药物制剂514本文中公开的本发明的某些实施方案在Abbott GMBH & Co.KG与
AstraZeneca UK Ltd之间的联合研究协议下作出。
本发明涉及具有改进的生物利用率和/或稳定性和/或药物载量的新型药物
组合物、制备这些新型药物组合物的方法和它们作为唯一药剂或与其它疗法联
合治疗癌症的用途。
具体而言，本发明涉及一种药物制剂，其在含表现出低吸湿性和高软化温
度的基质聚合物的固体分散体中包含4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄
基]-2H-酞嗪-1-酮。特别合适的基质聚合物是共聚维酮。本发明还涉及由这种制
剂提供的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的每日药物
剂型。此外，本发明涉及共聚维酮在含4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-
苄基]-2H-酞嗪-1-酮的固体分散体组合物中用于提高4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪
-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的生物利用率和/或稳定性或用于治疗患者癌
症的用途。
在国际专利申请公开号WO 2004/080976(化合物168)中公开和例举了
4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮(化合物1)，其具
有下列结构：
其是目前在临床试验中用于治疗癌症，如乳腺癌和卵巢癌的聚(ADP-核糖)聚合
酶(PARP)抑制剂。
根据WO2005/012524和WO2005/053662，PARP抑制剂化合物，如4-[3-(4-
环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮特别有效地治疗其细胞在同
源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)修复通路中有缺陷的癌症。BRCA1
(NM_007295)和BRCA 2(NM_000059)遗传乳腺癌/卵巢癌基因仅是HR依赖性
DNA DSB修复通路中的许多蛋白质中的两种。HR依赖性DNA DSB修复通路
的其它成员包括：ATM(NM_000051)、ATR(NM_001184)、DSS1(U41515)、
RPA 1(NM_002945.2)、RPA 2(NM_00294.6)、RPA 3(NM_002974.3)、RPA 4
(NM_013347.1)、Chk1(NM_001274.2)、Chk2(096017 GI：6685284)、RAD51
(NM_002875)、RAD51L1(NM_002877)、RAD51c(NM_002876)、RAD51L3
(NM_002878)、DMC1(NM_007068)、XRCC2(NM_005431)、XRCC3
(NM_05432)、RAD52(NM_002879)、RAD54L(NM_003579)、RAD54B
(NM_012415)、RAD50(NM_005732)、MRE11A(NM_005590)和NBS1
(NM_002485)。因此，例如，用PARP抑制剂化合物治疗BRCA1+和/或BRCA2+
型乳腺癌或卵巢癌可比没有缺陷性同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)
修复通路的癌症容易得多；可能可实现有效的单药治疗和/或附随副作用较少或
较小的较低剂量治疗。
4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮(化合物1)是
pKa为大约12.5(酞嗪酮部分)的弱酸性化合物。其在生理pH范围内基本中
性。在水性缓冲剂(pH 1-9)范围内测得化合物1的水平衡溶解度为大约0.10
mg/mL；在真实和模拟肠胃介质中该溶解度升至0.12-0.20mg/mL，在餐后状态
的模拟肠液中最高溶解度为0.20mg/mL(参见实施例1.1)。
当使用Caco-2细胞系研究时，测得化合物1与高渗透性标记物普萘洛尔相
比渗透性适中。Caco-2Papp值为3.67x10-6cm/sec，这等于1.4x10-4cm/sec的
人Peff值。化合物1处于微溶的边界，药物制剂根据这些溶解度和渗透率值(参
见实施例1)在生物药剂学分类系统(BCS)中为暂定类别4(在高于25毫克
的剂量下)。
基于溶解度和渗透率测量结果作出的化合物1的生物利用率的预测表明，
速释(IR)片剂适合化合物1。实际上，已成功地以IR片剂形式配制具有类似
溶解度、渗透率和剂量范围的化合物(例如参见Kasim等人“Molecular properties
of WHO essential drugs and provision of biopharmaceutics classification.”
Molecular Pharmaceutics.1(1)：85-96，2004)。但是，在犬中测试时，常规IR片
剂给药后的暴露比预期低得多(参见实施例6；图13)。
患者口服4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的生物
利用率在一定程度上取决于该药物在GI道中的溶出率和溶解度。通过测定血浆
4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮浓度v.自4-[3-(4-环
丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮给药起经过的时间图的曲线
(AUC)下方的面积，可以评估一系列制剂的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰
基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的生物利用率。
本发明人能够通过制造脂质制剂(GelucireTM 44-14)来解决化合物1的IR
片剂的差的生物利用率，这种制剂已用于I期和II期临床试验。但是，在高药
物载量(＞10％)下，在脂质制剂的情况下观察到降低的暴露(参见实施例6和
图30)。因此仅在旨在测定最大耐受剂量并由此预测潜在治疗剂量的剂量增加
研究过程中才认识到gelucire脂质制剂的潜在问题。人们认识到，如果治疗剂
量为400毫克，载有10％药物的GelucireTM 44-14制剂将必须作为16个0号胶
囊给药。这不仅产生患者服从性问题，还牵涉商业问题，例如制造、包装和运
输成本等的提高。
如果在每日剂量中需要多于50毫克或100毫克4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-
羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮(实际上，在临床试验中测试每日两次的高达400
毫克的剂量)，希望找到具有提高的生物利用率的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-
羰基)-4-氟-苄基]-2h-酞嗪-1-酮制剂和能够实现充足药物载量以使其可借助可行
的单位数(例如每天少于4个)给药的制剂。
这种提高的生物利用率有助于降低取得使用常规制剂，例如4-[3-(4-环丙烷
羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的常规IR片剂观察到的相当生物暴
露所需的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮日剂量。
因此，希望找到相对于常规IR片剂具有改进的生物利用率和药物载量的
4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮制剂，理想地为具有
大约90％(相对于静脉溶液)的目标生物利用率的制剂和能够实现充足药物载
量以降低任何一次需要摄取的单位数(例如少于4个，理想地1或2个单位)
的制剂。
本发明旨在提供将治疗有效剂量所需的片剂或胶囊的大小和/或数量减至
最少(理想地少于4个单位，优选仅1或2个单位)的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌
嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮制剂。
考虑到提高4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的治
疗潜力的目的，本发明人试图通过实现在允许足够高药物载量(例如高于10％)
的制剂中4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的生物利用
率的提高来提高治疗潜力。在不同实施方案中，该药物载量为至少15％、20％、
25％、30％、35％、40％、45％、50％、55％或60％。应认识到，药物载量越大，
不稳定的可能性越大，因此尽管可以产生具有60％药物载量的制剂，优选采用
较低药物载量以保持稳定性。
在可得的各种制剂途径中，本发明人发现，含特定类型聚合物的固体分散
体制剂是解决一个或多个上述目标的一种方式。此外，令人惊讶地发现，本发
明的固体分散体制剂与脂质gelucire制剂相比提高化合物1的生物利用率。
本发明人现在已令人惊讶地发现，通过在含表现出低吸湿性和高软化温度
的基质聚合物的固体分散体中配制4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄
