兴奋剂防滥用组合物.pdf

1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201680041689.X (22)申请日 2016.05.11 (30)优先权数据 62/160,627 2015.05.13 US (85)PCT国际申请进入国家阶段日 2018.01.15 (86)PCT国际申请的申请数据 PCT/IB2016/000688 2016.05.11 (87)PCT国际申请的公布数据 WO2016/181218 EN 2016.11.17 (71)申请人 4P-制药公司 地址 法国里尔市 (72)发明人 Y塞拉 I拉米斯道夫 (74)专利代理

2、机构 北京市联德律师事务所 11361 代理人 黄大正 王璐 (51)Int.Cl. A61K 31/13(2006.01) A61K 31/485(2006.01) C07D 221/02(2006.01) C07D 489/00(2006.01) (54)发明名称 兴奋剂防滥用组合物 (57)摘要 本发明提供了包含兴奋剂或阿片样物质和 防滥用活性物质的防滥用口服固定剂量组合物， 其中该防滥用活性物质被配置为仅当组合物被 粉碎、 研磨或溶解时才是生物可利用的。 权利要求书2页 说明书17页 附图4页 CN 108135864 A 2018.06.08 CN 108135864 A 1.一种防

3、滥用口服固定剂量组合物， 包含兴奋剂或阿片样物质和防滥用活性物质， 其 中所述防滥用活性物质被配置为仅当所述组合物被粉碎、 研磨或溶解时才是生物可利用 的。 2.根据权利要求1所述的组合物， 其中所述防滥用活性物质是多巴胺受体激动剂， 其通 过激活正反馈机制来激活多巴胺受体， 诱导恶心和/或呕吐， 并减少多巴胺诱导的奖赏感 觉， 由此导致多巴胺在细胞外水平的降低。 3.根据权利要求1所述的防滥用口服固定剂量组合物， 其中所述防滥用活性物质表现 出催吐和/或机能亢进阻断作用。 4.一种治疗有此需要的患者的方法， 包括向所述患者施用权利要求1所述的组合物， 其 中少于10的所述防滥用活性物质在施用

4、后的第一个24小时内是生物可利用的。 5.一种治疗有此需要的患者的方法， 包括向所述患者施用权利要求1所述的组合物， 其 中少于2的所述防滥用活性物质在施用后的第一个24小时内是生物可利用的。 6.一种治疗有此需要的患者的方法， 包括向所述患者施用权利要求1所述的组合物， 其 中少于1的所述防滥用活性物质在施用后的第一个24小时内是生物可利用的。 7.根据权利要求1所述的组合物， 其中所述兴奋剂选自由甲基苯丙胺、 哌甲酯、 右哌甲 酯、 哌甲酯衍生物苯丙胺、 莫达非尼及其组合组成的群组。 8.根据权利要求1所述的组合物， 其中所述阿片样物质选自由吗啡、 乙基吗啡、 氢吗啡 酮、 二氢吗啡、 可

5、待因、 氢可酮、 羟考酮、 布托啡诺、 丁丙诺啡、 左啡诺、 度冷丁、 阿芬太尼、 瑞 芬太尼、 舒芬太尼、 埃托啡、 他喷他多及其组合组成的群组。 9.根据权利要求1所述的组合物， 其中所述催吐剂选自由阿扑吗啡、 吐根、 多巴胺受体 激动剂及其组合组成的群组。 10.根据权利要求9所述的组合物， 其中所述防滥用活性物质是阿扑吗啡， 并且所述口 服固定剂量组合物包含0.5至200mg之间的阿扑吗啡。 11.根据权利要求1所述的组合物， 其中所述组合物对所述兴奋剂的酒精诱导剂量倾卸 表现出抗性。 12.根据权利要求1所述的组合物， 其中所述兴奋剂或阿片样物质以立即释放或控释方 式通过速率控制聚合

6、物层在体内释放。 13.根据以上权利要求中任一项所述的防滥用口服固定剂量组合物， 其中所述组合物 包括包含所述防滥用活性物质的核心， 所述核心被密封或包封， 并且在其顶部上任选地涂 覆包含所述兴奋剂的层。 14.根据权利要求13所述的组合物， 其中所述组合物被配制成片剂。 15.根据权利要求13所述的组合物， 其中所述组合物被配制成胶囊。 16.根据权利要求10所述的组合物， 其中所述兴奋剂层的组合物为控释形式， 并且所述 防滥用组合物任选地对酒精诱导剂量倾卸效果表现出抗性。 17.根据以上权利要求中任一项所述的防滥用口服固定剂量组合物， 其中所述组合物 包含： a.一种分层在糖球状物上的防滥

