一种治疗风热感冒的中药组合物、其制备方法及其质量控制方法技术领域
本发明涉及一种中药组合物及其制备方法，特别涉及一种治疗风热感冒的中药组合物、其制备方法及其质量控制方法。
背景技术
风热感冒是风热之邪犯表、肺气失和所致。症状表现为发热重、微恶风、头胀痛、有汗、咽喉红肿疼痛、咳嗽、痰粘或黄、鼻塞黄涕、口渴喜饮、舌尖边红、苔薄白微黄。中医认为，风热感冒是风热之邪犯表、肺气失和所致。治法应以辛凉解表为主。常选用菊花、薄荷、桑叶等。代表方剂为《银翘散》、《桑菊饮》。
发明内容
本发明的目的在于提供一种治疗风热感冒的中药组合物及其制备方法。所述中药组合物的原料药由金银花，连翘，防风，桔梗，黄芩、芦根、甘草等七味药材组成，具有清热，解表，利咽消肿的功效，临床上用于治疗感冒发热，头痛，咽喉肿痛等症。方中金银花、连翘为君药，具有清热解毒，凉散风热的功效，防风可助金银花、连翘解肌表之邪，又能祛风发汗止痛，桔梗宣肺祛痰、清利咽喉，黄芩性寒泻火、清泻里热，芦根干凉清利、生津止渴，甘草既可调和诸药，护胃安中，同时也有镇咳祛痰抗炎功效，能保护发炎的咽喉和气管粘膜。诸药合用，共奏疏散风热，清肺止咳，消炎利肿之功效。
本发明治疗风热感冒的中药组合物的原料药组成为：金银花320－360重量份，连翘320－360重量份，防风320－360重量份，桔梗320－360重量份，黄芩220－270重量份，芦根180－220重量份，甘草160－180重量份。
本发明优选的中药组合物，其特征在于它是由下述原料药组成：金银花345重量份，连翘345重量份，防风345重量份，桔梗345重量份，黄芩250重量份，芦根200重量份，甘草170重量份。
本发明的治疗风热感冒的中药组合物可以加入制备不同的剂型时所需的各种常规辅料，例如崩解剂、润滑剂、填充剂等以常规的中药制剂方法制备成多种常用的口服制剂，例如丸剂、胶囊剂、片剂、颗粒剂或口服液等，优选颗粒剂。
本发明的治疗风热感冒的中药组合物的制备工艺，包括如下步骤：按处方量，取金银花等七味药材，加水煎煮两次，合并煎液，过滤，滤液真空减压浓缩，加入乙醇，搅匀，静置，过滤，滤液回收乙醇，真空减压浓缩为浸膏，根据制成不同剂型的工艺需求加入不同辅料制成制剂。优选方法包括如下步骤：按处方量，取金银花等七味药材，加水煎煮两次，第一次加水12倍量，煎煮3小时，第二次加水9倍量，煎煮2小时，合并煎液，过滤，滤液真空减压浓缩至约1000ml，相对密度约1.15～1.25(60℃)，加入为浓缩液1.5倍体积的乙醇，搅匀，静置12小时，过滤，滤液回收乙醇，真空减压浓缩为浸膏，根据制成不同剂型的工艺需求加入不同辅料制成制剂。
本发明中药组合物颗粒剂制剂的成型工艺优选一步制粒法，该方法是喷雾技术和流化床综合运用的结果，将传统的混合、制粒、干燥在同一封闭容器内一次完成，实现一步法制粒，原料粉末在床内建立流态化，同时将粘合剂雾滴至流化界面成粒，经干燥挥发水分随排风带出机外。优选蔗糖粉与淀粉的混合物作为辅料，淀粉用量为1％(重量)，流浸膏以70％(重量)折干计，剩余辅料为糖粉(重量)。优选的一步制粒工艺为：按上述比例称取蔗糖粉和淀粉，置一步制粒机中混合均匀，金银花等七味药材提取的流浸膏相对密度为1.20～1.30(60℃)，喷入，一步制粒，进风温度80～100℃，进料速度30～50g/min时，物料温度50～70℃。
本发明提供了一种上述治疗风热感冒的中药组合物的质量控制方法，其特征在于使用液相色谱仪对本发明的中药组合物中绿原酸含量进行检测，其中色谱柱填充剂为十八烷基键合硅胶，以乙腈为流动相A，以0.4％磷酸溶液为流动相B，进行梯度洗脱，检测波长为327nm，进样体积10μl，检测样品的制备方法为：取待测样品1.0g，研细，精密称定，置50ml量瓶，加入50％甲醇约40ml，密闭，超声处理30分钟，放冷，用50％甲醇定容至刻度，摇匀，过滤即得。本发明的中药颗粒每克含金银花以绿原酸(C16H18O9)计不得少于1.2mg。