基]-2H-酞嗪-1-酮，可以提高4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-
酞嗪-1-酮的治疗潜力。基质聚合物共聚维酮被认为特别合适，因为其无需增塑
剂就可用在热熔体挤出中，而且其提供甚至在最终产品(例如片剂)中30％药
物载量下也具有可接受的稳定性的产品。
进一步希望确定合适的基质聚合物，其可使用任何可得的固体分散技术无
需附加的表面活性剂/增塑剂就可与该药物一起配制成固体分散体，因为应认识
到，某些外来赋形剂的存在可能损害化合物1的稳定性(例如保持非晶形式的
能力)。
因此，在一个实施方案中，本发明的固体分散体制剂不含表面活性剂/增塑
剂。
根据本发明的第一方面，提供在含基质聚合物的固体分散体中包含活性剂
的药物制剂，其中该活性剂是4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-
酞嗪-1-酮或其盐或溶剂合物，该基质聚合物表现出低吸湿性和高软化温度。
在一个实施方案中，该活性剂以稳定非晶形式存在于该制剂中。当该活性
剂以稳定非晶形式存在于该制剂中时，该制剂可以以非晶形式稳定该制剂中的
活性剂并可以降低转化或逆转成其它形式。
在某些实施方案中，预期化合物1的盐或溶剂合物是可药用盐或溶剂合
物。
本文所用的“聚合物”是指由通过共价化学键连接的重复结构单元构成的
大分子。该术语包括线型和支化聚合物、环状聚合物，如环寡糖(包括环糊精)、
均聚物和共聚物，无论是天然、合成还是半合成来源的。
本文所用的术语“基质聚合物”是指表现出低吸湿性和高软化温度的材料，
包括聚合物或两种或更多种聚合物的共混物。
本文所用的“低吸湿性”是指具有通过Bergren，M.S.Int.J.Pharm
103：103-114(1994)中公开的动态蒸汽吸收(DVS)测得的在50％相对湿度下
＜10％的平衡水含量。
本文所用的“高软化温度”是指“来样”形式(即尚未暴露在高湿下)的
材料表现出通过差示扫描量热法(DSC)测得的＞100℃的玻璃化转变温度(Tg)
或熔点(Tm)。本领域普通技术人员会认识到，Tg是适合非晶状态或形式的
聚合物的量度，Tm是适合结晶状态或形式的聚合物的量度。
适用在本发明中的基质聚合物包括：共聚维酮、羟丙甲纤维素邻苯二甲酸
酯(羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，HPMCP)、醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯
(醋酸羟丙基甲基纤维素琥珀酸酯，HPMCAS)、-2-羟丙基-β-环糊精(HPBCD)、
羟丙甲纤维素(羟丙基甲基纤维素，HPMC)、聚甲基丙烯酸酯(聚(甲基丙烯
酸，甲基丙烯酸甲酯)1∶1；聚(甲基丙烯酸，丙烯酸乙酯)1∶1)、羟丙基纤维素
(HPC)和醋酸邻苯二甲酸纤维素(CAP)。
共聚维酮是化学式为(C6H9NO)m(C4H6O2)n的N-乙烯基-2-吡咯烷酮(VP)
和乙酸乙烯酯(VA)的合成线型无规共聚物，其中VA含量标称为40％(但可
能不同，例如35-41％))。相对于聚维酮(聚乙烯基吡咯烷酮，PVP均聚物)，
将乙酸乙烯酯添加到乙烯基吡咯烷酮聚合物链中降低该聚合物的吸湿性和玻璃
化转变温度(Tg)。
共聚维酮的K值为25至31，因为由1％水溶液的动粘度计算K-值，其与
该聚合物的平均分子量相关。平均分子量(Mw)为～24,000至30,000。
根据本发明的一个方面，提供在含共聚维酮的固体分散体中包含4-[3-(4-
环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的药物制剂。在一个实施方
案中，该药物制剂是适合经粘膜给药于患者的制剂。特定的粘膜给药途径是口
服，例如片剂或胶囊，等等。
本发明还提供4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的
每日药物剂型，其中该剂型在含表现出低吸湿性和高软化温度的基质聚合物的
固体分散体中包含治疗有效量的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄
基]-2H-酞嗪-1-酮。在一个实施方案中，该基质聚合物是共聚维酮。在另一实施
方案中，该药物制剂可经粘膜给药于患者。
在一个具体实施方案中，该治疗有效量的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰
基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮为10至1000毫克，在另一实施方案中，该剂型包
含25至400毫克4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮。
根据本发明的另一方面，提供包含在含共聚维酮的固体分散体中的4-[3-(4-
环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮并包含一种或多种可用于治
疗癌症的附加化合物的药物制剂。在一个实施方案中，该药物制剂用于经粘膜
给药于患者。
根据本发明的另一方面，提供口服药物组合物，其包含含活性剂和至少一
种基质聚合物的固体非晶分散体，其中该基质聚合物表现出低吸湿性和高软化
温度且其中该活性剂是4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-
酮或其可药用盐或溶剂合物。
本发明的另一些方面涉及表现出低吸湿性和高软化温度的基质聚合物，如
共聚维酮在含4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮或其可
药用盐或溶剂合物的固体分散体中在制造药物，特别是用于治疗癌症的药物中
的用途；和治疗癌症的方法，包括向需要其的患者施用治疗有效量的制剂，所
述制剂在含表现出低吸湿性和高软化温度的基质聚合物，如共聚维酮的固体分
散体中包含4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮或其可药
用盐或溶剂合物。在这些方面中，该药剂可包含10至1500毫克化合物1，如
10至1000毫克和25-400毫克。
本发明的另一些方面涉及：提高药物4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-
氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮在需要所述药物的患者中的生物利用率的方法，包括向
所述患者施用制剂，所述制剂在含表现出低吸湿性和高软化温度的基质聚合物
的固体分散体中包含4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-
酮；和用于治疗该患者的癌症的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4氟-苄
基]-2H-酞嗪-1-酮的每日药物剂型，其中该剂型在含表现出低吸湿性和高软化温
度的基质聚合物的固体分散体中包含10至1000毫克4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪
-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮。在这些方面的一个具体实施方案中，该基质
聚合物是共聚维酮。
根据本发明的另一方面，提供生产4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-
苄基]-2H-酞嗪-1-酮的固体非晶分散体的方法，包括：
(i)将合适量的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-
酮或其可药用盐或溶剂合物与所需量的至少一种基质聚合物混合，其中该基质
聚合物表现出低吸湿性和高软化温度；
(ii)提高该混合物的温度以产生熔体；和
(iii)挤出该熔体以产生固体产物。
在步骤(iii)中，该熔体可以以固体杆形式挤出，其可随后例如通过研磨
进一步加工，以制造适用于药物制剂中的粉末。或者，可以将该熔体挤出到一
个或多个模具中。这些模具可以例如提供成型产品，如椭圆形或片形。
在步骤(ii)中，可通过施加热和/或机械应力来制造熔体。
根据本发明的各种方面，4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-
酞嗪-1-酮∶基质聚合物的按重量计的特定比率为1∶0.25至1∶10。该范围的下限
更优选为1∶≥4、1∶5或1∶7。该范围的上限优选为1∶≤2、1∶1、1∶0.5或1∶0.3。合
适的比率为1∶2、1∶3和1∶4。在一个实施方案中，该范围为1∶≥2至1∶10。在另
一实施方案中，该固体分散体包括表面活性剂和/或增塑剂。下面显示表面活性
剂和增塑剂的进一步论述。
本文所用的术语“治疗有效量”是指提供对需要这种治疗的有效数量的对
象中施用该药物的特定药理学响应的药物剂量。应强调，在特定情况下施用于
特定对象的药物的治疗有效量并非始终有效地治疗本文所述的病症/疾病，即使
本领域技术人员认为这种剂量是治疗有效量。例如，4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-
羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的治疗有效量可以为25毫克、50毫克、100毫
克、150毫克、200毫克、250毫克、300毫克、400毫克、500毫克、600毫克
或750毫克，每天一次或两次。
本发明的固体分散体制剂表现出提高的生物利用率和药物载量潜力，因此