7、用活性物质， 比如阿扑吗啡； b.涂覆在所述阿扑吗啡层上的密封层， 其配置为确保在至少36小时内几乎不释放， 所述密封层被配置为通过速率控制聚合物和亲水性或疏水性增塑剂的组合来抵抗胃 权 利 要 求 书 1/2 页 2 CN 108135864 A 2 肠道中的溶解作用； c.包含涂布在所述密封层上的兴奋剂或阿片物质的层； d.涂覆在所述兴奋剂层上的控释的抗酒精聚合物层， 其任选地具有惰性底涂层， 其中所述控释的抗酒精聚合物层被配置为将所述药物层与所述密封层分离。 18.根据权利要求17所述的组合物， 其中所述密封层包含一个隔离层。 19.根据权利要求17所述的组合物， 其中所述密封层包含两个

8、隔离层。 20.根据权利要求17所述的组合物， 其中所述组合物被配制成片剂。 21.根据权利要求17所述的组合物， 其中所述组合物被配制成胶囊。 22.根据以上权利要求中任一项所述的防滥用口服固定剂量组合物， 其中所述组合物 包含： a.涂覆在糖球状物上且然后涂覆有保护层的防滥用活性物质； b.涂覆在糖球状物上然后涂覆有聚合物缓释(SR)或延长释放(ER)层的兴奋剂或阿片 物质； 以及 c.所述a和所述b的两个种群以20:1至1:20的a:b比例混合在一起， 并配制为片剂形式。 23.根据权利要求22所述的组合物， 其中所述组合物被配制成片剂。 24.根据权利要求22所述的组合物， 其中所述组

9、合物被配制成胶囊。 25.一种试剂盒， 其包含权利要求10、 11或12所述的组合物和使用说明书。 权 利 要 求 书 2/2 页 3 CN 108135864 A 3 兴奋剂防滥用组合物 0001 相关申请的交叉引用 0002 本申请要求于2015年5月13日提交的美国临时专利申请序列号62/160,627的优先 权， 其全部内容在此通过引用以其全部并入本文。 发明领域 0003 本发明公开了包含兴奋剂或阿片样物质和用作防滥用剂的附加活性物质的新型 固定剂量结合物。 背景技术 0004 含有兴奋剂或阿片样物质的药物经常被滥用于非处方用途， 且这已成为一个非常 严重的问题。 0005 兴奋剂(

10、也称为精神振奋药或强化剂)是一种精神药物， 其被广泛用于诱导出针对 患者的心理或生理功能的临时改善， 并且可通过处方获得。 0006 这类药物包括诸如哌甲酯(methylphenidate)(利他林、 专注达、 买他戴或买他 林)、 苯丙胺、 甲基苯丙胺(methamphetamine)、 右哌甲酯(dexmethylphenidate)、 哌甲酯衍 生物苯丙胺、 莫达非尼(不夜神(Provigil)的活性物质或其混合物。 这些兴奋剂的积极效 果包括(例如)提高警觉力、 清醒度、 生产力和动力。 在美国滥用的利他林(Ritalin)通常会 从合法来源转移(divert)。 在某些情况下， 滥用

11、者从同伴、 朋友或家人那里获得药物。 通常， 拥有合法处方的个人出售或赠送他们的供应。 利他林还是从拥有合法处方的个人或者从学 校药房偷盗获得的。 0007 利他林的滥用通常与年轻人相关， 例如青春期前的孩子、 十几岁青少年或年轻成 年人。 该药物用于治疗ADHD(一种在年轻人中流行的疾病)的增加的使用导致滥用的相应增 加。 0008 举例来说， 密歇根大学 “监测未来调查” 表明， 美国有4的高中高年级学生在过去 的一年里至少滥用了一次药物。 此外， 在一所公立文理学院对学生进行的调查发现， 超过 50的调查参与者知道其他为了乐趣使用过利他林的学生， 16的人自己使用， 近13的 人报告了他

12、们的用法(包括吸食该药物)。 利他林虽然不太常见， 但也被成年人滥用。 总的来 说， 这些数据表明， ADHD药物治疗的不当使用和转移是兴奋剂药物治疗的常见保健问题， 并 且研究表明确信大约5至10的高中生和5至35的大学生滥用药物。 美国缉毒局收到 了不同群体的人滥用利他林的报告， 包括保健专业人士或街头成瘾者。 0009 由于具有与可卡因和苯丙胺的药理相似性， 哌甲酯具有很高的滥用可能性。 像其 他兴奋剂一样， 哌甲酯增加大脑中的多巴胺水平， 但在治疗剂量下， 这种增加是缓慢的， 因 此除了在极少数情况下通常不会产生欣快感。 当哌甲酯被粉碎并吹入(吸食)或注射时产生 与可卡因几乎相同的效果

