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1、10申请公布号CN104069115A43申请公布日20141001CN104069115A21申请号201410336425X22申请日20140715A61K31/5585200601A61K47/40200601A61K47/18200601A61K47/02200601A61P9/04200601A61P7/10200601A61K31/3420060171申请人薛红杰地址150001黑龙江省哈尔滨市南岗区邮政街23号哈医大医院心内5科72发明人薛红杰74专利代理机构北京爱普纳杰专利代理事务所特殊普通合伙11419代理人王玉松54发明名称依前列醇在制备缓解利尿剂抵抗药物中的用途57摘要。
2、本发明涉及依前列醇的新用途，即用于制备缓解充血性心衰病的利尿剂抵抗药物中的应用；本发明还提供了一种依前列醇和硝酸异山梨酯组合物用于制备缓解充血性心衰病的利尿剂抵抗药物中的应用；上述药物通过制备成注射剂使用，治疗有效率达83以上。51INTCL权利要求书1页说明书7页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书7页10申请公布号CN104069115ACN104069115A1/1页21依前列醇作为活性成分在制备缓解充血性心衰病的利尿剂抵抗药物中的用途。2如权利要求1所述的用途，其特征在于，每KG患者施用剂量为009012MG的依前列醇。3如权利要求2所述的用途，其特征在。
3、于，每KG患者施用剂量为01MG的依前列醇。4如权利要求1所述的用途，其特征在于，由所述活性成分和辅料及注射用水制备的注射剂，所述辅料为羟丙基环糊精，所述依前列醇与羟丙基环糊精的重量份数比为10812，所述注射用水与依前列醇的重量份数比为1802601。5依前列醇和硝酸异山梨酯组合物作为活性成分在制备缓解充血性心衰病利尿剂抵抗的药物中的用途，其中所述依前列醇和硝酸异山梨酯的重量份数比为15083。6如权利要求5所述的用途，其特征在于，所述依前列醇和硝酸异山梨酯的重量份数比为151。7如权利要求5或6中任一项所述的用途，其特征在于，所述组合物的施用剂量为016028MG/KG患者体重。8如权利要。
4、求7所述的用途，其特征在于，所述组合物的施用剂量为022MG/KG患者体重。9如权利要求5所述的用途，其特征在于，由所述活性成分和辅料及注射用水制备的注射剂，所述活性成分和辅料的重量份数比为112，所述辅料为重量份数1015份的羟丙基环糊精、2030份的甘氨酸以及35份的氢氧化钠，所述注射用水与活性成分的重量份数比为1402601。10如权利要求9所述的用途，其特征在于，所述药用辅料为重量份数为13份的羟丙基环糊精、25份的甘氨酸以及4份的氢氧化钠。权利要求书CN104069115A1/7页3依前列醇在制备缓解利尿剂抵抗药物中的用途技术领域0001本发明属于药物制剂领域，特别涉及依前列醇在制备。
5、缓解充血性心衰病的利尿剂抵抗药物中的用途。背景技术0002充血性心衰患者利尿剂抵抗是指在使用足量利尿剂的情况下，心衰患者体内水钠潴留的状态未得到改善而达到了钠、水摄入和排泄的平衡。襻利尿剂由肾近端小管通过有机离子转运体主动分泌到小管液中，阻断肾小管髓襻升支粗段上皮细胞NAKCL转运体，从而减少NA和水的重吸收。心衰时，体循环血容量不足，激活交感神经系统和肾素血管紧张素醛固酮系统RAAS，使肾动脉收缩，肾血流减少，减少利尿剂的分泌，体内前列腺素合成减少，从而减少肾血流影响利尿剂的分布。0003当充血性心衰患者出现利尿剂抵抗时，一般选择“团注”大剂量利尿剂、持续输注利尿剂或给予肾脏替代治疗，但是“。
6、团注”和持续输液并不明显奏效，至于肾脏替代治疗是否作为心衰的常规治疗，目前还未达成共识。常规用于缓解利尿剂抵抗的药物为利尿剂联合应用小剂量多巴胺即25微克/公斤分持续滴注。但需注意的是多巴胺主要经肾脏代谢，在肾功不全的病人会产生蓄积，致室性心律失常是常见的副作用，频繁的室性心律失常时应用多巴胺须谨慎。另外，近年来关于多巴胺的肾保护作用屡遭质疑，而有关副作用的报道不断增加。例如，于AHA2013科学年会公布的一项研究表明，在同时伴急性心衰和肾功能不全的患者中，多巴胺未能更进一步减轻充血或改善肾功能。在伴肾功能不全的急性心衰患者中应严格慎用多巴胺。基于以上原因多巴胺不宜用于肾功能不全的心衰患者。0。
