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1、(10)申请公布号 CN 103566416 A (43)申请公布日 2014.02.12 CN 103566416 A (21)申请号 201310307785.2 (22)申请日 2013.07.22 102012014418.0 2012.07.20 DE A61L 31/12(2006.01) A61L 27/44(2006.01) A61L 24/06(2006.01) A61K 47/32(2006.01) C08F 4/00(2006.01) C08F 20/10(2006.01) (71)申请人 赫罗伊斯医疗有限责任公司 地址 德国韦尔黑尔姆 (72)发明人 S. 福格特 (7。
2、4)专利代理机构 中国专利代理(香港)有限公 司 72001 代理人 石克虎 李进 (54) 发明名称 糊状骨水泥 (57) 摘要 本发明涉及含有至少一种用于自由基聚合的 单体、 至少一种可溶于所述用于自由基聚合的单 体的聚合物和至少一种难溶或不溶于所述至少一 种用于自由基聚合的单体的填充剂的糊剂， 其中 该填充剂是具有至少 40m2/g 的 BET 表面积的微粒 无机填充剂。 本发明还涉及试剂盒， 糊剂或由试剂 盒制成的糊剂用于机械固定关节内假体、 用于覆 盖颅骨缺损、 用于填充骨腔、 用于股骨移植术、 用 于椎体成形术、 用于椎体后凸成形术、 用于制造隔 离物或用于制造局部抗生素疗法的载体。
3、材料的用 途， 以及涉及成型体。 (30)优先权数据 (51)Int.Cl. 权利要求书 3 页 说明书 11 页 (19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 权利要求书3页 说明书11页 (10)申请公布号 CN 103566416 A CN 103566416 A 1/3 页 2 1. 糊剂， 所述糊剂包含至少一种用于自由基聚合的单体、 至少一种可溶于所述至少一 种用于自由基聚合的单体的聚合物和至少一种难溶或不溶于所述至少一种用于自由基聚 合的单体的填充剂， 其中该填充剂是具有至少 40 m2/g 的 BET 表面积的微粒无机填充剂。 2. 根据权利要求 1 的糊剂， 其中。
4、所述微粒无机填充剂包含共价键合至所述颗粒的羟 基。 3. 根据权利要求 1 的糊剂， 其中所述微粒无机填充剂包含共价键合至所述颗粒的 Ho-Si 基团 （硅醇基团） 。 4. 根据前述权利要求任一项的糊剂， 其中所述微粒无机填充剂选自热解二氧化硅， 制 成疏水的热解二氧化硅， 热解金属 - 硅混合氧化物， 二氧化钛， 膨润土， 蒙脱土， 及这些物质 的至少两种的混合物。 5. 根据前述权利要求任一项的糊剂， 其中所述微粒无机填充剂是 BET 表面积为至少 200 m2/g 的热解二氧化硅。 6. 根据前述权利要求任一项的糊剂， 其中所述微粒无机填充剂是 BET 表面积为至少 300 m2/g 。
5、的热解二氧化硅。 7. 根据前述权利要求任一项的糊剂， 其中所述糊剂包含相对于所述糊剂的总重量 0.5-25wt% 的所述微粒无机填充剂。 8. 根据前述权利要求任一项的糊剂， 其中所述用于自由基聚合的单体是甲基丙烯酸 酯。 9. 根据前述权利要求任一项的糊剂， 其中所述糊剂此外包含至少一种聚合引发剂， 至 少一种聚合加速剂， 至少一种聚合助加速剂， 如果适用的话， 或至少一种聚合引发剂， 至少 一种聚合加速剂， 和如果适用的话， 至少一种聚合助加速剂。 10. 根据前述权利要求任一项的糊剂， 其中所述可溶聚合物选自聚 （甲基丙烯酸甲酯） 、 聚 （甲基丙烯酸乙酯） 、 聚 （甲基丙烯酸丙酯）。