13、， 因此滥用可能性会增加。 当口服很大剂量时， 还能产生类可卡因 的效果。 然而， 产生欣快效果的剂量因人而异。 哌甲酯对多巴胺转运蛋白的效果实际上比可 卡因更有效。 不应该像以前所假设的那样将哌甲酯视为一种弱兴奋剂。 说 明 书 1/17 页 4 CN 108135864 A 4 0010 2004年， 美国毒物中心的数据报告了超过8000例摄入哌甲酯的案例。 有意披露的 最常见原因是药物滥用和自杀企图。 过量表现为兴奋、 幻觉、 精神错乱、 嗜睡、 癫痫发作、 心 动过速、 心律失常、 高血压和高热。 如果出现兴奋、 肌张力障碍或惊厥， 苯二氮卓类药物 (Benzodiazepines)可

14、用作治疗。 0011 用于滥用的哌甲酯的主要来源是从合法的处方中转移， 而不是非法合成。 那些使 用它来保持清醒的人通过口服这样做， 而鼻内和静脉内施用是诱导欣快感的首选方法。 静 脉注射(IV)使用者倾向于为成年人， 其使用方法可能导致小叶性肺气肿(pulmonary emphysema)。 0012 大学生滥用处方兴奋剂的程度高于不上大学的年轻成年人。 大学生使用哌甲酯作 为学习的辅助手段或保持更长时间的清醒。 兴奋剂滥用引起的饮酒量增加对健康有额外的 负面影响。 哌甲酯对中枢神经系统的药理作用几乎与可卡因相同。 研究表明， 当静脉施用给 可卡因成瘾者时， 这两种药物几乎是难以区分的。 0

15、013已知开了处方的患者将他们的片剂出售给想要消遣 性服用该药物的其他人。 在美国， 它是十大被盗处方药物之一， 被称为 “小孩可乐” 、“维生素 R” 和 “R球” 。 消遣性用户可以粉碎片剂， 并且吸食粉末或者将粉末溶解在水中， 通过药棉将 其过滤到注射器中以除去非活性成分和其他颗粒并且静脉注射药物。 这两种方法都增加了 生物可利用度， 并且产生了比口服时更快速的起效(吹入时是大约5-10分钟内， 静脉注射时 在仅仅10-15秒内)。 然而， 口服药物制剂的任何非口服使用都会使整个作用的持续时间倾 向于减少。 0014 有时候， 学生们会使用哌甲酯来提高他们的智力、 改善他们的注意力并帮助

16、他们 学习。 生物伦理学专家John Harris教授曾经说过阻止健康的人服用这种药物是不道德的。 他还主张， 不使用这种药物来改善人们的认知能力是 “不合理的” 且有悖于人类的进步。 然 而Anjan Chatterjee教授警告说滥用的可能性很高， 且可能会对心脏造成严重的不良影 响， 这意味着只有患病的人才应该服用这种药物。 他在英国医学杂志(British Medical Journal)上写道， 现在批准以这种方式使用利他林是不成熟的， 因为药物对健康人群的影 响尚未研究。 Barbara Sahakian教授主张， 以这种方式使用利他林可能会在考试中给学生 带来不公平的优势， 导致

17、大学可能不得不考虑让学生提供尿液样本进行药物测试。 0015 甲基苯丙胺增加警觉、 集中力和能量， 并且在高剂量时可以引起欣快感、 提高自尊 和增强性欲。 甲基苯丙胺具有很高的滥用和成瘾可能性， 其通过触发脑内多巴胺的级联释 放激活精神奖赏系统。 甲基苯丙胺被FDA批准用于治疗ADHD和外源性肥胖症。 它在美国以商 标名称配药。 0016 甲基苯丙胺成瘾是治疗成瘾最困难的形式之一。 0017 除了他们的合法医疗用途之外， 这些兴奋剂的非法使用也很多， 类似于滥用阿片 样物质。 然而， 与阿片样物质的情况不同， 兴奋剂的直接拮抗剂并不存在， 并且发现副作用 的存在导致有竞争力的非成瘾性药理制剂是

18、复杂且危险的。 0018 兴奋剂已被滥用于 “表现提高” 和消遣性的目的(即获得高的)。 对于前者， 他们抑 制食欲(促进体重减轻)、 提高清醒度、 增加集中力和注意力。 0019 一些滥用者粉碎片剂， 然后吸食或注射它们。 其他人将片剂溶解在水中并注射混 合物。 由于片剂中的不溶性非活性成分可阻塞小血管， 所以这种使用方法可能产生并发症。 说 明 书 2/17 页 5 CN 108135864 A 5 兴奋剂成瘾及其副作用当然是额外需要考虑的问题。 0020 滥用的兴奋剂种类因国家而异， 但每个地方的问题都很严重。 0021 “阿片样物质(Opioids)” 被定义为与阿片样物质受体结合的任

