一种基因调节非线性动力系统控制模型技术领域
本发明属于生物工程技术领域，具体涉及一种基因调节非线性动力系统控制模
型。
背景技术
自然界中存在能将甘油转化为1，3-PD的微生物，主要是几种细菌。如：
Klebsiella,Citrobacters,Enterobacter和Clostridia等等，其中克雷伯氏杆菌
（Klebsiellapneumoniae）和丁酸梭状芽孢杆菌（Clostridiumbutyricum）具有较高的转
化率和1,3-PD生产能力，因而受到更多的关注。但丁酸梭状芽孢杆菌要求严格的厌氧条件,
而克雷伯氏杆菌属于兼性菌，其生化特性与大肠杆菌(E.coli)非常相近，这就为菌种的基
因改良和利用基因工程构建新的菌种提供了便利，故其被广泛地用于研究甘油生物歧化生
产1,3-丙二醇。虽然目前生产1,3-PD仍然以间歇发酵或者批式流加发酵为主流，但甘油通
过克雷伯氏杆菌发酵生成1，3-PD由于其生产环境安全，原料成本低等优点而倍受关注，被
寄予主要生产1,3-PD方式的厚望。
甘油发酵来产生1,3-PD的方式主要分为三种：间歇发酵、连续发酵以及批式流加
发酵。连续发酵是指在含有菌种与培养基的发酵罐中，以一定速度向发酵罐中加入一定浓
度的底物，同时再以相同的速度将产物从发酵罐中取出，整个过程保持发酵罐中液体体积
不变。连续发酵相对于另外两种发酵方式具有工业化易操作的优点，具有很强的生产强度
适合大规模生产，而这种发酵方式生产出来的1,3-PD浓度低，所以如何提高连续发酵的产
物浓度成为人们关注的问题。
发明内容
为了克服现有技术的不足，提出了一种基因调节非线性动力系统控制模型，所述
控制模型用优化方法解决控制所面临的问题，以细胞外1,3-丙二醇的浓度为性能指标，以
混杂非线性动力系统、连续发酵系统的近似稳定性、细胞内外物质浓度相对误差以及细胞
内物质浓度的生物鲁棒性等为主要约束条件，构造了优化控制问题。
本发明的技术方案为：一种基因调节非线性动力系统控制模型，所述控制模型设
有时刻甘油微生物发酵控制参数，，分
别代表甘油微生物发酵时在时刻的控制参数的浓度，为反应时间，，
，令,为试验次数，为路径集，为路径数，
，，
为状态变量，表示第次试验第条路径时各物质在时刻的浓度，
，为第次试验的甘油的流加速率，
为第次试验的甘油初始浓度，设甘油歧化生产1,3-PD的间歇与连续发酵的时间范
围分别为和，其中则对甘油生物歧化过程可描述为
下面的酶催化和基因调控的非线性混杂动力系统HNDS(j,k)：
其中，，，此系统描述的是甘油先间歇发酵（1）
后连续发酵（2）的过程，为间歇发酵的终止时刻，间歇发酵过程中对给定的
假设系统在时刻达到近似稳态，记细胞外近似稳态浓度为
令为第次试验测得的细胞外前三种物质达到
稳态时的浓度，细胞外物质的试验数值与计算数据的相对误差定义为
细胞内物质的鲁棒性定义为
其中是的扰动空间，为关于的邻域球的半径，为关于
的概率密度函数，为此，建立的目标函数如下：
其中是权重系数，以细胞外1,3-丙二醇的浓度为性能指标，建立控制模型为：
其中是一个大于零的足够小的常数，用来判断系统HNDS(j,k)是否达到近似稳定状
态，由于优化模型中既含有连续变量，又含有离散变量，所以是很难直接解决问题的，为
此我们把问题NLP转化为两个子问题，将这个两种变量分开处理，以简化问题。
首先，给定路径找到在一条路径下使相对误差与鲁棒性值最小的参数则
子问题（1）可描述为
之后，再对路径进行识别，子问题（2）描述为
子问题NLP1和NLP2等价于问题NLP。
本发明有益效果
1）本发明建立了连续发酵的一个带有离散路径参数以及连续系统参数的十四维的控
制模型，以细胞外1,3-丙二醇的浓度为性能指标，构造了优化控制问题。
2）以1,3-丙二醇为性能指标的优化模型下，通过控制模型计算，使系统符合实际
基础上达到产量最大，通过此模型进行计算的丙二醇浓度已经超过了550mmol/L。
具体实施方式
所述控制模型设有时刻甘油微生物发酵控制参数，
，分别代表甘油微生物发酵时在时刻的控制参数的浓度，为反应时
间，，，令,为试验次数，为路径集，为
路径数，
，，
为状态变量，表示第次试验
第条路径时各物质在时刻的浓度，，
为第次试验的甘油的流加速率，为第次试验的甘油初始浓度，设甘油歧化生
产1,3-PD的间歇与连续发酵的时间范围分别为和，其中则对
甘油生物歧化过程可描述为基因调节非线性动力系统控制模型HNDS(j,k)，
HNDS(j,k)包括HNDS1(j,k)和HNDS2(j,k)；
其中，，，此系统HNDS(j,k)描述的是甘油先间
歇发酵HNDS1(j,k)后连续发酵HNDS2(j,k)的过程，为间歇发酵的终止时刻，间歇发酵过
程中对给定的假设系统在时刻达到近似稳态，记细胞
外近似稳态浓度为令为第次试验测得的细胞
外前三种物质达到稳态时的浓度，细胞外物质的试验数值与计算数据的相对误差定义为
细胞内物质的鲁棒性定义为
其中是的扰动空间，为关于的邻域球的半径，为关于
的概率密度函数，为此，建立的目标函数如下：
其中是权重系数，以细胞外1,3-丙二醇的浓度为性能指标，建立控制模型为：
其中是一个大于零的足够小的常数，用来判断系统HNDS(j,k)是否达到近似稳定状
态，由于优化模型中既含有连续变量，又含有离散变量，所以是很难直接解决问题的，为
此我们把问题NLP转化为两个子问题，将这个两种变量分开处理，以简化问题。
首先，给定路径找到在一条路径下使相对误差与鲁棒性值最小的参数则
子问题（1）可描述为
之后，再对路径进行识别，子问题（2）描述为
子问题NLP1和NLP2等价于问题NLP。以1,3-丙二醇为性能指标的优化模型下，通过之前
计算的经验限定细胞外物质浓度的相对误差以及细胞内生物的鲁棒性使系统符合实际基
础上达到产量最大，通过此模型进行计算的丙二醇浓度已经超过了550mmol/L。