本发明对制得的治疗风热感冒的中药组合物进行了临床疗效及其安全性试验。方法采用随机试验方法，观察本发明的组合物治疗160例风热感冒患者的临床疗效。经过3天治疗后，结果是治疗组临床痊愈率为33％，显效率为12％，有效率为34％。上述结果表明本发明的组合物对于治疗风热感冒有明显疗效。安全性试验未发现不良反应。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明作进一步说明，以使本领域的技术人员可以更好的理解本发明并能予以实施，但所举实施例不作为对本发明的限定。
实施例1浸膏的制备
取金银花345g，连翘345g，防风345g，桔梗345g，黄芩250g，芦根200g，甘草170g，加水煎煮两次，第一次加水12倍量，煎煮3小时，第二次加水9倍量，煎煮2小时，合并煎液，过滤，滤液真空减压浓缩至约1000ml，相对密度约1.15～1.25(60℃)，加入为浓缩液1.5倍体积的乙醇，搅匀，静置12小时，过滤，滤液回收乙醇，真空减压浓缩为浸膏，测定绿原酸含量。
实施例2中药组合物颗粒剂的制备
取金银花345g，连翘345g，防风345g，桔梗345g，黄芩250g，芦根200g，甘草170g，加水煎煮二次，第一次加水12倍量，煎煮3小时，第二次加水9倍量，煎煮2小时，合并煎液，过滤，滤液80℃减压浓缩至约1000ml，相对密度约1.15～1.25(60℃)，加入为浓缩液1.5倍体积的乙醇，搅匀，静置12小时，过滤，滤液回收乙醇，减压浓缩至相对密度1.20～1.30(60℃)的流浸膏，稍冷，取糖粉及淀粉适量混匀，喷入流浸膏，一步制粒，干燥制成1000g，即得。
辅料用量的确认
按照拟定提取工艺，以处方量制备浸膏，以蔗糖为主要辅料，采用单因素筛选淀粉的用量，并对制剂工艺进行摸索、筛选，一步制粒均制成1000g。根据各批次试验所得浸膏的干膏率计算辅料投料量，通过制粒成型情况及颗粒溶化性确认辅料用量。
六批试验所得颗粒质量评价结果如下：
综合以上评价指标，选择制剂成型淀粉用量为1％，流浸膏以70％折干计，剩余辅料为糖粉，一步制粒比较理想。
流浸膏相对密度的确定
按处方量称取蔗糖粉和淀粉，置一步制粒机中混合均匀，取相对密度分别为1.20、1.25、1.30的流浸膏，进行一步制粒，制粒过程中，随时调节风量，使物料呈沸腾状态，进料速度40g/min，进风温度80～90℃，物料温度50～60℃，观察制粒效果。
由上表可知，相对密度1.20～1.30(60℃)的流浸膏一步制粒较顺利，所得的颗粒疏松大小均匀。
进料速度的确定
按处方量称取蔗糖粉和淀粉，置一步制粒机中混合均匀，取相对密度为1.24(60℃)的流浸膏，进行一步制粒，制粒过程中，随时调节风量，使物料呈沸腾状态，进风温度80～90℃，分别在进料速度为30、40、50、60g/min进行制粒，观察制粒效果。
由上表可知，进料速度较快(60g/min)时物料湿度较大，如干燥不及时易造成颗粒结块，产生大颗粒。进料速度控制在30～50g/min时，颗粒成形性较好。
制粒工艺小试验证研究
采用一步制粒工艺，以确定的工艺参数，试制5批小试，每批颗粒量2000g，根据颗粒量及干膏率计算蔗糖粉和淀粉的加入量。
经测定，颗粒中绿原酸总量与药材提取所得浸膏中绿原酸总量相差不大，说明成型工艺基本无损耗。
实施例3中药组合物的质量控制
仪器高效液相色谱仪岛津LabSolutionsEssentia工作站，LC-16型高压输液泵，SPD-16型紫外检测器，CBM-16控制器；(岛津公司)。
试剂和试药
绿原酸对照品：由中国食品药品检定研究院提供。
阴性对照样：自制(不含金银花)
测试样品：实施例2的中药组合物颗粒剂
测试样品处理方法为：取装量差异项下的本品，研细，取约1.0g，精密称定，置50ml量瓶，加入50％甲醇约40ml，密闭，超声处理(功率150W，频率40kHz)30分钟，放冷，用50％甲醇定容至刻度，摇匀，过滤，即得。
甲醇、乙腈为色谱纯，磷酸为分析级，水为双重蒸馏水。
色谱条件十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂；以乙腈为流动相A，以0.4％磷酸溶液为流动相B，按下表中的规定进行梯度洗脱；检测波长为327nm，进样体积10μl。理论塔板数按绿原酸峰计算应不低于2000。
时间(分钟) 流动相A(％) 流动相B(％)