19、何物质， 而 “阿片物 质(Opiates)” 是提取自鸦片的物质的子集。 直到最近， 阿片样物质和阿片物质之间没有区 别， 因为所有的阿片样物质都来源于鸦片； 然而， 现在有许多与这些受体结合的完全合成的 药物。 纯合成阿片样物质的例子包括芬太尼和度冷丁现代医学仍然使 用提取自鸦片的阿片样物质的例子有吗啡、 氢可酮(在中)、 羟考酮(在 和中)和氢吗啡酮(hydromophone) 0022 在本发明的上下文中，“阿片样物质” 是指与阿片样物质受体(包括阿片物质)结合 的任何物质， 并且这里详述的组合物中的活性物质可以具有天然或合成来源。 0023 所有阿片样物质药物都可以受益于本发明的新型

20、组合物。 这类阿片样物质的例子 有吗啡(morphine)、 乙基吗啡(ethylmorphine)、 氢吗啡酮(hydromorphone)、 二氢吗啡 (dihydromorphine)、 可待因(codeine)、 氢可酮(hydrocodone)、 羟考酮(oxycodone)、 布托 啡诺(butorphanol)、 丁丙诺啡(buprenorphine)、 左啡诺(levorphanol)、 度冷丁 (meperidine)、 阿芬太尼(alfentanil)、 瑞芬太尼(remifentanyl)、 舒芬太尼 (sufentanyl)、 埃托啡(ethorphine)、 他喷他多

21、(tapentadol)及其混合物。 0024 阿片样物质被滥用的方式与上述兴奋剂的描述非常相似。 滥用阿片物质在美国社 会普遍存在且难以治疗。 现代阿片物质是非常容易上瘾的并且被用于从缓解压力到止痛药 等所有方面。 对于一些人来说， 已经证明现代医药柜和任何街角毒贩一样致命。 0025 一直在寻求对付阿片样物质滥用的消极方面的解决方法。 因此(例如)名为 (来自雅来药厂(Alpharma)的阿片物质药物在美国上市， 其除阿片物质药物 吗啡以外还含有纳曲酮(naltrexone)。 纳曲酮是一种阿片物质拮抗剂， 其作用是一旦阿片 物质被滥用则抵制阿片物质对滥用者的作用。 然而， 尽管纳曲酮具有

22、抵制阿片物质的作用， 但并不能阻碍反复滥用， 因为它没对滥用者造成不适。 0026 对配制成阻碍其滥用的兴奋剂或阿片样物质药物的需求还没能满足。 0027 本发明的目的在于提供防止滥用兴奋剂或阿片样物质药物的组合物， 并以安全有 效的方式阻止未来的滥用。 附图说明 0028 图1显示了根据本发明一些实施例进行治疗的小鼠的旷场(open field)试验结 果。 0029 图2显示了从根据本发明一些实施例进行治疗的狗中观察到的活性水平。 0030 图3显示了根据本发明一些实施例的阿扑吗啡的药动力学特征。 0031 图4显示了根据本发明一些实施例的哌甲酯的药动力学特征。 发明内容 0032 在一个

23、实施例中， 本发明提供了一种防滥用口服固定剂量组合物， 包含兴奋剂或 阿片样物质和防滥用活性物质， 其中该防滥用活性物质被配置为仅当组合物被粉碎、 研磨 或溶解时才是生物可利用的。 说 明 书 3/17 页 6 CN 108135864 A 6 0033 在一个实施例中， 防滥用活性物质是多巴胺受体激动剂， 其通过激活正反馈机制 来激活多巴胺受体， 诱导恶心和/或呕吐， 并减少多巴胺诱导的奖赏感觉， 从而导致多巴胺 在细胞外水平的降低。 0034 在一个实施例中， 防滥用活性物质表现出催吐和/或机能亢进(hyperactivity)阻 断作用。 0035 在一个实施例中， 本发明提供了一种治疗

24、有此需要的患者的方法， 包括给患者施 用根据本发明一些实施例的组合物， 其中大于10的该防滥用活性物质在施用后的第一个 24小时内是生物可利用的。 0036 在一个实施例中， 本发明提供了一种治疗有此需要的患者的方法， 包括给患者施 用根据本发明一些实施例的组合物， 其中大于2的该防滥用活性物质在该组合物从患者 体中清除之前是生物可利用的。 0037 在一个实施例中， 本发明提供了一种治疗有此需要的患者的方法， 包括给患者施 用根据本发明一些实施例的组合物， 其中大于1的该防滥用活性物质在该组合物从患者 体中清除之前是生物可利用的。 0038 在一个实施例中， 本发明提供了一种治疗有此需要的患

25、者的方法， 包括给患者施 用根据本发明一些实施例的组合物， 其中小于10的该防滥用活性物质在施用后的第一个 24小时内是生物可利用的。 0039 在一个实施例中， 本发明提供了一种治疗有此需要的患者的方法， 包括给患者施 用根据本发明一些实施例的组合物， 其中小于2的该防滥用活性物质在该组合物从患者 体中清除之前是生物可利用的。 0040 在一个实施例中， 本发明提供了一种治疗有此需要的患者的方法， 包括给患者施 用根据本发明一些实施例的组合物， 其中小于1的该防滥用活性物质在该组合物从患者 体中清除之前是生物可利用的。 0041 在一个实施例中， 兴奋剂选自由甲基苯丙胺、 哌甲酯、 右哌甲酯

