使用的短语“在一个实施例中”和“在一些实施例中”不一定指代相同的实施例，尽管它可以指代相同的实施例。进一步地，在此使用的短语“在另一个实施例中”和“在一些其他实施例中”不一定指代不同的实施例，尽管它可以指代不同的实施例。因此，如下所述，在不脱离本发明的范围或精神的情况下，可以容易地结合本发明的各种实施例。
此外，如本文所使用的，除非上下文另有明确规定，术语“或”是包含性的“或”操作符，并且等同于术语“和/或”。除非上下文另有明确规定，术语“基于”不是排他性的，并且允许基于未描述的附加因素。另外，在整个说明书中，“一(a)”、“一个(an)”和“该(the)”的含义包括复数指代。“在里面(in)”的含义包括“在里面(in)”和“在上面(on)”。
本发明提供了包含兴奋剂或阿片样物质和用作防滥用剂的附加活性物质的固定剂量组合物的新型防滥用口服组合物，其配制为仅当该口服组合物被粉碎、研磨或溶解时才释放防滥用活性物质。
兴奋剂或阿片样物质的药物滥用者通常通过粉碎或研磨处方药片并用水提取活性物质，再通过注入(例如通过饮用)、吹入或注射的方式使用提取物来非法使用处方类兴奋剂或阿片样物质。
令人惊讶地发现，可以通过在附加地包括防滥用活性物质的新型口服组合物中配制兴奋剂或阿片样物质药物的方式来阻碍滥用者非法滥用处方类兴奋剂或阿片样物质，防滥用活性物质仅在口服组合物被粉碎、研磨或溶解时才被释放，而在患者在正常医疗过程中被摄入时不被释放。
在滥用者粉碎、研磨或溶解新型口服组合物并提取活性物质后，防滥用活性物质将与兴奋剂或阿片物质一起被摄取、吸食或注射，这导致体验到不舒服并伴随呕吐的感觉。无意于受任何特定理论的限制，该正向控制环的激活将释放更少的防滥用添加剂，从而导致滥用者不仅会遭受防滥用活性物质的不舒服效果，还不会享受到兴奋剂或阿片样物质带来的效果。如下所示，本发明的防滥用活性物质也具有阻断效果，这进一步减少了兴奋剂的“奖赏”效果。
这种双重效果将阻止滥用者重复体验，并使他们远离对处方类兴奋剂的滥用。在如注射或吸食的替代的滥用途径中，催吐效果将与阿片样物质拮抗剂引起的戒断效果相等或更有效，此外还会有劝阻效果。
这种新型的防滥用口服组合物是固定剂量结合物，其包含兴奋剂或阿片样物质和防滥用活性物质。
兴奋剂选自包括甲基苯丙胺、哌甲酯、右哌甲酯、哌甲酯衍生物苯丙胺、莫达非尼及其混合物的群组。
阿片样物质选自包括吗啡、乙基吗啡、氢吗啡酮、二氢吗啡、可待因、氢可酮、羟考酮、布托啡诺、丁丙诺啡、左啡诺、度冷丁、阿芬太尼、瑞芬太尼、舒芬太尼、埃托啡、他喷他多及其混合物的群组。
开发这种组合产品的挑战之一是避免防滥用活性物质在兴奋剂或阿片样物质的正常治疗期间从组合物中释放出来，因为这可能会使患者感到不适并且损害患者的依从性(compliance)。如下面将详细描述的，这个挑战是通过使用新型组合物来解决的，该新型组合物在口服组合物停留在体内期间保护防滥用活性物质，并且只有在粉碎或研磨防滥用活性物质时才释放它。
用于根据本发明一些实施例的组合物中的防滥用活性物质选自阿扑吗啡、吐根和用作催吐剂和/或机能亢进阻断剂的任何其他实体(entities)。
在一个实施例中，防滥用活性物质是阿扑吗啡，这是因为其在人类和兽医应用的长期使用中所展现的强力和有效的催吐效果、低剂量、快速起效并且安全使用。阿扑吗啡不含吗啡或其化学骨架，且不与阿片样物质受体结合。对治疗酒精中毒、帕金森病和勃起功能障碍有效。
现在已经惊奇地发现，除了催吐作用外，本发明的防滥用活性物质之一的阿扑吗啡还完全阻断了兴奋剂(例如利他林)诱导的机能亢进。因此，阿扑吗啡展现出双重效果，引起呕吐的催吐效果和减少兴奋剂的“高奖赏”感觉阻断效果。
基于正反馈机制的激活和恶心的诱导，其他多巴胺激动剂(包括L-DOPA)或具有阻止作用的其它化合物适用于本发明。
在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量在0.5mg和200mg之间。