7、004依前列醇，别名前列环素，PGI2，分子式C20H31NAO50005化学结构为00060007依前列醇有抗血小板和舒张血管作用，可防止血栓生成，现有用于治疗某些心血管疾病时作为抗血小板药，以防止高凝状态。也用于严重外周血管性疾病、缺血性心脏病，原发性肺动脉高压、血小板消耗性疾病等。而对充血性心衰患者利尿剂抵抗的用途还未有相关的研究和报道。说明书CN104069115A2/7页40008硝酸异山梨酯0009化学名称1，43，6二脱水D山梨醇二硝酸酯。0010分子式C6H8N2O80011分子量236140012化学结构为00130014硝酸异山梨酯ISDN主要药理作用是松弛血管平滑肌。与其。
8、他扩张动脉的药物硝普钠相比，硝酸异山梨酯在尿量减少时不会产生肾毒性作用。现有将襻利尿剂与多巴酚丁胺或硝酸酯联合进行临床应用，该方法比单独的利尿剂更有效和较少副作用；然而对于利尿剂抵抗的治疗却未见有明显效果。发明内容0015本发明所解决的技术问题是依前列醇的新用途，依前列醇作为活性成分在制备缓解充血性心衰病的利尿剂抵抗药物中的应用。0016依前列醇在肾灌注中有扩张肾小球动脉、增加肾血流量、促进水钠排泄的重要作用；使用依前列醇药物能减少利尿剂用量，缓解利尿剂抵抗。依前列醇应用于缓解充血性心衰病的利尿剂抵抗，具有明显的效果；发明人的临床研究结果表明，对患充血性心衰病患者出现的利尿剂抵抗，一线通过施用。
9、依前列醇药物，与一线通过增加利尿剂的剂量的常规化治疗相比，可明显提高患者缓解利尿剂抵抗的有效率。0017对于依前列醇在本发明药物中的应用，每KG患者施用剂量为009012MG的依前列醇。0018其中，以每KG患者施用剂量为01MG的依前列醇时，取得更佳的治疗效果。0019更进一步地，由所述活性成分和辅料及注射用水制备的注射剂，使该药物直接注入组织或血管，迅速到达高峰发挥作用，疗效可靠。所述辅料为羟丙基环糊精，所述依前列醇与羟丙基环糊精的重量份数比为10812，所述注射用水与依前列醇的重量份数比为1802601。0020羟丙基环糊精具有增溶效果，使制剂液的流动性好，溶血活性低且能增加药物的稳定性。
10、，且能促进活性成分的吸收。0021本发明意外的发现，依前列醇和硝酸异山梨酯组合物作为活性成分在制备缓解充血性心衰病利尿剂抵抗的药物中的应用，其中依前列醇和硝酸异山梨酯的重量份数比为说明书CN104069115A3/7页515083。0022进一步地，依前列醇和硝酸异山梨酯的重量份数比为151时，疗效更佳。0023硝酸异山梨醇可促进合成前列环素，改善肾血流，进而改善利尿剂抵抗时的肾灌注；硝酸异山梨酯与依前列醇药物共同使用可引起血管扩张，肾脏血流量增多，明显提高肾小球滤过率，即可明显增加尿量。临床研究结果表明，通过施用依前列醇和硝酸异山梨酯组合物制备的药物，患者缓解利尿剂抵抗的有效率达83以上。0。
11、024更进一步地，组合物的施用剂量为016028MG/KG患者体重。0025效果更佳的是，组合物的施用剂量为022MG/KG患者体重。0026进一步地，由所述活性成分和辅料及注射用水制备的注射剂，所述活性成分和辅料的重量份数比为112，所述辅料为重量份数1015份的羟丙基环糊精、2030份的甘氨酸以及35份的氢氧化钠，所述注射用水与活性成分的重量份数比为1402601。0027羟丙基环糊精具有增溶、促进吸收以及稳定药物的作用；甘氨酸和氢氧化钠的配合使用，使活性成分添加和稀释不引起溶液PH值发生的明显变化，达到缓冲的作用。0028本发明还发现，药用辅料为重量份数为13份的羟丙基环糊精、25份的甘。