0～15 10→12 90→88
15～30 12→30 88→70
30～35 30 70
35～36 30→10 70→90
36～42 10 90
流动相的选择参考《中国药典》2010版一部金银花含量测定方法，以乙腈-0.4％磷酸溶液(13:87)为流动相，检测波长为327nm，进样体积10μl，进样测定，绿原酸峰形较好，但小试研究阶段，样品分析中经常有强保留峰出峰较晚，干扰下一针样品洗脱，完全洗脱分析时间过长，不利于实际生产时有效快速的分析产品质量，为使样品中的各个成分在一定时间内得到有效分离，我们采用梯度洗脱，流动相比例经多次调整，确定以上述梯度程序分析，主峰与相邻色谱峰分离度较好，据文献中的其他相似特征峰均能完全分离且在40分钟以内基本洗脱完全，绿原酸保留时间约20分钟左右，理论塔板数20656远大于2000，分离度18.098大于1.5，拖尾因子1.049，并且该方法专属性较好阴性无干扰，故选择以上梯度洗脱程序进行样品含量分析。
系统适用性试验以上述确定的分离条件，取对照品溶液连续进样6针，供试品溶液进2针，进样体积10μl，进行系统适用性试验。结果见下表：
由上述数据说明确定的梯度洗脱方法系统适用性良好，符合法定规定。
系统精密度
取同一均匀的样品溶液或绿原酸对照品溶液适量，精密吸取10μl，重复进样6次，记录色谱图，计算平均峰面积和RSD值。结果RSD＜2％，证明本法系统精密度良好。详见表6数据。
重复性
取实施例2同一批样品6份，按含量测定方法测定，结果RSD＜2％,说明本方法的重复性良好。结果如下：
中间精密度
按含量测定方法测定，取同一批样品，不同仪器、不同分析人员测定，计算结果之间的精密度。
试验结果表明：不同仪器、不同分析人员、不同间隔时间所测得样品含量的变异系数RSD＝1.50％，表明本方法的中间精密度良好。
准确度
通过加样回收率试验来反映方法的准确性。取已知含量的实施例2的组合物0.5g，9份，精密加入绿原酸对照品溶液分别配制浓度为80％、100％、120％的溶液各3份，分别测定其含量，将实测值与理论值比较，计算绿原酸的回收率。
准确度试验结果
线性范围
精密量取绿原酸对照品母液①(浓度为0.4288mg/ml)2.8、2.5、2.0ml，分别置10ml棕色容量瓶中，加50％甲醇溶解并稀释至刻度，作为浓度1、浓度2、浓度3；精密量取绿原酸对照品母液②(浓度为0.352mg/ml)1.9、0.5、0.5ml，分别置10ml、10ml、25ml棕色容量瓶中，加50％甲醇溶解并稀释至刻度，作为浓度4、浓度5、浓度6，分别吸取上述6种浓度对照品溶液各10μl(或5μl、2μl)，注入液相色谱仪，每个浓度进样2次，计算平均峰面积。以峰面积(A)为纵坐标(Y)，以其进样量(μg)为横坐标(X)，按最小二乘法进行线性回归，得到标准曲线图。
线性及范围试验结果
样品溶液稳定性试验
取实施例2组合物，研细，称取1.0g，精密称定，置具塞锥形瓶中，精密加入50％甲醇50ml，称定重量，超声处理(功率150w，频率40kHz)30分钟，放冷，再称定重量，用50％甲醇补足减失的重量，摇匀，滤过，取续滤液，制得供试品溶液，进样10μl。在不同时间点进样测定，以测定结果的RSD来确定在一段时间内供试品溶液是否稳定。结果见下表。
溶液稳定性试验
试验结果表明：供试品溶液在24小时内稳定性良好。
耐用性试验
为考察该方法的耐用性，分别调整液相色谱法中典型的变动因素：不同品牌色谱柱、柱温±5℃、流速±20％及流动相B相中磷酸浓度0.4％±0.2％，以同一批样品进行含量测定，以各次实验含量测定结果的RSD为考察指标对其进行考察。结果如下：
计算含量结果的RSD％≤2.0％，主峰拖尾因子不大于2.0，分离度大于1.5。
耐用性试验数据
耐用性试验结果
以上结果表明，该方法各典型变动因素有小的变动时，对本品含量测定结果影响较小，故本方法的耐用性较好。
以上所述实施例仅是为充分说明本发明而所举的较佳的实施例，本发明的保护范围不限于此。本技术领域的技术人员在本发明基础上所作的等同替代或变换，均在本发明的保护范围之内。本发明的保护范围以权利要求书为准。