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为0.5mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为1mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为2mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为3mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为4mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为5mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为6mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为7mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为8mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为9mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为10mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为11mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为12mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为13mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为14mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为15mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为16mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为17mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为18mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为19mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为20mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为40mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为60mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为80mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为100mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为150mg。在一些实施例中，组合物中阿扑吗啡的量为200mg。
在一些实施例中，兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为1：100到100：1。在一些实施例中，兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为1：100。在一些实施例中，兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为2：100。在一些实施例中，兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为4：100。在一些实施例中，兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为6：100。在一些实施例中，兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为8：100。在一些实施例中，兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为10：100。在一些实施例中，兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为20：100。在一些实施例中，兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为40：100。在一些实施例中，兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为60：100。在一些实施例中，兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为80：100。在一些实施例中，兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为1：1。在一些实施例中，兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为100：80。在一些实施例中，兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为100：60。在一些实施例中，兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为100：40。在一些实施例中，兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为100：20。在一些实施例中，兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为100：10。在一些实施例中，兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为100：8。在一些实施例中，兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为100：6。在一些实施例中，兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为100：4。在一些实施例中，兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为100：2。在一些实施例中，兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为100：1。
对小鼠施用(盐酸哌甲酯(methylphenidate HCl)-诺华制药)增加了它们的活性(机能亢进)和已知通过多巴胺释放进行调节的进程。
尽管无意于受特定理论的限制，但是阿扑吗啡不仅在纹状体中，而且在前额皮质中显著降低多巴胺的释放和多巴胺代谢物DOPAC和HVA的细胞外水平，这似乎表明多巴胺自体受体能调节前额皮质中多巴胺的体内释放。阿扑吗啡(多巴胺非选择性受体激动剂)通过激活多巴胺自体受体(前和/或后突触受体)来显著降低多巴胺基线活性。
在一个实施例中，本发明提供了包含兴奋剂或阿片样物质和激活多巴胺受体的防滥用活性物质的组合物，其通过降低多巴胺的细胞外水平(前和/或后突触受体)来诱导呕吐和减少多巴胺诱导的奖赏感觉。
进行了阿扑吗啡介导抑制(阻断)对活性盒中诱导的机能亢进小鼠所起作用的探索性研究(实施例5)。该研究检验了联合施用在小鼠身上的和阿扑吗啡在活性盒中评估的运动活性方面的效果。研究中使用重约22g的雄性小鼠C57BI。
治疗由8mg/kg诱导的机能亢进，该机能亢进表现为延长的移动时间和覆盖距离。另一方面，阿扑吗啡引起动物出现突然的共济失调和几乎静止的移动。由动物协调的动作包括振动(oscillation)，该振动类似于几乎没有覆盖距离的移动。施用5分钟后注射的阿扑吗啡完全消除了的效果，动物看起来几乎共济失调且没有移动。进入垂直平面(entering the vertical plan)也被阿扑吗啡消除。
讨论与结论
在施用5mg/kg阿扑吗啡和施用8mg/kg的当前剂量方案中，结果明确地表明，作为兴奋剂起作用并诱导小鼠的机能亢进，而阿扑吗啡诱导活性减退和近乎共济失调的行为。尽管在阿扑吗啡前5分钟施用但两者的结合仍然导致由阿扑吗啡诱导的效果相对于由诱导的效果的完全优势；这意味着动物表现的就像是单独注射阿扑吗啡一样。
在第二项研究(实施例6)中，对小鼠施用分别相当于每60千克人体重量的6和40毫克的人类当量的阿扑吗啡和施用于小鼠(n＝4)的剂量为1.23mg/Kg阿扑吗啡和8.25mg/Kg
同样在第二项研究中，施用后对动物的观察显示动物的活性显著增加。注射阿扑吗啡显著减少了动物的运动，从而压制了诱导的机能亢进。
因此，令人惊讶地发现，阿扑吗啡抑制或阻断诱导的机能亢进。之前并不知道阿扑吗啡是否对介导的机能亢进具有阻断效果。
催吐和阻断效果共同阻止滥用者滥用处方类兴奋剂。