与常规/速释4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮制剂相
比可能需要较少剂量单位。
本发明的一个方面提供用于治疗患者癌症的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰
基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮的每日药物剂型，其中该剂型在含表现出低吸湿性
和高软化温度的基质聚合物，如共聚维酮的固体分散体中包含10至1500毫克
4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮。在一个实施方案中，
该药剂可经粘膜给药于患者。在另一实施方案中，该剂型包含25至600毫克
4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮。
在各种实施方案中，该剂型包含1500、1250、1000、800、700、600、500、
450、400、300、250、225、200、175、150、125、100、75、50、25、15或10
毫克4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮。在具体实施方
案中，该剂型包含25、50、100、200或400毫克4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-
羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮。
在该制剂或剂型中可包括附加赋形剂。例如，该制剂或剂型可包含一种或
多种填料、粘合剂、崩解剂和/或润滑剂。
合适的填料包括，例如，乳糖、糖、淀粉、改性淀粉、甘露醇、山梨糖醇、
无机盐、纤维素衍生物(例如微晶纤维素、纤维素)、硫酸钙、木糖醇和乳糖
醇。
合适的粘合剂包括，例如，乳糖、淀粉、改性淀粉、糖、阿拉伯树胶、黄
蓍胶、瓜尔胶、果胶、蜡粘合剂、微晶纤维素、甲基纤维素、羧甲基纤维素、
羟丙基甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、copolyvidone、明胶、聚乙
烯基吡咯烷酮(PVP)和藻酸钠。
合适的崩解剂包括，例如，交联羟甲纤维素钠、交联聚维酮、聚乙烯基吡
咯烷酮、淀粉羟乙酸钠、玉米淀粉、微晶纤维素、羟丙基甲基纤维素和羟丙基
纤维素。
合适的润滑剂包括，例如，硬脂酸镁、月桂基硬脂酸镁、十八烷基富马酸
钠、硬脂酸、硬脂酸钙、硬脂酸锌、苯甲酸钾、苯甲酸钠、肉豆蔻酸、棕榈酸、
矿物油、氢化蓖麻油、中链甘油三酯、泊洛沙姆、聚乙二醇和滑石。
可添加的其它常规赋形剂包括防腐剂、稳定剂、抗氧化剂、二氧化硅流动
调节剂、防粘剂或助流剂。
在Handbook of Pharmaceutical Excipients，第5版(2006)；The Theory and
Practice of Industrial Pharmacy，第3版1986；Pharmaceutical Dosage Forms 1998；
Modern Pharmaceutics，第3版1995；Remington′s Pharmaceutical Sciences，第
20版2000中描述了可用的其它合适的填料、粘合剂、崩解剂、润滑剂和附加
赋形剂。
在某些实施方案中，该4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞
嗪-1-酮以该固体分散体重量的10至70％，优选15至50％(更优选20至30％
或25至35％)的量存在。
在某些实施方案中，一种或多种填料以该制剂或剂型重量的1至70％的量
存在。
在某些实施方案中，一种或多种粘合剂以该制剂或剂型重量的2至40％的
量存在。
在某些实施方案中，一种或多种崩解剂以该制剂或剂型重量的1至20％，
尤其是4至10％的量存在。
应认识到，特定赋形剂可用作粘合剂和填料，或用作粘合剂、填料和崩解
剂。填料、粘合剂和崩解剂的总量通常为该制剂或剂型重量的例如1至90％。
在某些实施方案中，一种或多种润滑剂以该制剂或剂型重量的0.5至3％，
尤其是1至2％的量存在。
在某些实施方案中，一种或多种表面活性剂以该固体分散体重量的0.1至
50％，优选≤5％(例如1至2％)的量存在于该固体分散体中。表面活性剂的存
在进一步增强用本发明实现的治疗潜力的提高。合适的表面活性剂的实例包括：
阴离子型表面活性剂，如十二烷基硫酸钠(月桂基硫酸钠)；多库酯钠；阳离
子型表面活性剂，如溴棕三甲铵、苄索氯铵、十六烷基氯化吡啶鎓和月桂酸；
非离子型表面活性剂，如聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯山梨糖醇酐脂肪酸酯，例
如聚山梨酸酯(polysorbate)20、40、60和80；聚氧乙烯蓖麻油衍生物，例
如Cremophor RH40TM；聚氧乙烯硬脂酸酯和泊洛沙姆。
在某些实施方案中，一种或多种增塑剂以该固体分散体重量的0.1％至
50％，优选≤5％(例如1至2％)的量存在于该固体分散体中。增塑剂的存在可
提高该固体分散体的可加工性，例如在使用熔体挤出法时。合适的增塑剂的实
例包括：柠檬酸乙酰三丁酯、柠檬酸乙酰三乙酯、苯甲酸苄酯、三氯叔丁醇、
糊精、邻苯二甲酸二丁酯、邻苯二甲酸二乙酯、邻苯二甲酸二甲酯、甘油、单
硬脂酸甘油酯、甘露醇、矿物油、羊毛脂醇、棕榈酸、聚乙二醇、聚乙酸邻苯
二甲酸乙烯酯、丙二醇、2-吡咯烷酮、山梨糖醇、硬脂酸、三醋精、柠檬酸三
丁酯、三乙醇胺和柠檬酸三乙酯。
本文所用的术语“固体分散体”是指将活性剂分散在赋形剂载体中的体系。
就该体系中的药物状态而言，固体分散体在这种意义上可包括其中药物以结晶
或非晶药物的离散域或以独立分子分散在赋形剂载体内的组合物。就整个药物-
赋形剂复合物而言，固体分散体可以是相对较大的固体物质，如丸粒、片剂、
薄膜或条束；或它们可作为由微米级或纳米级初级粒子或其聚集体构成的自由
流动粉末存在。固体分散体组合物的散装状态主要取决于加工模式(Miller，D.
A.，McGinty，J.W.，Williams III，R.O.Solid Dispersion Technologies.
Microencapsulation of Oil-in-Water Emulsions 172(2008)第451-491页)。
在本发明中，固体分散体的定义不包括来自干混或湿混或干掺合操作的物
理混合物。
制备固体分散体的方法是本领域中已知的并通常包括将该药物和该聚合物
溶解在普通溶剂中并蒸发该溶剂的步骤。可以根据所用聚合物按常规选择该溶
剂。溶剂的实例是：丙酮、丙酮/二氯甲烷、甲醇/二氯甲烷、丙酮/水、丙酮/甲
醇、丙酮/乙醇、二氯甲烷/乙醇或乙醇/水。蒸发溶剂的方法包括旋转蒸发、喷
雾干燥、冻干和薄膜蒸发。或者，可以通过低温冰冻接着冻干来实现去除溶剂。
可以使用其它技术，如熔体挤出、溶剂控制的沉淀、pH控制的沉淀、超临界流
体技术和低温共研磨。
本发明进一步公开制造4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞
嗪-1-酮：共聚维酮固体分散体的方法。这种方法包括(i)将合适量的4-[3-(4-
环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮和基质聚合物溶解在普通溶
剂中；和(ii)除去该溶剂。可以例如通过按需要添加如稳定剂和/或附加赋形
剂来制造包含该分散体的药物组合物。在一个具体实施方案中，通过喷雾干燥
除去该溶剂。
根据本发明的另一方面，通过熔体挤出制造4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰
基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮：共聚维酮固体分散体。这种方法包括将4-[3-(4-环
丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮或其可药用盐或溶剂合物和共
聚维酮聚合物以及任何附加的任选赋形剂，包括增塑剂添加到熔体挤出装置中，
随后将其加热和混合并最后挤出所述固体分散体产物。挤出机将该混合物加热
至高到足以熔融该混合物但低到足以不使成分降解的温度。
根据本发明的另一方面，提供生产4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-
苄基]-2H-酞嗪-1-酮的固体非晶分散体的方法，包括同时使4-[3-(4-环丙烷羰基-
哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮或其可药用盐或溶剂合物和至少一种基
质聚合物经受热熔体挤出，其中该基质聚合物表现出低吸湿性和高软化温度。
根据本发明的另一方面，提供制造4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-
苄基]-2h-酞嗪-1-酮的固体分散体产物的方法，包括：
(a)提供粉状或颗粒状预混物，其包含：
(i)5-60重量％4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2h-
酞嗪-1-酮；和
(ii)40-95％共聚维酮；
(b)在捏合机或挤出机中在不添加溶剂的情况下熔融该预混物，以获得均
匀熔体，和
(c)将该熔体成型和固化以获得固体分散体产物。
在一个实施方案中，将该固体分散体产物形成准备口服给药的合适剂型。
在另一实施方案中，将该固体分散体产物碾碎，与一种或多种附加赋形剂
或成分混合，压片或包囊成合适的剂型。