6、 、 聚 （甲基丙烯酸异丙酯） 、 聚 ( 甲基丙烯酸甲 酯 - 共 - 丙烯酸甲酯 )、 聚 ( 苯乙烯 - 共 - 甲基丙烯酸甲酯 ) 和至少两种所述聚合物的混合 物。 11. 根据前述权利要求任一项的糊剂， 其中所述糊剂在制成后是根据 ISO 5833 不迟于 15 分钟不粘手的。 12. 包含糊剂 A 和糊剂 B 的试剂盒， 其中 (a) 糊剂 A 含有 (a1) 至少一种用于自由基聚合的单体 ； (a2) 至少一种可溶于 (a1) 的聚合物 ； 和 (a3) 至少一种聚合引发剂 ； (b) 糊剂 B 含有 (b1) 至少一种用于自由基聚合的单体 ； (b2) 至少一种可溶于 (b1)。
7、 的聚合物 ； 和 (b3) 至少一种聚合加速剂 ； 和其中糊剂 A 和 B 至少之一分别含有至少一种如权利要求 1-6 任一项限定的、 分别难 溶或不溶于 (a1) 和 / 或 (b1) 的填充剂分别作为组分 (a4) 和 / 或 (b4)。 13. 权利要求 12 试剂盒， 其中所述用于自由基聚合的单体 (a1) 和 / 或 (b1) 是甲基丙 权 利 要 求 书 CN 103566416 A 2 2/3 页 3 烯酸酯。 14. 权利要求 12 或 13 试剂盒， 其中所述至少一种聚合物引发剂 (a3) 选自巴比妥酸盐 和过氧化物。 15. 权利要求 14 试剂盒， 其中所述至少一种聚合。
8、物引发剂 (a3) 选自枯烯过氧化氢， 1,1,3,3 -四甲基丁基过氧化氢， 叔丁基-过氧化氢， 叔戊基-过氧化氢， 二-异丙基苯-单 过氧化氢， 和这些物质中的至少两种的混合物。 16. 权利要求 12-15 任一项的试剂盒， 其中糊剂 A 包含相对于糊剂 A 的总重量 0.01-10wt% 的量的至少一种聚合引发剂 (a3)。 17.权利要求9-13任一项的试剂盒， 其中所述至少一种聚合引发剂(a3)是至少一种选 自重金属盐或重金属配合物的至少一种重金属化合物。 18. 权利要求 17 的试剂盒， 其中所述重金属化合物选自氢氧化铜 （II） 、 甲基丙烯酸铜 （II） 、 乙酰丙酮酸铜 。
9、（II） 、 2- 乙基己酸铜 （II） 、 氢氧化钴 （II） 、 2- 乙基 - 己酸钴 （II） 、 碱性 碳酸铜 （II） 、 2-乙基己酸铁 （II） 、 2-乙基己酸铁 （III） 以及这些物质的至少两种的混合物。 19. 权利要求 17 的试剂盒， 其中糊剂 B 包含相对于糊剂 B 的总重量 0.0005-0.5wt% 的 量的聚合加速剂 (b3)。 20. 权利要求 1-16 任一项的试剂盒， 其中所述至少一种聚合加速剂 (b3) 选自 N,N- 二 甲基 - 对 - 甲苯胺， N,N- 双羟乙基 - 对 - 甲苯胺， N,N- 二甲基 - 苯胺， 氯化三辛基甲基铵， 氯化四丁。
10、基铵， 氯化锂， 糖精， 1,8- 二氮杂双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯， 和 1,5- 二氮杂双环 （4.3.0） 壬 -5- 烯， 邻苯二甲酰亚胺， 马来酰亚胺， 琥珀酰亚胺， 均苯四酸二酰亚胺， 及这些 物质的至少两种的混合物。 21. 权利要求 20 的试剂盒， 其中糊剂 B 包含相对于糊剂 B 的总重量 0.1-10wt% 的量的 聚合加速剂 (b3)。 22. 权利要求 12-21 任一项的试剂盒， 其中糊剂 B 包含重金属盐和选自 N,N- 二甲 基 - 对 - 甲苯胺， N,N- 双羟乙基 - 对 - 甲苯胺， N,N- 二甲基 - 苯胺， 氯化三辛基甲基铵， 氯 化四丁。