在一个实施例中，本发明提供包含兴奋剂或阿片样物质和呈现催吐和/或机能亢进阻断效果的防滥用活性物质的防滥用固定剂量结合物。
在一个实施例中，本发明的防滥用活性物质是阿扑吗啡。
根据本发明一些实施例的组合物中的防滥用活性物质将通过包封、涂覆或其它方式被适当地保护，这将确保组合物中的大部分或全部防滥用活性物质将不在组合物停留在胃肠道期间释放和被排泄。另一方面，一旦滥用者通过研磨、粉碎或以其它方式提取新型口服组合物时，则会将防滥用活性物质与兴奋剂或阿片物质一起提取，并在通过注射、吸食、饮用等方式使用时产生伴随呕吐的不适感觉，从而阻碍滥用者进一步使用。
在一个实施例中，新型口服组合物可以是片剂的形式，具有包含防滥用活性物质的核心，该核心被密封或包封，并且在其顶部上涂覆包含兴奋剂的层(其任选地被涂覆)。兴奋剂层的组合物优选为控释形式。此外，防滥用组合物任选地对酒精倾倒效果具有抗性。
在一个实施例中，新型口服组合物可以是胶囊形式，该胶囊可以填充有包含以下物质的颗粒：
a.分层在糖球状物上的防滥用活性物质，比如阿扑吗啡(也称为无双(non-pareil)或NP)
b.涂覆在阿扑吗啡层上的独特和结实(robust)的密封层，其确保在至少36小时内几乎不释放。由于速率控制聚合物和亲水性或疏水性增塑剂的独特结合，该层将足够结实以抵抗胃肠道(GI tract)中的溶解作用，所述速率控制聚合物和增塑剂可以分层在一个或两个单独的隔离层中。
c.包含涂覆在密封层上的兴奋剂或阿片物质的层；
d.涂覆在所述兴奋剂层上的控释的抗酒精聚合物层，任选地具有惰性底涂层(把药物层与密封层隔开)。
在一些实施例中，新型组合物包含两个包衣珠(coated beads)或糖球状种群(sugar spheres populations)：
a.涂覆在糖球状物上(无双)且然后涂覆有保护层的催吐剂；
b.涂覆在糖球状物上且然后涂覆有聚合物缓释(SR)或延长释放(ER)层的兴奋剂或阿片物质；
c.然后两个珠群以20：1至1：20的a：b比例混合在一起，并以片剂形式配制。
在一些实施例中，所述组合物配制成胶囊。
在一些实施例中，a与b的比例为20：1。在一些实施例中，a与b的比例为10：1。在一些实施例中，a与b的比例为5：1。在一些实施例中，a与b的比例为2：1。在一些实施例中，a与b的比例为1：1。在一些实施例中，a与b的比例为1：5。在一些实施例中，a与b的比例为1：10。在一些实施例中，a与b的比例为1：20。
尽管以上详述的三种组合物是优选的组合物，但是对于本领域技术人员而言显而易见的是，本领域已知的其它组合物，例如双层片剂，具有两种类型的珠粒的悬浮液等可用于实施本发明的基本思想。
现在参考以下实施例，其与上面的描述一起以非限制的方式说明了本发明的一些实施例。
实施例
实施例1：兴奋剂和防滥用活性物质固定剂量结合物-核心涂层组合物阿扑吗啡核 心：
将100克盐酸阿扑吗啡与300克微晶纤维素(Avicel)PH 200和10克PVP K30混合，加水并造粒。
过0.8目的筛，加入5克硬脂酸镁。
混合3分钟，压出每片含有10mg阿扑吗啡的片剂。
用10％w/w的丙烯酸树脂(Eudragit)RS/RL(90:10)层来涂覆片剂，其中TEC/DBS占该干燥聚合物的5％。
用另外的5％w/w的乙基纤维素(Ethocel)50cp层(含有作为增塑剂的5％的DBS)涂覆在丙烯酸树脂层上。
哌甲酯(30mg/片)与作为粘合剂的5％的PVP k30一起涂覆在乙基纤维素层上。
将10％w/w的聚合物层-乙基纤维素20cp(具有10％的TEC)涂覆在哌甲酯层上。
实施例2：兴奋剂和防滥用活性物质固定剂量结合物-珠粒(beads)的一个种群
阶段1：
取500克糖珠，NP’25/30(NP’s 25/30)；
用50克阿扑吗啡HCl和5克PVP K90制备涂覆溶液，溶于300克乙醇/水50:50溶液中；
使用配备有Wurster柱的流化床(底部喷雾)将阿扑吗啡涂覆在NP’上。
阶段2：
涂覆20％w/w的乙酸纤维素(CA)层，其含有作为增塑剂的5％的PEG 6000(催吐隔离层)。
阶段3：
以哌甲酯与阿扑吗啡为2:1的比例在CA层上涂覆哌甲酯。将使用配备有Wurster的流化床来涂覆混合有作为粘合剂的PVP K30的哌甲酯(分别为100g:5g)。
阶段4：
用含有10％w/w乙基纤维素45cp的外层(含有10％w/w DBS(释放速率控制层))涂覆哌甲酯层；
用包含10mg阿扑吗啡和20mg哌甲酯的珠粒填充尺寸1或0的硬胶囊。
实施例3：兴奋剂和防滥用活性物质固定剂量结合物-珠粒的一个种群