12、氨酸以及4份的氢氧化钠进行制备注射剂，该重量份数比例的辅料使用，使本发明药物缓解利尿剂抵抗的治疗效果更佳。0029本发明的有益效果在于，获得了依前列醇药物的新用途，用于缓解充血性心衰病的利尿剂抵抗，能对患者在肾灌注中发挥扩张肾小球动脉、增加肾血流量并促进水钠排泄的作用，从而达到治疗效果。0030本发明的有益效果还在于，依前列醇和硝酸异山梨酯组合物作为活性成分使用，使依前列醇在在肾灌注中的发挥作用更甚；并且与其他扩张动脉的药物如硝普钠相比，硝酸异山梨酯在尿量减少时不会产生肾毒性作用，使用安全。具体实施方式0031下列实施例进一步描述和证明了本发明范围内的优选实施方案。所给的这些实施例仅仅是说明性。
13、的，不可理解为是对本发明的限制。0032实施例1依前列醇注射液0033活性成分依前列醇10MG0034药用辅料羟丙基环糊精8MG0035注射用水2200MG0036制备方法00371按处方量称取依前列醇和羟丙基环糊精；00382往步骤1中的化合物中加入注射用水使充分溶解；00393经中间体检测合格后，粗滤，022M滤膜精滤，灌装，封口灭菌。0040实施例2依前列醇注射液0041活性成分依前列醇10MG0042药用辅料羟丙基环糊精12MG0043注射用水2500MG说明书CN104069115A4/7页60044制备方法按照实施例1的方法制备。0045实施例3依前列醇注射液0046活性成分依前列。
14、醇16MG0047药用辅料羟丙基环糊精15MG0048注射用水3000MG0049制备方法按照实施例1的方法制备。0050实施例4依前列醇和硝酸异山梨酯组合物的注射液0051活性成分依前列醇15MG0052硝酸异山梨酯10MG0053药用辅料羟丙基环糊精13MG0054甘氨酸25MG0055氢氧化钠4MG0056注射用水4513MG0057制备方法00581按处方量称取依前列醇、硝酸异山梨酯以及羟丙基环糊精；00592将甘氨酸和氢氧化钠加入注射用水，搅拌溶解后，加入步骤1中，搅拌至全溶，得到依前列醇和硝酸异山梨酯组合物注射液；00603经中间体检测合格后，粗滤，022M滤膜精滤，灌装，封口灭菌。
15、。0061实施例5依前列醇和硝酸异山梨酯组合物的注射液0062活性成分依前列醇8MG0063硝酸异山梨酯16MG0064药用辅料羟丙基环糊精15MG0065甘氨酸20MG0066氢氧化钠5MG0067注射用水5981MG0068制备方法按照实施例4所述的制备方法制备。0069实施例6依前列醇和硝酸异山梨酯组合物的注射液0070活性成分依前列醇15MG0071硝酸异山梨酯15MG0072药用辅料羟丙基环糊精10MG0073甘氨酸30MG0074氢氧化钠3MG0075注射用水4245MG0076制备方法按照实施例4所述的制备方法制备。0077对照例1依前列醇注射液0078活性成分依前列醇8MG00。
16、79药用辅料羟丙基环糊精10MG0080注射用水2282MG0081制备方法按照实施例1所述的制备方法制备。说明书CN104069115A5/7页70082对照例2依前列醇注射液0083活性成分依前列醇10MG0084药用辅料羟丙基环糊精10MG0085注射用水1750MG0086制备方法按照实施例1所述的制备方法制备。0087对照例3依前列醇和硝酸异山梨酯组合物的注射液0088活性成分依前列醇6MG0089硝酸异山梨酯14MG0090药用辅料羟丙基环糊精10MG0091甘氨酸20MG0092氢氧化钠4MG0093注射用水5320MG0094制备方法按照实施例4所述的制备方法制备。0095对照。
17、例4依前列醇和硝酸异山梨酯组合物的注射液0096活性成分依前列醇20MG0097硝酸异山梨酯10MG0098药用辅料羟丙基环糊精9MG0099甘氨酸22MG0100氢氧化钠6MG0101注射用水4103MG0102制备方法按照实施例4所述的制备方法制备。0103药效试验01041、实验目的依前列醇能否改善肾皮质血流量的试验01052、试验方法0106健康雄性SD大鼠150只，体重200250G，将阿霉素配制成2MG/ML溶液，按照4MG/KG体重腹腔注射SD大鼠，每周1次，共6周，阿霉素的累积量达到24MG/KG体重。01076周后，经多普勒超声心动图检测，将左心室射血分数40作为心力衰竭成功。