在提到固体分散体时，我们不排除一定比例的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-
羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮可能溶解在基质聚合物内的可能性，如果有的
话，确切比例取决于所选的特定聚合物。
在本发明的制剂中，至少一部分4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄
基]-2H-酞嗪-1-酮可能以非晶形式存在于含基质聚合物的固体分散体中。以非晶
形式提供4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮是另外有利
的，因为其进一步提高4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-
酮的溶解度和溶出率，由此增强用本发明实现的治疗潜力的提高。可以通过常
规热分析或X-射线衍射测定药物是否以非晶形式存在。在一个实施方案中，使
用XRPD测得该制剂中至少25％的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄
基]-2H-酞嗪-1-酮以非晶形式存在。使用XRPD测得的该量更优选为至少30％、
40％、50％、75％、90％、95％。最优选实施方案在于，该制剂中100％的4-[3-(4-
环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮为非晶形式。实际上，目前
的XRPD工具和技术仅能检出＞5％结晶形式，因此无法检出结晶形式可意味着
该样品为95％至100％非晶。
可以通过新兴纳米级表征技术增强XRPD：Pair-wise分布函数(X-射线衍
射图转化成标准化散射函数)可有助于检测纳米结晶度；固态NMR质子自旋
扩散研究可用于检测相分离，原子力显微术和纳米热分析也可如此。这些技术
是相对而非绝对的，但是它们是药物固体分散体制剂的开发和优化中的有用工
具。
在另一实施方案中，所述药物为稳定非晶形，其意指在本发明的固体分散
体制剂中所述化合物1非晶状态的稳定性(保持非晶形和对抗转化至结晶形式
的能力)相对于化合物1本身的非晶状态稳定性有延续。
在一个优选实施方案中，该制剂和剂型经粘膜给药，即可给药于粘膜以透
膜吸收。为此，合适的给药途径包括通过吸入给药，以及口服、鼻内和直肠给
药。特别优选口服给药。技术人员可根据给药途径选择片剂、胶囊剂或其它制
剂形式。但是，不排除其它给药途径，例如肠道外。
该4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮可用于提供聚
-ADP-核糖聚合酶(PARP)抑制作用。这种作用可用于治疗癌症，例如乳腺癌
或卵巢癌，特别是具有缺陷性同源重组(HR)依赖性DNA双链断裂(DSB)
修复通路的癌症，如BRCA1+和/或BRCA2+ve癌症。
本发明的另一方面涉及4-[3-(4-环丙烷羰基-哌嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞
嗪-1-酮组合物，其包含在含共聚维酮的固体分散体中的4-[3-(4-环丙烷羰基-哌
嗪-1-羰基)-4-氟-苄基]-2H-酞嗪-1-酮并包含一种或多种可用于治疗癌症的附加
化合物。
特别地，可用的“附加”抗癌化合物包括DNA损伤促进剂。DNA损伤促
进剂是直接或间接(例如通过抑制DNA修复)提高细胞中的DNA损伤量的化
合物(如小有机分子、肽或核酸)。该DNA损伤促进剂通常是小有机分子化
合物。
合适的DNA损伤促进剂包括损伤细胞中的DNA的试剂(即DNA损伤剂)，
例如烷化剂，如甲磺酸甲酯(MMS)、替莫唑胺、达卡巴嗪(DTIC)、顺铂、
奥沙利铂、卡铂、顺铂-多柔比星-环磷酰胺、卡铂-紫杉醇、环磷酰胺、氮芥、
美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、依托泊甙、替尼泊苷、安吖啶、伊立替康、拓
扑替康和卢比替康和亚硝基脲，拓扑异构酶-1抑制剂如拓扑替康、伊立替康、
卢比替康、依沙替康、勒托替康、吉马替康、二氟替康(高喜树碱)；以及7-
取代的non-silatecans；7-甲硅烷基喜树碱、BNP 1350；和非喜树碱拓扑异构酶
-I抑制剂，如吲哚咔唑，拓扑异构酶-II抑制剂如多柔比星、柔红霉素和其它
rubicin类，吖啶(安吖啶、m-AMSA)、米托蒽醌、依托泊甙、替尼泊苷和
AQ4，双重拓扑异构酶-I和II抑制剂，如苯并吩嗪、XR 11576/MLN 576和苯
并吡啶并吲哚(benzopyridoindoles)，和抗代谢物如吉西他滨，抗叶酸剂如氟
嘧啶，如5氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲，和
三氧化二砷。
患者可以是人，例如成年人或儿童，但也预期其它哺乳动物的治疗。
现在参照下述附图和实验范例阐述本发明的方面，它们作为实例而非限制。
其它方面和实施方案是本领域普通技术人员显而易见的。
图1显示化合物1穿过Caco-2单层的渗透性(n＝3，±s.d.)。
图2显示各种化合物1制剂的体外溶出。
图3显示由于存在结晶化合物1而表现出熔体转变的固体分散体的温谱图。
图4显示在高温显微术中表现出化合物1的单晶的片剂的图像。
图5显示化合物1和共聚维酮的固体分散体在各种药物载量下的PDF谱。
图6显示在各种药物载量下，化合物1和共聚维酮的固体分散体的PDF谱
与物理混合物的模拟谱的比较。
图7显示来自化合物1和共聚维酮在10％药物载量下的固体分散体的50
μm×50μm和10μm×10μm扫描的TM-AFM地形图(高度)、偏转位移
(tip-deflection)图(误差)和相位图(机械性质)。
图8显示来自化合物1和共聚维酮在30％药物载量下的固体分散体的50
μm×50μm和10μm×10μm扫描的TM-AFM地形图(高度)、偏差位移图(误
差)和相位图(机械性质)。
图9显示来自化合物1和共聚维酮在40％药物载量下的固体分散体的50
μm×50μm和10μm×10μm扫描的TM-AFM地形图(高度)、偏差位移图(误
差)和相位图(机械性质)。
图10显示化合物1形式H的XRPD衍射图
图11显示化合物1形式H的代表性DSC迹线
图12显示欧巴代的XRPD衍射图
图13显示化合物1的红外光谱
图14显示Aqoat MG、HP55S、Pharmacoat、聚维酮和共聚维酮的红外光
谱
图15显示用相关方块(correlation squares)注释的Aqoat MG的同步光谱
图16显示Aqoat MG的异步光谱
图17显示HP55S的同步光谱
图18显示HP55S的异步光谱
图19显示HP55S的异步光谱(高灵敏度)
图20显示Pharmacoat的同步光谱
图21显示Pharmacoat的异步光谱
图22显示Pharmacoat的异步光谱(高灵敏度)
图23显示聚维酮的同步光谱
图24显示聚维酮的同步光谱(高灵敏度)
图25显示聚维酮的异步光谱
图26显示共聚维酮的同步光谱
图27显示共聚维酮的同步光谱(高灵敏度)
图28显示共聚维酮的异步光谱
图29显示共聚维酮的异步光谱(高灵敏度)
图30显示各种化合物1制剂的血浆浓度vs时间图。
实施例1.化合物1的特征
1.1溶解度
在水和代表生理pH范围的一系列pH缓冲溶液中测量化合物1的晶形A
的溶解度。在溶解度测定后不通过XRPD评估任何未溶解(或沉淀)的化合物
1的物理形式。溶解度数据概括在表1中。在WO2008/047082中公开了化合物
1的晶形。
表1.结晶化合物1(形式A)在代表生理pH范围的一系列缓冲剂中的溶
解度(mg.mL-1)
介质
1hr
pH
24hr
pH
水
0.124
5.6
0.109
6.0
0.1M HCl
0.128
1.2
0.114
1.2
pH 3柠檬酸盐缓冲剂
0.124
2.9
0.112
2.9
pH 6.8磷酸盐缓冲剂
0.111
6.9
0.096
6.9
pH 9缓冲剂
0.116
8.9
0.102
8.8
0.1M NaOH
0.650
12.5
0.599
12.4
也在真实和模拟胃肠介质中测量化合物1的溶解度(表2)。在HIF和
FeSSIF中的溶解度明显高于表1中报道的缓冲剂溶解度。
表2.结晶化合物1(形式A)在真实和模拟胃肠介质中的溶解度
介质
平衡溶解度(mg.mL-1)，24hr
模拟胃液(SGF)1
0.12
人胃液(HGF)2
0.15
餐后状态模拟肠液(FeSSIF)3
0.2
空腹状态模拟肠液(FaSSIF)3
0.13
人肠液(HIF)2
0.17
1 SGF每升含有3.2克胃蛋白酶、2.0克氯化钠和7.0毫升盐酸
2汇集自健康志愿者；由Uppsala Universitet提供，Box 256，751 05
Uppsala，Sweden
3 Marques，M.Dissolution media simulating fastedand fed states(模拟空腹
和餐后状态的溶解介质，Marques，M.).Dissolution Technologies(May 2004)
第16页。
1.2渗透率
使用核准的Caco-2细胞系研究，在与高渗透率标记物普萘洛尔相比时，
测得化合物1的渗透率适中，结果概括在表3和图1中。化合物1表明在低
浓度(10μM)下具有通过P-gp流出的倾向，其受选择性P-gp抑制剂依克
立达(GF120918；GG918；N-(4-[2-(1，2，3，4-四氢-6，7-二甲氧基-2-异喹啉基)
乙基]苯基)-9，10-二氢-5-甲氧基-9-氧代-4-吖啶羧酰胺，盐酸盐)抑制。
表3.与高渗透率标记物普萘洛尔和流出标记物地高辛相比，化合物1
穿过Caco-2单层的渗透率(n＝3，±S.D.)