阶段1：
取500克糖珠，NP’25/30；
用50克阿扑吗啡HCL和5克PVP K90制备涂覆溶液，溶于300克乙醇/水50:50溶液中；
使用配备有Wurster柱的流化床(底部喷雾)将阿扑吗啡涂覆在NP’上。
阶段2：
涂覆20％w/w的乙酸纤维素(CA)层，其含有作为增塑剂的5％的PEG 6000(催吐隔离层)。
阶段3：
以哌甲酯与阿扑吗啡为5:1的比例在CA层上涂覆哌甲酯。将使用配备有Wurster的流化床来涂覆混合有作为粘合剂的PVP K30的哌甲酯(分别为250g:25g)。
用包含10mg阿扑吗啡和50mg哌甲酯的珠粒填充尺寸1或0的硬胶囊(hard gelatin capsule)。
实施例4：兴奋剂和防滥用活性物质固定剂量结合物-两个珠粒种群
阶段1：
取500克糖珠，NP’25/30；
用50克阿扑吗啡HCl和5克PVP K90制备涂覆溶液，溶于300克乙醇/水50:50溶液中；
使用配备有Wurster柱的流化床(底部喷雾)将阿扑吗啡涂覆在NP’上。
阶段2：
涂覆20％w/w的乙酸纤维素(CA)层，其含有作为增塑剂的5％的PEG 6000(催吐隔离层)。
阶段3：
分离哌甲酯珠粒的种群：在NP’25/30上以哌甲酯与NP’为1:1的比例涂覆哌甲酯。用配备有Wurster的流化床涂覆混合有作为粘合剂的PVP K30的哌甲酯(分别为200g:10g)。
阶段4：
用含有10％w/w的乙基纤维素45cp的外层涂覆哌甲酯层(含有10％w/w DBS(释放速率控制层))；
用混合有包含10mg阿扑吗啡珠粒和20mg哌甲酯珠粒的两组的珠粒填充尺寸1或0的硬胶囊。
实施例5：对活性盒中 诱导的机能亢进的阿扑吗啡介导抑制
进行了阿扑吗啡介导抑制对活性盒中诱导的机能亢进的小鼠所起作用的探索性研究。该研究检验了联合施用在小鼠身上的和阿扑吗啡在活性盒中评估的运动活性方面的效果。研究中使用重约22g的雄性小鼠C57BI。
如下所述对小鼠施用两种活性物质的盐水溶液：
哌甲酯溶于0.9％盐水中至浓度达到0.5mg/ml，
阿扑吗啡溶于0.9％盐水中至浓度达到0.8mg/ml。
两种化合物的溶液都以10mg/kg的剂量施用。
运动活性评估
在活性盒中评估四组(1-4M)动物的运动行为。将动物放置在活性盒中并观察包括移动时间、距离、V平面入口(V-plan entries)、边缘vs.中心时间以及其他参数的几项参数。对组1-3M中的每组监测30分钟，在此期间以2分钟的间隔评估所有参数。在4M组中，动物被以2分钟的评估间隔监测60分钟。活性盒中的评估是在完全黑暗中进行的(红灯用于照明)。本研究计算的主要参数是移动时间、总距离和垂直平面入口(vertical plan entry)。对于1-3M组的观察在30分钟内进行，每个参数的计算间隔为2分钟。对第四组(4M)的观察延长60分钟，计算间隔为2分钟。
治疗由5mg/kg诱导的机能亢进，该机能亢进表现为延长的移动时间和覆盖距离。天真的动物显示出衰退的移动时间和由此随时间推移的覆盖距离，突出了对新舞台的适应和探索性举动的衰退。随着时间的推移，诱导组没有显著的变化。
另一方面，阿扑吗啡引起动物出现突然的共济失调和几乎静止的运动。由动物协调的动作包括振动，该振动类似于几乎没有覆盖距离的移动。施用5分钟后注射的阿扑吗啡完全消除了的效果，动物看起来几乎共济失调且没有移动。进入垂直平面也被阿扑吗啡消除。
讨论与结论
在以5mg/kg施用阿扑吗啡和以8mg/kg施用的当前剂量方案中，结果明确地表明，作为兴奋剂起作用并诱导小鼠的机能亢进，而阿扑吗啡诱导活动减退和近乎共济失调的行为。尽管在阿扑吗啡前5分钟施用但两者的结合仍然导致由阿扑吗啡诱导的效果相对于由诱导的效果的完全优势；这意味着动物表现的就像是单独注射阿扑吗啡一样。
实施例6：阿扑吗啡抑制(阻断) 诱导的机能亢进效果-以分别相当于每 60千克人体重量的6和40毫克的人类当量施用时
在第二项研究中，对小鼠施用以分别相当于每60千克人体重量的6和40毫克的人类当量的阿扑吗啡和施用于小鼠(n＝4)的剂量为1.23mg/Kg阿扑吗啡和8.25mg/Kg同样在第二项研究中，施用后对动物的观察显示动物活性显著增加。注射阿扑吗啡显著减少了动物的运动，从而压制了诱导的机能亢进。
实施例7：对被施以哌甲酯和阿扑吗啡及其组合的小鼠的剂量反应和行为研究
总结