18、的标志。选用EF值下降到3040之间的大鼠共66只，按EF值随机分为11组用药组6组、对照组4组以及空白对照组1组，每组6只。另外，随机选取14只健康大鼠为正常组。0108用药组13大鼠予持续静脉微泵推注实施例13的依前列醇注射液，滴速每分钟8G/KG/MIN，48小时；用药组46大鼠予持续静脉微泵推注实施例46的依前列醇和硝酸异山梨酯组合物的注射液，滴速每分钟14G/KG/MIN，48小时。0109对照组1和对照组2分别持续静脉微泵推注对照例1和对照例2的依前列醇注射液，滴速每分钟8G/KG/MIN，48小时；对照组3和对照组4分别持续静脉微泵推注对照例3和对照例4的依前列醇和硝酸异山梨酯组。
19、合物的注射液，滴速每分钟14G/KG/MIN，48小时；空白对照例持续静脉微泵推注等量生理盐水48小时。011048小时后，应用激光多普勒仪测定各组大鼠肾皮质血流量。01113、试验结果0112各组大鼠肾皮质血流量的检测结果，见表1说明书CN104069115A6/7页80113表1各组大鼠肾皮质血流量检测数值01140115结果显示实验48小时后，各组无死亡大鼠；正常组大鼠肾皮质血流量2013106ML，空白对照组与正常组比较，空白对照组大鼠肾皮质血流量显著降低P001；0116用药组13大鼠肾皮质血流量较对照组12、空白对照组显著升高P001；0117用药组46大鼠肾皮质血流量较对照组34。
20、、空白对照组显著升高P001，且相较于用药组1，肾皮质血流量升高更为明显；0118因此，应用依前列醇、依前列醇和硝酸异山梨酯组合物的注射液可显著改善肾皮质血流量。0119心力衰竭模型肾皮质血流量减低，用药组用药后肾皮质血流量升高，而对照组用药后并没有明显升高，由此可知，依前列醇、依前列醇和硝酸异山梨酯组合物剂量在用药组范围内，均能取得较好的效果；特别是用药组1和用药组4的剂量最佳。0120临床试验01211、疾病的诊断标准0122利尿剂抵抗在减轻水肿的治疗目标尚未达到之前，利尿剂的利尿作用减弱或消说明书CN104069115A7/7页9失的临床状态。01232、病例的选择0124收治患者68例。
21、，入选标准心力衰竭，心功能IV级，利尿剂抵抗的患者。01253、用药方法0126将68例利尿抵抗患者分成三组0127其中24例为第一组，静脉滴注实施例1的依前列醇注射液持续静脉滴注给药48小时，滴速每分钟8G/KG/MIN，即一次输给依前列醇的剂量为每KG患者体重01MG；0128其中30例为第二组，静脉滴注实施例4的依前列醇和硝酸异山梨酯组合物的注射液持续静脉滴注给药48小时，滴速每分钟14G/KG/MIN，即一次输给依前列醇和硝酸异山梨酯组合物的剂量为每KG患者体重022MG。0129另一组对照组14例，持续静脉注射利尿剂呋塞米40MG，继以持续静脉滴注1040MG/H。01304、观察指。
22、标0131在利尿剂呋塞米不增加剂量的情况下，加用依前列醇注射液、依前列醇和硝酸异山梨酯组合物的注射液，尿量是否改善，同时观察血压，心率，NTPROBNP。01325、疗效判定标准0133痊愈尿量显著增加，呋塞米可减量，体重每天下降0510KG，NTPROBNP下降；0134显著尿量较前增加，呋塞米维持原量，体重每天下降0510KG，NTPROBNP下降；0135有效尿量较前增加，呋塞米维持原量，体重每天下降05KG，NTPROBNP下降；0136无效尿量无增加，呋塞米维持原量，体重无变化。01376、疾病总体的治疗结果0138疾病总体的治疗效果，见表20139表2依前列醇、依前列醇和硝酸异山梨酯组合物的注射液滴注的治疗效果014001417、结论0142用于缓解利尿剂抵抗的依前列醇注射液以及依前列醇和硝酸异山梨酯组合物的注射液的试验组的患者肾脏血流量增多、尿量增加，与对照组相比，具有明显的疗效。0143从表2中可看出，与对照组相比，依前列醇注射液具有较显著的疗效P001，以每KG患者体重01MG施用时，有效率约833；依前列醇和硝酸异山梨酯组合物的注射液具有显著疗效P001，特别是以剂量为每KG患者体重022MG施用，有效率高达90；因此，本发明的依前列醇化合物用于缓解充血性心衰病患者的利尿剂抵抗具有显著疗效。说明书CN104069115A。