26、、 哌甲酯衍生物苯 丙胺、 莫达非尼及其组合组成的群组。 0042 在一个实施例中， 阿片样物质选自由吗啡、 乙基吗啡、 氢吗啡酮、 二氢吗啡、 可待 因、 氢可酮、 羟考酮、 布托啡诺、 丁丙诺啡、 左啡诺、 度冷丁、 阿芬太尼、 瑞芬太尼、 舒芬太尼、 埃托啡、 他喷他多及其组合组成的群组。 0043 在一个实施例中， 催吐剂选自由阿扑吗啡、 吐根(ipecac)、 多巴胺受体激动剂及其 组合组成的群组。 0044 在一个实施例中， 防滥用活性物质是阿扑吗啡， 并且口服固定剂量组合物包含0.5 至200mg之间的阿扑吗啡。 0045 在一个实施例中， 组合物对兴奋剂的酒精诱导剂量倾卸(du

27、mping)表现出抗性。 0046 在一个实施例中， 兴奋剂或阿片样物质以立即释放或控释方式通过速率控制聚合 物层在体内释放。 0047 在一个实施例中， 组合物包括包含防滥用活性物质的核心， 核心被密封或包封， 并 且在其顶部上涂覆包含兴奋剂的层， 其任选地被涂覆。 0048 在一个实施例中， 组合物被配制成片剂。 0049 在一个实施例中， 组合物被配制成胶囊。 说 明 书 4/17 页 7 CN 108135864 A 7 0050 在一个实施例中， 兴奋剂层的组合物为控释形式， 并且防滥用组合物任选地抵抗 酒精倾卸效果。 0051 在一个实施例中， 其中制剂包含： 0052 a.一种分

28、层在糖球状物上的防滥用活性物质， 比如阿扑吗啡； 0053 b.涂覆在阿扑吗啡层上的密封层， 其配置为确保在至少36小时内几乎不释放， 0054 密封层被配置为通过速率控制聚合物和亲水性或疏水性增塑剂的组合来抵抗胃 肠道(GI tract)中的溶解作用； 0055 c.包含涂布在密封层上的兴奋剂或阿片物质的层； 0056 d.涂覆在兴奋剂层上的控释的抗酒精聚合物层， 任选地具有惰性底涂层(inert sub-coating layer)， 0057 其中控释的抗酒精聚合物层被配置为将药物层与密封层分离。 0058 在一个实施例中， 密封层包含一个隔离层。 0059 在一个实施例中， 密封层包含

29、两个隔离层。 0060 在一个实施例中， 组合物被配制成片剂。 0061 在一个实施例中， 组合物被配制成胶囊。 0062 在一个实施例中， 其中组合物包含： 0063 a.涂覆在糖球状物上且然后涂覆有保护层的防滥用活性物质； 0064 b.涂覆在糖球状物上且然后涂覆有聚合物缓释(SR)或延长释放(ER)层的兴奋剂 或阿片物质； 以及 0065 c.a和b的2个种群以20:1至1:20的a:b比例混合在一起， 并配制为片剂形式。 0066 在一个实施例中， 组合物被配制成片剂。 0067 在一个实施例中， 组合物被配制成胶囊。 0068 在一个实施例中， 本发明提供了包含根据本发明一些实施例的

30、组合物和使用说明 书的试剂盒。 具体实施方式 0069 为了公开的清楚而不是限制， 本发明的详细描述被分成以下小节， 其描述或说明 本发明的某些特征、 实施例或应用。 0070 在整个说明书和权利要求书中， 除非上下文另有明确规定， 否则以下术语采用本 文明确相关的含义。 在此使用的短语 “在一个实施例中” 和 “在一些实施例中” 不一定指代相 同的实施例， 尽管它可以指代相同的实施例。 进一步地， 在此使用的短语 “在另一个实施例 中” 和 “在一些其他实施例中” 不一定指代不同的实施例， 尽管它可以指代不同的实施例。 因 此， 如下所述， 在不脱离本发明的范围或精神的情况下， 可以容易地结

31、合本发明的各种实施 例。 0071 此外， 如本文所使用的， 除非上下文另有明确规定， 术语 “或” 是包含性的 “或” 操作 符， 并且等同于术语 “和/或” 。 除非上下文另有明确规定， 术语 “基于” 不是排他性的， 并且允 许基于未描述的附加因素。 另外， 在整个说明书中，“一(a)” 、“一个(an)” 和 “该(the)” 的含 义包括复数指代。“在里面(in)” 的含义包括 “在里面(in)” 和 “在上面(on)” 。 0072 本发明提供了包含兴奋剂或阿片样物质和用作防滥用剂的附加活性物质的固定 说 明 书 5/17 页 8 CN 108135864 A 8 剂量组合物的新型