为该研究分配包含八只或九只C57bl/6J雄性小鼠的八个组。用哌甲酯(MPH)作为典型诱导剂(model inducer)。一个参照组接受赋形剂施用IP(Vehicle administered IP)(1M)，两个组接受单独的哌甲酯(5mg/kg)，IP施用(2M)或PO施用(3M)，五个组接受哌甲酯(5mg/kg)和阿扑吗啡0.05mg/kg IP(4M)，0.1mg/kg IP(5M)，0.3mg/kg IP(6M)，0.9mg/kg IP(7M)和0.9mg/kg PO(8M)的组合制剂。进行了旷场试验(Open Field Test，OFT)中的自发活动。结果如图1所示。
与赋形剂治疗控制(1M)相比，哌甲酯IP(2M)治疗显著增加了第一天的行进距离和速度。与阿扑吗啡0.3mg/kg IP(6M)和0.9mg/kg IP(7M)的组合以剂量依赖性方式显著降低这些效果。阿扑吗啡0.9mg/kg IP与哌甲酯(7M)组合可显著降低饲养(rear)时间。
这些结果表明，哌甲酯引起自发活动的升高，而阿扑吗啡以剂量依赖性的方式拮抗这种效果。
实验模型
将每个测试项目和赋形剂制剂施用于每组8/9只小鼠。根据表1中的群组分配以PO或IP方式施用。
表1：群组分配
旷场试验(OFT)
旷场试验(OFT)是一种常用的定性和定量测量手段，以测量在啮齿动物中一般的运动活动和探索意愿。根据Pharmaseed SOP No.113：“小鼠试验的旷场(Open Field for Mice Testing)”进行旷场试验(OFT)。OFT分别在测试项目IP或PO施用15或30分钟后进行。
在施用测试项目/赋形剂后15分钟，将小鼠在一天中的大致同一时间放置在旷场箱(43x43x40cm)的中央。在旷场箱的两侧，放置于2厘米高度和5厘米高度且每侧有16个光电管的两个框架确保能够检测到运动。计算机定义了将旷场分为边缘和中心两个隔室的网格线。在15分钟的自发活动中记录了几个变量，包括：
·运动探索活动的指标：行进距离、移动时间和速度
·适应性指标：后5分钟内行进的距离占前五分钟和后五分钟内行进的距离之和的百分比。
·焦虑指标：在旷场中央区域行进的距离和花费时间的百分比。
·好奇心活动：饲养次数(episodes)和时间
旷场试验(活性盒)
OFT分别在IP或PO施用测试项目15或30分钟后进行。测量的参数是作为一般活性指标的距离和速度、作为焦虑指标的中央区域花费的时间和作为动物好奇心指标的饲养时间。如图1和表2所示，与赋形剂治疗控制(1M)相比，哌甲酯IP(2M)治疗显著增加第一天的行进距离和速度。与阿扑吗啡0.3mg/kg IP(6M)和0.9mg/kg IP(7M)的组合以剂量依赖性方式显著降低这些效果。与哌甲酯IP治疗组(2M)相比，阿扑吗啡0.9mg/kgIP与哌甲酯(7M)的结合显著降低了第一天的饲养时间。
为了评估适应性的效果，我们计算了后5分钟内行进的距离占前五分钟和后五分钟内积累的行进距离的百分比。而在第一天，前五分钟和后五分钟之间没有差别，这表明对旷场装置的适应性。
表2：第一天AB参数的组平均值
*-p<0.05，***-p<0.001vs.哌甲酯IP(2M)
讨论
在旷场(OFT)模式中，与赋形剂治疗控制(1M)相比，哌甲酯IP(2M)治疗显著增加第一天的行进距离和速度。与阿扑吗啡0.3mg/kg IP(6M)和0.9mg/kg IP(7M)的组合以剂量依赖性方式显著降低这些效果。与哌甲酯IP治疗组(2M)相比，阿扑吗啡0.9mg/kg IP与哌甲酯(7M)的结合显著降低了第一天的饲养时间。
实施例8：对狗使用哌甲酯和阿扑吗啡单独或联合施用的PK/PD研究
小结
在狗中评估哌甲酯和阿扑吗啡及其组合的行为效果和药代动力学特征。
为本实施例分配了包括六只狗的六组。用哌甲酯(MPH)作为典型诱导剂。两组接受单独的哌甲酯，IV(1.7mg/kg-组1)或PO(0.3mg/kg-组2)施用，两组接受单独的阿扑吗啡，IV(0.15mg/kg-组3)或PO(0.027mg/kg-组4)方式施用，并且两组接受相同剂量水平的哌甲酯和阿扑吗啡的组合制剂，IV(组5)或PO(组6)。在测试项目施用后的6小时内进行行为观察，并且在施用后0.25、0.5、1、1.5、3、4和6小时对每组4只狗采集血液样品用于药代动力学(PK)分析。
结果表明，哌甲酯IV引起狗的活动水平增加，且阿扑吗啡除诱导呕吐外，还减弱了观察到的活动的增加。此外，PK分析显示两种测试药物之间没有实质性药代动力学相互作用。
方法
动物：在本实例中概述的研究中使用混合品种狗(5雄性+7雌性/12/3至5岁/10.5至18.5kg，来自SPM Biocameltec)。