注释：A＝顶端；B＝基底外侧
见图1。
实施例2.聚合物特征
表4.药物固体分散体制剂中所用的聚合物的特征
注：N/A＝不适用
a在50％相对湿度下的平衡水含量(文献值)
b以玻璃化转变温度(Tg)或熔点(Tm)表达的软化温度-供应商数
据
#由于化学降解，精确测定不可能
实施例3.筛选研究-聚合分散体
3.1规程
表5.化合物1固体分散体的筛选研究的规程
a不在DCM/MeOH中评估泊洛沙姆F127、PVP K30、羟丙基纤维素、
共聚维酮和聚丙烯酸
b只在33％载量下评估PVP K25、HPMC邻苯二甲酸酯和Kleptose，无
添加剂
c仅在25％药物载量下以5∶70和10∶65的比率以及在50％药物载量下以
5∶45和10∶40的比率使用丙酮/MeOH溶剂体系评估Kleptose/PVP K25掺合
物，无添加剂
d如上文对Kleptose/PVP K25掺合物所述评估Kleptose/HPMC606掺合
物
3.2方法
通过称入1.8毫升小管并溶解在指定溶剂体系中，制备以上述方法中指定
的比例包含化合物1与各聚合物的二元混合物的一系列4％w/w溶液。以类似方
式制备包含化合物1、聚合物和表面活性剂的三元混合物的其它溶液。在40℃
下在氮气(10毫升/分钟流速，0.7巴压力)下蒸发15分钟除去溶剂，接着在完
全真空下干燥过夜以产生固体分散体。
在制备后立即和在30℃和60％RH下储存长达1个月后，使用XRPD
(Bruker GADDS衍射计；在室温下使用CuKα辐射在1.5至41.5°之间的2θ区
中收集数据)评估所得样品。
3.3结果
表6.化合物1固体分散体筛选研究的结果
注：N/D＝未检出
N/T＝未测试
1在与其它Eudragit E100条目分开的研究中进行试验
筛选研究的结果证实，对评测的所有聚合物而言，非晶固体分散体的制备
都可行。但是，使用低熔点泊洛沙姆和聚乙二醇制成的固体分散体非常不稳定，
导致在30℃/60％相对湿度下储存时在1个月内形成结晶药物。不进行这些聚合
物的进一步评测。在25％药物载量下用Eudragit E100制成的固体分散体看起来
是非晶和稳定的；但是，在50％药物载量下立即可看出结晶。文献报道表明，
用Eudragit E制成的分散体可能表现出显著结晶度(例如参见Qi等人Int.J.
Pharm.354：158-167，2008)；在对比研究中，不如使用聚维酮K25制成的固体
分散体化学稳定(Dargel，E.，Mielck，J.B.Acta Pharm.Technol.35(4)：197-209.
1989)。不进行Eudragit E100的进一步评测。使用DCM/MeOH溶剂体系用
Eudragit L100-55制成的固体分散体在30℃/60％相对湿度下1周后表现出结晶，
但使用丙酮/MeOH溶剂体系制成的那些是稳定的。我们发现，在50％药物载量
下用共聚维酮制成的固体分散体在30℃/60％相对湿度下1周后表现出一定结
晶，但在25％药物载量下制成的那些是稳定的。
实施例4.化合物1制剂
4.1速释片剂
4.1.1组成
表7.速释片剂的组成
成分
mg/片剂
芯重量的％
功能
化合物1
100.00
25.00
药物
乳糖
238.00
59.50
填料
微晶纤维素
40.00
10.00
填料
交联羧甲基纤维素Na
16.00
4.00
崩解剂
月桂基硫酸钠
2.00
0.50
表面活性剂
硬脂酸镁
4.00
1.00
润滑剂
片剂芯重量
400.00
4.1.2制备方法
使用直接压制法制造标准速释片剂。将结晶化合物1和乳糖、微晶纤维素、
交联羧甲基纤维素Na和月桂基硫酸钠称入玻璃小管至占据该小管体积的大约
75％，随后在转鼓混合机中一起混合30分钟。该掺合材料经40目(425μm)
筛子筛分，随后再转鼓混合15分钟。随后加入硬脂酸镁并用手摇振该掺合物大
约20秒。随后将所得混合物分配成400毫克的小份，并使用配有10毫米模具
的手压机用0.5吨目标压缩力压制成片剂芯。
4.2微悬浮液
4.2.1制备方法
将大约1克结晶化合物1称入10毫升量瓶中并加入0.5％HPMC(羟丙基
甲基纤维素或羟丙甲纤维素，USP substitution type 2910，标称表观粘度为
4000cP，如DOW Methocel E4M或等效物)溶液至一定体积。将该混合物搅拌
整夜，随后用0.5％HPMC溶液定量稀释至100毫升以产生10毫克/毫升微悬浮
液。通过使用Sympatec粒度分析仪(Sympatec GmbH)的激光衍射测得化合物
1的平均体积直径为4.54。
4.3 Gelucire胶囊
4.3.1制剂
表8.化合物1的50毫克胶囊的定量组成
a作为Gelucire 44/14级供应
b作为Capsugel V Cap胶囊供应
4.3.2制备方法
将月桂酰macrogolglyceride(月桂酰polyoxylglyceride)在大约50-70℃下
熔融，随后称入不锈钢容器中。加入结晶化合物1并混合内容物以实现均匀悬
浮。继续混合，同时使用恒温控制的自动胶囊填充机将该混合物分配到胶囊中
以填充500毫克重量/胶囊。
4.4化合物1制品的体外溶出
4.4.1试验方法
根据United States Pharmacopeia Apparatus I(Basket)的一般程序进行溶出。
精确称出一定量的含有大约100毫克化合物1的材料，随后转移到含有500毫
升TRIS缓冲剂(0.05M三(羟甲基)氨基甲烷溶液，用盐酸调节至pH 7.2)的溶
解器中，该缓冲液保持在37℃并以100rpm搅拌。在15、30、45和60分钟后，
提取10毫升样品并经0.2μm PVDF过滤器过滤。通过紫外线光谱法在278纳米
波长下测定滤液中的化合物1浓度。
4.4.2结果
表9.化合物1制品的体外溶出
见图2。
4.5纳米悬浮液
4.5.1制备方法
在玻璃小管中将化合物1与数滴赋形剂(0.5％HPMC/0.1％Tween80)混合
并“涡旋”混合1分钟以润湿和分散该化合物并形成自由流动的浆料。向该浆
料中追加赋形剂以产生50毫克/毫升的药物浓度，随后将所得浆料“涡旋”混
合大约1分钟以混合。将50毫克/毫升药物浓度的浆料转移到氧化锆研磨罐中。
向该罐中加入氧化锆研磨球(0.6-0.8毫米直径)直至球和浆料的料位相等。随
后用Teflon环和盖(氧化锆)密封该罐并置于Fritsch P7行星式磨机上。随后
在该磨机上放置第二个罐(作为平衡重物)。这些罐在该磨机上以800rpm旋
转4×30分钟(每次运行之间为10分钟)。随后使这些罐再冷却15分钟，并
取所得球磨悬浮液样品分析。随后将纳米悬浮液与研磨球分离，并稀释至10
毫克/毫升浓度以备给药。使用来自Brookhaven Instruments的Fibre Optic Quasi
Elastic Light Scattering(FOQUELS)测量纳米悬浮液粒度-激光波长635纳米。
测量692+/-8nm的平均有效直径。X-射线衍射证实，该药物基本结晶。
4.6固体分散体
4.6.1通过溶剂蒸发法制备
如下制备具有1∶3重量比的化合物1∶聚合物的固体分散体：
将0.75克根据WO 2004/080976中的实施例9[化合物168]制成的化合物1
和2.25克聚合物直接称入250毫升圆底烧瓶中并溶解在75毫升甲醇∶二氯甲烷
(1∶1)中。在旋转蒸发器上除去溶剂。将制剂置于真空炉中并在高真空下在40
℃下干燥整夜。
从烧瓶中取出制剂，如果必要，使用研杵和研钵干磨。随后将制剂储存在
真空干燥器中直至需要。
为了制造比率不为1∶3的制剂，与上述那些成比例地调节该方法中的重量
和体积。
4.6.2通过熔体挤出法制备
将化合物1与聚合物和助流剂以制造配方中规定的比例掺合。在双螺杆挤
出机中挤出该掺合物。在挤出过程中，对挤出机筒施加真空以使该熔体脱气。
通过穿过两个对转砑光滚筒，将该挤出物砑光，随后在研磨前冷却。
4.6.3稳定性研究
4.6.3.1规程