32、防滥用口服组合物， 其配制为仅当该口服组合物被粉碎、 研磨或溶解时 才释放防滥用活性物质。 0073 兴奋剂或阿片样物质的药物滥用者通常通过粉碎或研磨处方药片并用水提取活 性物质， 再通过注入(例如通过饮用)、 吹入或注射的方式使用提取物来非法使用处方类兴 奋剂或阿片样物质。 0074 令人惊讶地发现， 可以通过在附加地包括防滥用活性物质的新型口服组合物中配 制兴奋剂或阿片样物质药物的方式来阻碍滥用者非法滥用处方类兴奋剂或阿片样物质， 防 滥用活性物质仅在口服组合物被粉碎、 研磨或溶解时才被释放， 而在患者在正常医疗过程 中被摄入时不被释放。 0075 在滥用者粉碎、 研磨或溶解新型口服组合物

33、并提取活性物质后， 防滥用活性物质 将与兴奋剂或阿片物质一起被摄取、 吸食或注射， 这导致体验到不舒服并伴随呕吐的感觉。 无意于受任何特定理论的限制， 该正向控制环的激活将释放更少的防滥用添加剂， 从而导 致滥用者不仅会遭受防滥用活性物质的不舒服效果， 还不会享受到兴奋剂或阿片样物质带 来的效果。 如下所示， 本发明的防滥用活性物质也具有阻断效果， 这进一步减少了兴奋剂的 “奖赏” 效果。 0076 这种双重效果将阻止滥用者重复体验， 并使他们远离对处方类兴奋剂的滥用。 在 如注射或吸食的替代的滥用途径中， 催吐效果将与阿片样物质拮抗剂引起的戒断效果相等 或更有效， 此外还会有劝阻效果。 00

34、77 这种新型的防滥用口服组合物是固定剂量结合物， 其包含兴奋剂或阿片样物质和 防滥用活性物质。 0078 兴奋剂选自包括甲基苯丙胺、 哌甲酯、 右哌甲酯、 哌甲酯衍生物苯丙胺、 莫达非尼 及其混合物的群组。 0079 阿片样物质选自包括吗啡、 乙基吗啡、 氢吗啡酮、 二氢吗啡、 可待因、 氢可酮、 羟考 酮、 布托啡诺、 丁丙诺啡、 左啡诺、 度冷丁、 阿芬太尼、 瑞芬太尼、 舒芬太尼、 埃托啡、 他喷他多 及其混合物的群组。 0080 开发这种组合产品的挑战之一是避免防滥用活性物质在兴奋剂或阿片样物质的 正常治疗期间从组合物中释放出来， 因为这可能会使患者感到不适并且损害患者的依从性 (c

35、ompliance)。 如下面将详细描述的， 这个挑战是通过使用新型组合物来解决的， 该新型组 合物在口服组合物停留在体内期间保护防滥用活性物质， 并且只有在粉碎或研磨防滥用活 性物质时才释放它。 0081 用于根据本发明一些实施例的组合物中的防滥用活性物质选自阿扑吗啡、 吐根和 用作催吐剂和/或机能亢进阻断剂的任何其他实体(entities)。 0082 在 一 个 实 施 例 中 ， 防 滥 用活 性 物 质 是 阿 扑 吗 啡 ， 这 是 因 为 其 在 人 类 和兽医应用的长期使用中所展现的强力和有效的催吐效果、 低剂量、 快速 起效并且安全使用。 阿扑吗啡不含吗啡或其化学骨架， 且不

36、与阿片样物质受体结合。 对治疗 酒精中毒、 帕金森病和勃起功能障碍有效。 0083 现在已经惊奇地发现， 除了催吐作用外， 本发明的防滥用活性物质之一的阿扑吗 啡还完全阻断了兴奋剂(例如利他林)诱导的机能亢进。 因此， 阿扑吗啡展现出双重效果， 引 起呕吐的催吐效果和减少兴奋剂的 “高奖赏” 感觉阻断效果。 说 明 书 6/17 页 9 CN 108135864 A 9 0084 基于正反馈机制的激活和恶心的诱导， 其他多巴胺激动剂(包括L-DOPA)或具有阻 止作用的其它化合物适用于本发明。 0085 在一些实施例中， 组合物中阿扑吗啡的量在0.5mg和200mg之间。 在一些实施例中， 组

37、合物中阿扑吗啡的量为0.5mg。 在一些实施例中， 组合物中阿扑吗啡的量为1mg。 在一些实 施例中， 组合物中阿扑吗啡的量为2mg。 在一些实施例中， 组合物中阿扑吗啡的量为3mg。 在 一些实施例中， 组合物中阿扑吗啡的量为4mg。 在一些实施例中， 组合物中阿扑吗啡的量为 5mg。 在一些实施例中， 组合物中阿扑吗啡的量为6mg。 在一些实施例中， 组合物中阿扑吗啡 的量为7mg。 在一些实施例中， 组合物中阿扑吗啡的量为8mg。 在一些实施例中， 组合物中阿 扑吗啡的量为9mg。 在一些实施例中， 组合物中阿扑吗啡的量为10mg。 在一些实施例中， 组合 物中阿扑吗啡的量为11mg。