测试项目的施用：每个测试项目对每组6只狗施用。根据表3中的群组分配以PO或IV方式施用。该研究在3个周期中进行，并且在每个周期之间至少10天的洗脱期(a period of wash-out)被遵守。
表3：群组分配
行为观察：在施用后第一个2小时内每10分钟观察一次动物，之后六小时每20分钟观察一次动物。观察包括呼吸(respiratory)、循环(circulatory)、自主(automonic)和中枢神经系统，躯体运动活动(somatomotor activity)和行为模式(例如镇静(sedation)、呼吸速率、精神改变，步态等)。特别地，记录呕吐(用于施用有阿扑吗啡的狗)和机能亢进(用于施用有哌甲酯的狗)的诱导。为了测量活动水平，如表4和表5所示，遵循两个等级。
表4：在测试中定义狗活动的评分表-兽医的一般评分和临床观察
活动 评分 非常活跃 4 活跃 3 正常 2 不是非常活跃 1 镇静 0 每增加一次观察(临床体征) +1
表5：在测试中定义狗活动的评分表-录像观察
活动 评分 吠 +2 跳跃 +2 行走/转圈 +1 呼吸急促 +2 幻觉 +3 增加的躯体运动活动 +2 非常动态 +2 动态 +1 没那么动态 +0.5 正常 +1 疲惫地坐着 +0.5
血液采集和PK分析：为了采血，使用5ml注射器并且直接在颈静脉采集血液样本。在K3-EDTA管中，在以下时间点采集血液样本：施用后0.25、0.5、1、1.5、3、4和6小时(7个样本)。在每个时间点，对4只被施药的狗采集6毫升的血。使用LC-MS/MS分析血浆样本，并使用PK解决方案2.0版程序进行PK分析。
结果
催吐：阿扑吗啡是一种阿片样物质药物，作为一种有效的中枢多巴胺激动剂，直接刺激极后区的化学感受器触发区。可以以PO(大于4mg/kg)，IV(大于0.02mg/kg)或SC(大于0.3mg/kg)的方式施用以诱导狗呕吐。如预期的那样，以0.027mg/kg的剂量并以PO的方式施用阿扑吗啡(组4)不诱导催吐。然而，对于以IV方式注射了0.15mg/kg阿扑吗啡(组3和组5)的狗，在施用后1-2分钟内，在所有被治疗的狗中观察到阿扑吗啡诱导的催吐。记录诱发呕吐的时间。如表6所示，对于单独施用阿扑吗啡给的组(组3)和施用阿扑吗啡+MPH的组(组5)而言，诱导催吐的平均时间是相同的。
表5：施用阿扑吗啡后观察到的催吐的记录时间(分钟)
机能亢进：如图2所示，哌甲酯PO治疗(组2)不引起活动水平的显著改变，其归因性评分对应于“正常”狗。然而，MPH IV治疗(组1)显著增加狗的活动水平，特别是在最初的60-100分钟期间。与阿扑吗啡0.15mg/kg IV组合(组5)显著降低观察到的活性增加。
观察到一些与MPH治疗有关的特定临床体征(组1)，例如，呼吸急促(6只狗/6只)，增加的躯体运动活性(6只狗/6只)和幻觉(1只狗/6只)。在施用后至少30分钟内观察到这些临床体征，直至50-70分钟，并且在一只狗中高达110分钟。
有趣的是，当阿扑吗啡与MPH被同时施用时(组5)，没有观察到这些特定的临床体征，这表明阿扑吗啡治疗消除了这些MPH诱导的临床体征。此外，录像观察反应了与各组机能亢进相关的不同行为，在第60-100分钟期间，第一组的狗有不断的吠、跳跃、行走/转圈和非常活跃状态，而第五组的一些狗仅仅是转圈。
PK分析：PK分析的目的是揭示两种测试药物之间与它们的PK参数有关的任何可能的相互作用。在IV和PO施用之后，含有和不含有哌甲酯的狗血浆中的阿扑吗啡浓度曲线如图3所示。
阿扑吗啡血浆水平在狗血浆中显示低水平，特别是在口服后，导致计算的生物利用度低。
在IV和PO施用之后，含有和不含有阿扑吗啡的狗血浆中的哌甲酯浓度曲线如图4所示。
哌甲酯的生物利用度与先前在文献中公布的值相当，并且不受阿扑吗啡的联合施用的影响。
阿扑吗啡和哌甲酯的联合施用导致PK曲线的轻微变化(阿扑吗啡的值略低，而哌甲酯的值稍高)，然而t-测试分析揭示这些变化没有统计学意义。
讨论
行为观察结果揭示，哌甲酯IV治疗诱导狗活动水平的增加，与阿扑吗啡0.15mg/kg IV结合显著降低这些效果并诱导催吐。
PK分析结果揭示，哌甲酯的生物利用度或其他任何PK参数不受阿扑吗啡联合施用的影响。
整个本文引用的出版物在此通过引用整体并入。尽管以上通过参考示例和优选实施例已经说明了本发明的各个方面，但是应该理解，本发明的范围不是由上述说明限定的，而是由在专利法原则下适当解释的以下权利要求限定的。