使用上述溶剂蒸发法制备固体分散体(见4.6.1)并根据WO 2004/080976
中的实施例9[化合物168]制备非晶化合物1。将样品在带有聚乙烯衬里和干燥
剂的密封HDPE瓶中在冷藏(2-8℃)、长期条件(25℃/60％相对湿度)和加速
条件(40℃/75％相对湿度)下储存3个月。此外，样品在敞开的陪替氏培养皿
中在40℃/75％相对湿度下储存1个月。在搁置前、在1个月后、以及仅对在密
封容器中在长期和加速条件下的样品而言，在3个月后，测试样品。
4.6.3.2方法
溶出
根据United States Pharmacopeia的一般步骤使用Apparatus II(桨法)进行溶
出。精确称出含有大约100毫克化合物1的固体分散体，随后在37℃和75rpm
搅拌速度下置于500毫升pH6.5磷酸盐缓冲剂中。在5、10、20和45分钟后，
取出2毫升样品，并通过HPLC测定化合物1含量。
表10.体外溶出试验的色谱分析条件
通过差示扫描量热法测定结晶度
在差示扫描量热计(TA Instruments Q1000))中使用设计为去除存在的任
何水和/或溶剂的程序加热样品，随后冷却样品并在包括可能存在的任何结晶材
料的熔化转变(化合物1 Tm＝210℃)的温度范围内恒速加热(见图3)。
表11.差示扫描量热法的参数
稳定性研究的结果证实，使用相对吸湿的聚合物聚维酮制成的固体分散体
在40℃/75％相对湿度下储存时倾向于结晶，导致溶出率降低。使用2-羟丙基
-β-环糊精和羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯制成的固体分散体在所有受试条件下
稳定。
4.7.共聚维酮固体分散体(未包衣片剂制剂)
4.7.1制剂
表13.化合物1/共聚维酮固体分散体未包衣片剂的组成
4.7.2制备方法
使用4.6.2中描述的熔体挤出法制备化合物1和共聚维酮的固体分散体。将
研磨过的挤出物与外部赋形剂混合并使用单冲孔手压机压制成片剂形式以实现
80-100N的硬度。
4.7.3稳定性研究-未包衣片剂
4.7.3.1规程
将如4.7.2中所述制成的未包衣片剂在带有聚乙烯衬里和干燥剂的密封
HDPE瓶中在长期条件(25℃/60％相对湿度)和加速条件(40℃/75％相对湿度)
下储存4个月。在搁置前、随后在1、3和4个月后，测试样品。
4.7.3.2体外评测
如4.6.3.2中所述通过DSC测定结晶度。
溶出试验
溶出方法根据上文对固体分散体制剂所述的方法(参见4.6.3.2)调整。根
据United States Pharmacopeia的一般步骤使用Apparatus II(桨法)进行溶出。将
单个剂量单位在37℃和75rpm搅拌速度下置于1000毫升pH6.5磷酸盐缓冲剂
中。在15、30、60、90、120和180分钟后，取出1毫升样品，并通过HPLC
测定化合物1含量：
表14.化合物1/共聚维酮固体分散体片剂的体外溶出试验的色谱分析条件
通过HPLC的化合物1含量测定和杂质
使用高效液相色谱法(HPLC)测定化合物1和总杂质含量。使用50∶50v/v
乙腈/水作为稀释剂，制备含有大约0.4毫克/毫升化合物1的样品溶液。在分
析之前使用0.2μm PVDF过滤器过滤该样品溶液。
如下表15中的梯度程序所规定，将10微升样品注入包含在水中的0.05％
三氟乙酸(TFA)(洗脱剂A)/在乙腈中的0.05％TFA(洗脱剂B)的流动相。
表15梯度程序-化合物1含量测定和杂质
梯度程序
时间MINS)
％A
％B
0
90
10
20
60
40
28
5
95
30
5
95
30.1
90
10
36
90
10
流动相如规定在时间0开始，随后通过在各个相继时间点逐渐和线性调节
洗脱剂A和B的比例，修改该组成。
使用3.5微米粒度的Waters Sunfire C18固定相填充的15cm长x4.6毫米
内径的柱进行杂质分离。流动相流速为1.0毫升/分钟，温度控制在30℃，通过
使用可变波长紫外线检测器测得的在276纳米下的吸光度与外部化合物1参考
标准的吸光度比较，测定杂质浓度。
通过库仑Karl Fischer滴定的水含量
使用Metrohm 684库仑计通过库仑Karl Fischer滴定法测定水含量。样品在
分析前球磨并使用200毫克样品量进行测量。
4.8.共聚维酮固体分散体(膜包衣片制剂)
4.8.1制剂
表17.化合物1/共聚维酮固体分散体片剂的组成
4.8.2制备方法
将化合物1与聚合物和助流剂以制造配方中规定的比例掺合。在双螺杆挤
出机中挤出该掺合物。在挤出过程中，对挤出机筒施加真空以使该熔体脱气。
通过穿过两个对转砑光滚筒，将该挤出物砑光，随后在研磨前冷却。研磨挤出
物并随后与外部赋形剂混合。使用旋转压机(具有10个冲孔台的Korsch XL 100)
将该粉末掺合物压成片剂芯以实现充足硬度(最小25N)。
使用Driacoater Driam 600包衣机用OpadryTM Green(Colorcon 03B21726，
130g/Kg水溶液)将片剂芯包衣。所施加的总包衣溶液等于35克OpadryTM/千克片
剂芯。
4.8.3稳定性研究-膜包衣片
4.8.3.1规程
将如4.8.2中所述制成的膜包衣片在带有聚乙烯衬里和干燥剂的密封HDPE
瓶中在长期条件(25℃/60％相对湿度)和加速条件(40℃/75％相对湿度)下储
存4个月。在搁置前、随后在1、3和4个月后，测试样品。
4.8.3.2体外评测
使用4.7.3.2节中描述的方法测定水含量、药物含量和杂质。
通过高温显微术测定结晶度
在经过赋形剂和化合物1的熔点范围稳定加热的同时通过在交叉极化条件
下的光学显微术检查磨碎的片剂以检测药物晶体的存在。观察到在180℃和190
℃之间为双折射并随后在大约210℃下熔融的任何粒子被归类为化合物1。关于
在显微镜下观察到的药物晶体的实例，见图4。
溶出试验
溶出方法根据上文对未包衣片制剂所述的方法(参见4.7.3.2)调整。根据
United States Pharmacopeia的一般步骤使用Apparatus I(篮法)进行溶出。将单个
剂量单位在37℃和100rpm搅拌速度下置于900毫升0.3％SDS中。在15、30、
45、60和90分钟后，取出样品，并通过HPLC测定化合物1含量：
表18.化合物1/共聚维酮固体分散体片剂的体外溶出试验的色谱分析条件
实施例5纳米级表征研究
5.1固态核磁共振研究
使用Asano，A；Takegoshi，K.；Hikichi，K.Polymer(1994)，35(26)，
5630-6中公开的方法通过固态核磁共振能谱法(SSNMR)评测使用4.6.2中描
述的熔体挤出法以10、25、35和40％的药物载量制成的化合物1和共聚维酮
的固体分散体。使用带有4mm HFX MAS探针的Bruker Avance 400WB的以9
kHz的旋转速度在100MHz下记录13C交叉极化魔角旋转SSNMR谱。对各样
品而言，在不同药物载量下，用500μs至10ms的不同接触时间获得一系列谱。
测量来自不同谱区的峰面积。选择这些区域以含有与化合物1或共聚维酮对应
的峰。随着接触时间提高，峰面积提高至最大值，随后由于被称作质子自旋扩
散的过程而衰减。通过常数T1ρ表征这种衰减，其代表参考旋转框中的质子自旋
-晶格弛豫。对相分离体系而言，在比自旋扩散长度标长的长度标上，这种衰减
过程的弛豫速率与对各个组分观察到的相同。对混合体系而言，作为各个组分
的加权平均值观察T1ρ的单个值。
对于具有10&40％之间的化合物1载量的样品，可以用观察到的非常类似
的T1ρ值将各磁化衰减拟合成单指数函数。这暗示该药物和聚合物的类似弛豫路
径并推断为单相。
表21.固态NMR研究的结果
5.2 Pair-wise分布函数研究
使用X-射线粉末衍射评测使用4.6.2中描述的熔体挤出法以10、25、35和
40％的药物载量制成的化合物1和共聚维酮的固体分散体并推导各样品的
Pair-wise分布函数(PDFs)。