38、在一些实施例中， 组合物中阿扑吗啡的量为12mg。 在一些实施例 中， 组合物中阿扑吗啡的量为13mg。 在一些实施例中， 组合物中阿扑吗啡的量为14mg。 在一 些实施例中， 组合物中阿扑吗啡的量为15mg。 在一些实施例中， 组合物中阿扑吗啡的量为 16mg。 在一些实施例中， 组合物中阿扑吗啡的量为17mg。 在一些实施例中， 组合物中阿扑吗 啡的量为18mg。 在一些实施例中， 组合物中阿扑吗啡的量为19mg。 在一些实施例中， 组合物 中阿扑吗啡的量为20mg。 在一些实施例中， 组合物中阿扑吗啡的量为40mg。 在一些实施例 中， 组合物中阿扑吗啡的量为60mg。 在一些实施例中，

39、 组合物中阿扑吗啡的量为80mg。 在一 些实施例中， 组合物中阿扑吗啡的量为100mg。 在一些实施例中， 组合物中阿扑吗啡的量为 150mg。 在一些实施例中， 组合物中阿扑吗啡的量为200mg。 0086 在一些实施例中， 兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为1： 100到100： 1。 在一 些实施例中， 兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为1： 100。 在一些实施例中， 兴奋剂或 阿片物质与防止添加剂的比例为2： 100。 在一些实施例中， 兴奋剂或阿片物质与防止添加剂 的比例为4： 100。 在一些实施例中， 兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为6： 100。 在一些 实施例中，

40、 兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为8： 100。 在一些实施例中， 兴奋剂或阿 片物质与防止添加剂的比例为10： 100。 在一些实施例中， 兴奋剂或阿片物质与防止添加剂 的比例为20： 100。 在一些实施例中， 兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为40： 100。 在一 些实施例中， 兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为60： 100。 在一些实施例中， 兴奋剂或 阿片物质与防止添加剂的比例为80： 100。 在一些实施例中， 兴奋剂或阿片物质与防止添加 剂的比例为1： 1。 在一些实施例中， 兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为100： 80。 在一 些实施例中， 兴奋剂或阿片物质与

41、防止添加剂的比例为100： 60。 在一些实施例中， 兴奋剂或 阿片物质与防止添加剂的比例为100： 40。 在一些实施例中， 兴奋剂或阿片物质与防止添加 剂的比例为100： 20。 在一些实施例中， 兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为100： 10。 在 一些实施例中， 兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为100： 8。 在一些实施例中， 兴奋剂 或阿片物质与防止添加剂的比例为100： 6。 在一些实施例中， 兴奋剂或阿片物质与防止添加 剂的比例为100： 4。 在一些实施例中， 兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为100： 2。 在一 些实施例中， 兴奋剂或阿片物质与防止添加剂的比例为1

42、00： 1。 0087对小鼠施用(盐酸哌甲酯(methylphenidate HCl)-诺华制药)增加了它 们的活性(机能亢进)和已知通过多巴胺释放进行调节的进程。 0088 尽管无意于受特定理论的限制， 但是阿扑吗啡不仅在纹状体中， 而且在前额皮质 中显著降低多巴胺的释放和多巴胺代谢物DOPAC和HVA的细胞外水平， 这似乎表明多巴胺自 说 明 书 7/17 页 10 CN 108135864 A 10 体受体能调节前额皮质中多巴胺的体内释放。 阿扑吗啡(多巴胺非选择性受体激动剂)通过 激活多巴胺自体受体(前和/或后突触受体)来显著降低多巴胺基线活性。 0089 在一个实施例中， 本发明提供

43、了包含兴奋剂或阿片样物质和激活多巴胺受体的防 滥用活性物质的组合物， 其通过降低多巴胺的细胞外水平(前和/或后突触受体)来诱导呕 吐和减少多巴胺诱导的奖赏感觉。 0090进行了阿扑吗啡介导抑制(阻断)对活性盒中诱导的机能亢进小鼠所起 作用的探索性研究(实施例5)。 该研究检验了联合施用在小鼠身上的和阿扑吗啡 在活性盒中评估的运动活性方面的效果。 研究中使用重约22g的雄性小鼠C57BI。 0091治疗由8mg/kg诱导的机能亢进， 该机能亢进表现为延长的移动时间和 覆盖距离。 另一方面， 阿扑吗啡引起动物出现突然的共济失调和几乎静止的移动。 由动物协 调的动作包括振动(oscillation)