5.2.1数据收集
在Bruker D8衍射计上收集X-射线粉末衍射数据，所述衍射计具有使用
40kV电压和40mA的灯丝发射产生波长的X-射线的铜源(用于提供
平行束光学布置的镜，除去kβ，留下平均波长为kα1和kα2的光束)。
以反射模式测量样品并使用扫描位置灵敏探测器收集衍射图。
在真空下获得0背景晶片的衍射图。称出50毫克(+/-5毫克)各样品并
分散到0背景支架上，确保接近完全覆盖。将样品添加到TTK室中，随后将其
置于真空下至＜5x10-2毫巴的压力。经大约20-30分钟收集XRPD数据：各样
品用的数据采集参数为4-80°2θ，步进0.007091°，计数0.2s/步。
该图中在6.6°2θ的峰由样品支架造成并在每种情况下通过减去在实验当天
测得的空白试验(即空样品支架)来除去。
5.2.2计算方法-Pair-wise分布函数
计算各样品的PDFs(S.J.L.Billinge和M.G.Kanatzidis，Chem.Commun.，2004，
749-760；S.Bates等人，Pharmaceutical Research，2006，23(10)2333-2349；S.Bates
等人，J.Pharmaceutical Sciences，2007，96(5)，1418-1433)。通过对与样品和实验
设置相关的数据进行许多校正，将测得的X-射线衍射图(被称作散射函数)转
化成标准化散射函数S(Q)。随后由s(Q)的正弦傅里叶变换，方程式1生成PDF。
G ( r ) = 2 π ∫ 0 ∞ Q [ S ( Q ) - 1 ] sin ( Qr ) dQ ]]>方程式1
Q是散射矢量的量级并由Q＝4πsin(q)/λ推导
PDF是G(r)相对原子间距的曲线图并显示在距另一原子的给定距离“r”处
找到原子的可能性。纳米晶形的X-射线非晶材料具有长程有序，因此在长距离
处找出原子的可能性相对较高。相反，实际非晶材料没有任何长程有序，在长
距离处找出原子的可能性相对较低。
由使用软件PDFgetX2(X.Qui等人，J.Appl.Cryst.2004，37，678)测得的各
X-射线衍射图生成PDFs。
5.2.3结果
如图5中所示，化合物1和共聚维酮的固体分散体在所研究的任何药物载
量下几乎没有超过的有序迹象。这证实这些固体分散体是非晶的并且没有
表现出显著的长程有序。
5.2.4 PDF的线性组合
5.2.4.1方法
产生该制剂的分开的组分非晶化合物1和共聚维酮的PDF。这些PDF随后
以恰当比率(70％共聚维酮和30％非晶化合物1)组合以产生这两者的物理混
合物的模拟PDF迹线。将5.2.2.中获得的迹线与这种模拟迹线进行比较。
5.2.4.2结果
如图6中所示，非晶化合物1和共聚维酮的物理混合物表现出在1和
之间的特征图，包括在大约和大约的两个G(r)最小值；化合物1和共聚
维酮的固体分散体表现出在大约的单个加强最小值。这些数据表明，化合
物1和共聚维酮的固体分散体是真实的分子分散体。
5.3纳米-热表征研究
使用原子力显微术(Gan，Y.Surface Science Reports(2009)，64(3)，
99-121；Fulghum，J.E.；McGuire，G.E.；Musselman，I.H.；Nemanich，R.J.；
White，J.M.；Chopra，D.R.；Chourasia，A.R.Analytical Chemistry(1989)，61(12)，
243R-69R)和使用局部热分析(Harding，L.；King，W.P.；Dai，X.；Craig，D.Q.
M.；Reading，M.Pharmaceutical Research(2007)，24(11)，2048-2054)评测使用
4.6.2中描述的熔体挤出法以10、30和40％的药物载量制成的化合物1和共聚
维酮的固体分散体。
5.3.1方法
在TA Instruments 2990 Micro-Thermal Analyzer上基于Veeco Explorer原子
力显微镜进行该研究。使用Veeco 1660-00高共振频率(HRF)硅探针在Tapping
Mode(TM-AFM)中进行样品的初步成像。使用Wollaston线状热探针进行微量-
热分析(micro-TA)。使用由Anasys Instruments NanoTA1 AFM配件控制的
Anasys Instruments AN2-300 ThermaLeverTM掺杂硅探针进行纳米-热分析
(nano-TA)。使用聚对苯二甲酸亚乙酯(PET)膜(熔融温度＝240℃)和室
温对Wollaston探针进行温度校准。使用聚己酸内酯(PCL，Tm＝55℃)、HDPE
(Tm＝115℃)和PET熔融温度标样进行ThermaLeve探针的3点温度校准。
在分析样品之前和之后检查各探针的校准。除非另行指明，所有局部热分析运
行中所用的加热速率为20℃/s。
所有样品在来样状态下分析——即模制丸粒的未改性表面。
5.3.2结果
如图7(10％药物载量)、图8(30％药物载量)和图9(40％药物载量)
中所示，在各种药物载量下的样品都表现出程度不等的表面形貌，但无一表现
出在基质内的任何相分离迹象。
5.4结晶度研究
对于使用4.6.2中描述的熔体挤出法制成的磨碎的挤出物和对于表13中所
示和如4.7.2中所述制成的片剂组合物，研究水对化合物1的结晶度的影响。使
用不存在和存在专利包衣组合物OpadryTM Green(Colorcon 03B21726，130g/Kg
水溶液)的水性浆料进行该研究。在浆料实验开始之前磨碎片剂。
5.4.1实验条件
将下列材料称入25毫升小管：
表22：用于结晶研究的浆料制备
将20毫升加热至50℃的水添加到各小管中。所得浆料在50℃下保持搅拌
48小时。
通过XRPD分析所得浆料识别形式H作为化合物1的主要晶形。化合物1
形式H具有含有特定峰的X-射线衍射图这些峰在：
表23.化合物1形式H的XRPD数据
峰
2θ°(±0.1°)
1
6.5
2
6.9
3
8.4
4
12.8
化合物1形式H也可在X-射线衍射图中具有下列附加峰
表24.化合物1形式H的附加XRPD数据
峰
2θ°(±0.1°)
5
15.1
6
16.5
7
16.8
8
19.9
9
20.3
也可以通过选自上述第一个4峰名单的三个或更多个峰的任何组合表征化
合物1形式H。
化合物1形式H的代表性粉末XRPD图显示在图10中。
化合物1形式H经由TGA产生与含一些额外物理吸附水的一水合物一致
的重量损失。在所给实施例，所存在的水总量为4.7重量％；化合物1的一水
合物的理论重量损失为4.0％w/w。
也使用DSC表征化合物1形式H。化合物1形式H在以10℃/分钟从0℃
加热至300℃时表现出多达115℃的宽脱水吸热，接着125-175℃之间相变。
观察到在208.0℃±1℃开始的锐吸热，这与形式A一致。形式H的化合物1的
代表性DSC迹线显示在图11中。
在不存在OpadryTM的情况下，所得材料产生与形式H一致的强XRPD反射，
而在存在OpadryTM的情况下，形式H的XRPD衍射图的强度显著降低。这不是
干扰的结果，因为图12中所示的OpadryTM的XRPD衍射图表明，在25°2θ以
下不存在明显的峰。因此，所观察到的反射的极低强度表明存在仅少量形式H。
这可能表明，OpadryTM可能对化合物1的非晶固体分散体产生稳定化作用。选
择这种等级的OpadryTM用于制备4.8中所述的膜包衣片制剂。
5.5二维相关光谱研究
5.5.1介绍
二维相关光谱法(2D-COS)是对一体系施加外部摄动(perturbation)并通
过一定光谱测定装置监测的方法。作为光谱变量(例如波长、频率或波数)的
函数对光谱强度绘图。光谱变量的两个正交轴划定2D光谱面，并可沿第三轴
绘制光谱强度(Noda，I.，Dowrey，A.E.，Marcott，C.，Story，G.M.，Ozaki，Y.Appl.
Spectrosc.54(7)2000第236A-248A页；Noda，I.Appl.Spectosc.44(4)1990第
550-561页)。
在同步2D相关光谱中，强度代表在摄动范围内测得的光谱强度变化的同
时或叠合改变。同步光谱相对于对角线对称，相当于所选光谱变量的相等值；
在对角线和非对角线位置都出现相关峰。对角峰，被称作自动峰(autopeak)，
代表所选光谱变量的特定值在摄动范围内的强度变化，而非对角峰，被称作交
叉峰，代表在所选光谱变量的两个不同值处观察到的光谱强度的同时或叠合改
变。这种同步改变可能意味着偶联或相互作用。
相反，在异步光谱中，强度代表连续或相继改变。异步光谱相对于对角线
不对称并且没有自动峰，完全由只有在两个光谱特征相位改变时才产生的交叉
峰构成。这种特征可用于区分由不同来源(如在复杂混合物中独立作用的不同
组分)的光谱信号产生的重叠谱带。
对同步和异步相关光谱而言，都可通过从摄动数据组的各个单独光谱中减
去平均光谱来以噪声的增加为代价改进灵敏度。
因此，2D-COS可用于建立光谱变化中的任何相关性的性质和程度，其由
响应该摄动产生并可指示样品基质内的分子内或分子间相互作用。在药物固体
分散体的情况下，药物与基质聚合物之间的高度相互作用倾向于促进形成稳定
均匀的分散体，而这种相互作用的不存在或竞争性分子内偶联的存在具有相反
作用。
5.5.2方法
使用红外光谱法研究通过4.6.1中描述的溶剂蒸发法制成的固体分散体中
化合物1和各种聚合物的浓度变化的影响。在Thermo Nicolet Magna 550 series II
光谱仪上收集光谱。收集如表25中所示的化合物1和基质聚合物的固体分散体
组合物的2D-COS光谱。
表25聚合物列表以及混合物百分比
T＝测试
N/T＝未测试
使用专有软件(Omnic 8.0)将各光谱标准化至最强谱带。随后将光谱转化
成逗号分隔值(CSV)文件，转移到MS ExcelTM中并制成Matlab格式(The
MathWorksTM)，其中生成2D同步和异步光谱。
5.5.3结果
醋酸羟丙甲纤维素琥珀酸酯(Aqoat MG)
在化合物1的光谱中，最强谱带位于1630cm-1(图13)。在Aqoat MG光
谱中，最强谱带位于1050cm-1(图14)。在同步光谱(图15)中，交叉峰在
1050cm-1、1650cm-1和1050cm-1、2700cm-1明显；但是，异步光谱(图16)
表明，这些相互作用在性质上是分子内的(聚合物/聚合物)。
羟丙甲纤维素邻苯二甲酸酯(HP55S)
HP55S的红外光谱如图14中所示在刚高于1000cm-1处表现出强光谱特征。
同步(图17)和异步(图18和19)相关光谱显示在1600至1800cm-1范围内
的弱混合分子内和分子间相互作用。
羟丙甲纤维素(Pharmacoat 606)
至于HP55S，Pharmacoat的红外光谱在刚高于1000cm-1处表现出强光谱特
征(图14)。同步(图20)和异步(图21和22)相关光谱显示在1600至1800cm-1
范围内的弱混合分子内和分子间相互作用。Pharmacoat的分子间(药物-聚合物)
相互作用的强度略高于HP55S。
聚维酮(Kollidon 25)
聚维酮的红外光谱(图14)中的主要谱带在1600cm-1并与化合物1的红
外光谱中的主要谱带(图13)重叠。同步(图23和24)和异步(图25)相关
光谱显示氢键合相互作用。
共聚维酮(Kollidon VA64)
共聚维酮具有许多与聚维酮相同的红外(图2)和2D光谱特征(图26-29)，
还表现出表明更大的氢键合强度的额外因素。
5.5.4结论
在化合物1的固体分散体中观察到的分子间相互作用程度高度取决于基质
聚合物的性质。分子间相互作用的总等级显示在表26中。
表26分子相互作用等级
聚合物
相互作用
强度
等级
Aqoat MG
偶极-偶极
极弱
5
HP55S
偶极-偶极
弱
4
Pharmacoat
偶极-偶极
中至弱
3
聚维酮
氢键合
强
2
共聚维酮
氢键合
极强
1
这些结果表明化合物1和共聚维酮的固体分散体特别稳定和均匀。
实施例6.对比生物利用率研究
6.1规程
一百毫克药物在几种不同剂型中口服给药于空腹比格犬(n＝6)。给药的制
剂为IR片剂(见4.1)、微悬浮液(见4.2)和纳米悬浮液(见4.5)制剂、在
Gelucire44/14中含各种药物载量的胶囊(见4.3)、含通过溶剂蒸发(见4.6.1)
和熔体挤出(见4.6.2)法制成的固体分散体的胶囊、和由熔体挤出的固体分散
体制成的片剂(见4.7)。用20毫升水送服这些片剂和胶囊，而10毫升悬浮液
制剂通过管饲法给药，接着给予10毫升水以洗涤该管。
在给药后0.25、0.5、1、2、3、4、5、6、7、12、24和30小时取血样。将
样品以3000rpm离心15分钟，将血浆移除到普通采血管中并储存在-20℃直至
分析。使用手动固态萃取(Phenomenex Strata X，30mg)法接着使用下表27中
规定的条件的LC-MS分析样品。
表27.在犬血浆中测定化合物1的LC-MS条件的概要
6.2结果
表28.化合物1制剂的药物动力学数据概要
1在填充之前与交联聚维酮崩解剂(100毫克/胶囊)掺合
2在填充之前与甘露醇/Aerosil(99∶1)(167毫克/胶囊)掺合
见图30。来自聚合物基固体分散体的Cpmax和AUC明显高于(P＜0.05)
速释片剂、Gelucire胶囊和微悬浮液/纳米悬浮液制剂。