44、， 该振动类似于几乎没有覆盖距离的移动。 施用 5分钟后注射的阿扑吗啡完全消除了的效果， 动物看起来几乎共济失 调且没有移动。 进入垂直平面(entering the vertical plan)也被阿扑吗啡消除。 0092 讨论与结论 0093在施用5mg/kg阿扑吗啡和施用8mg/kg的当前剂量方案中， 结果明确地 表明，作为兴奋剂起作用并诱导小鼠的机能亢进， 而阿扑吗啡诱导活性减退和近 乎共济失调的行为。 尽管在阿扑吗啡前5分钟施用但两者的结合仍然导致由阿 扑吗啡诱导的效果相对于由诱导的效果的完全优势； 这意味着动物表现的就像 是单独注射阿扑吗啡一样。 0094 在第二项研究(实施例6)

45、中， 对小鼠施用分别相当于每60千克人体重量的6和40毫 克的人类当量的阿扑吗啡和施用于小鼠(n4)的剂量为1.23mg/Kg阿扑吗啡和 8.25mg/Kg 0095同样在第二项研究中， 施用后对动物的观察显示动物的活性显著增加。 注射阿扑吗啡显著减少了动物的运动， 从而压制了诱导的机能亢进。 0096因此， 令人惊讶地发现， 阿扑吗啡抑制或阻断诱导的机能亢进。 之前并 不知道阿扑吗啡是否对介导的机能亢进具有阻断效果。 0097 催吐和阻断效果共同阻止滥用者滥用处方类兴奋剂。 0098 在一个实施例中， 本发明提供包含兴奋剂或阿片样物质和呈现催吐和/或机能亢 进阻断效果的防滥用活性物质的防滥用

46、固定剂量结合物。 0099 在一个实施例中， 本发明的防滥用活性物质是阿扑吗啡。 0100 根据本发明一些实施例的组合物中的防滥用活性物质将通过包封、 涂覆或其它方 式被适当地保护， 这将确保组合物中的大部分或全部防滥用活性物质将不在组合物停留在 胃肠道期间释放和被排泄。 另一方面， 一旦滥用者通过研磨、 粉碎或以其它方式提取新型口 服组合物时， 则会将防滥用活性物质与兴奋剂或阿片物质一起提取， 并在通过注射、 吸食、 饮用等方式使用时产生伴随呕吐的不适感觉， 从而阻碍滥用者进一步使用。 0101 在一个实施例中， 新型口服组合物可以是片剂的形式， 具有包含防滥用活性物质 的核心， 该核心被密

47、封或包封， 并且在其顶部上涂覆包含兴奋剂的层(其任选地被涂覆)。 兴 说 明 书 8/17 页 11 CN 108135864 A 11 奋剂层的组合物优选为控释形式。 此外， 防滥用组合物任选地对酒精倾倒效果具有抗性。 0102 在一个实施例中， 新型口服组合物可以是胶囊形式， 该胶囊可以填充有包含以下 物质的颗粒： 0103 a .分层在糖球状物上的防滥用活性物质， 比如阿扑吗啡(也称为无双(non- pareil)或NP) 0104 b.涂覆在阿扑吗啡层上的独特和结实(robust)的密封层， 其确保在至少36小时内 几乎不释放。 由于速率控制聚合物和亲水性或疏水性增塑剂的独特结合， 该

48、层将足够结实 以抵抗胃肠道(GI tract)中的溶解作用， 所述速率控制聚合物和增塑剂可以分层在一个或 两个单独的隔离层中。 0105 c.包含涂覆在密封层上的兴奋剂或阿片物质的层； 0106 d.涂覆在所述兴奋剂层上的控释的抗酒精聚合物层， 任选地具有惰性底涂层(把 药物层与密封层隔开)。 0107 在一些实施例中， 新型组合物包含两个包衣珠(coated beads)或糖球状种群 (sugar spheres populations)： 0108 a.涂覆在糖球状物上(无双)且然后涂覆有保护层的催吐剂； 0109 b.涂覆在糖球状物上且然后涂覆有聚合物缓释(SR)或延长释放(ER)层的兴

49、奋剂 或阿片物质； 0110 c.然后两个珠群以20： 1至1： 20的a： b比例混合在一起， 并以片剂形式配制。 0111 在一些实施例中， 所述组合物配制成胶囊。 0112 在一些实施例中， a与b的比例为20： 1。 在一些实施例中， a与b的比例为10： 1。 在一 些实施例中， a与b的比例为5： 1。 在一些实施例中， a与b的比例为2： 1。 在一些实施例中， a与b 的比例为1： 1。 在一些实施例中， a与b的比例为1： 5。 在一些实施例中， a与b的比例为1： 10。 在 一些实施例中， a与b的比例为1： 20。 0113 尽管以上详述的三种组合物是优选的组合物， 但是对于本领域技术人员而言显而 易见的是， 本领域已知的其它组合物， 例