11、基铵， 氯化锂， 糖精， 1,8- 二氮杂双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯， 和 1,5- 二氮杂双环 （4.3.0） 壬 -5- 烯， 邻苯二甲酰亚胺， 马来酰亚胺， 琥珀酰亚胺和均苯四酸二酰亚胺的至少 一个成员的组合作为聚合加速剂 (b3)。 23. 权利要求 12-22 任一项的试剂盒， 其中糊剂 A 包含至少一种选自 N,N- 二甲 基-对-甲苯胺， N,N-双羟乙基-对-甲苯胺， N,N-二甲基-苯胺， 1,8-二氮杂双环5.4.0 十一碳 -7- 烯和 1,5- 二氮杂双环 （4.3.0） - 壬 -5- 烯作为助加速剂及这些物质的至少两种 的混合物的聚合助加速剂 (a5)。 。
12、24. 权利要求 23 的试剂盒， 其中糊剂 A 包含相对于糊剂 A 的总重量 0.1-10wt% 的量的 至少一种聚合助加速剂 (a5)。 25. 权利要求 12-24 任一项的试剂盒， 其中糊剂 A 和糊剂 B 包含 15 至 85 重量 % 的量的 所述至少一种用于自由基聚合的单体(a1)和/或(b1)， 各自分别相对于糊剂A和/或糊剂 B 的总重量。 26.权利要求12-25任一项的试剂盒， 其中可溶于(a1)和/或(b1)的所述聚合物(a3) 和 / 或 (b3) 选自聚 （甲基丙烯酸甲酯） 、 聚 （甲基丙烯酸乙酯） 、 聚 （甲基丙烯酸丙酯） 、 聚 （甲 基丙烯酸异丙酯） 、 。
13、聚 ( 甲基丙烯酸甲酯 - 共 - 丙烯酸甲酯 )、 聚 ( 苯乙烯 - 共 - 甲基丙烯酸 权 利 要 求 书 CN 103566416 A 3 3/3 页 4 甲酯 ) 和至少两种所述聚合物的混合物。 27. 权利要求 12-26 任一项的试剂盒， 其中糊剂 A 包含相对于糊剂 A 的总重量 1-50wt% 的在权利要求1-6中限定的填充剂(a4)， 和糊剂B包含相对于糊剂B的总重量小于5wt%的 在权利要求 1-6 中限定的填充剂 (b4)。 28. 权利要求 27 的试剂盒， 其中糊剂 A 包含相对于糊剂 A 的总重量 1-25wt% 的量的可 溶于 (a1) 中的所述聚合物 (a2)。
14、， 和糊剂 B 包含相对于糊剂 B 的总重量 25-85wt% 的量的可 溶于 (b1) 中的所述聚合物 (b2)。 29. 权利要求 12-26 任一项的试剂盒， 其中糊剂 A 包含相对于糊剂 A 的总重量 0.5-35wt% 的在权利要求 1-6 中限定的填充剂 (a4)， 和糊剂 B 包含相对于糊剂 B 的总重量 0.5-35wt% 的在权利要求 1-6 中限定的填充剂 (b4)。 30. 权利要求 29 的试剂盒， 其中糊剂 A 包含相对于糊剂 A 的总重量 5-50wt% 的量的可 溶于 (a1) 中的所述聚合物 (a2)， 和 / 或糊剂 B 包含相对于糊剂 B 的总重量 5-50。
15、wt% 的量的 可溶于 (b1) 中的所述聚合物 (b2)。 31.权利要求12-30任一项的试剂盒， 其中糊剂A和/或糊剂B包含合适量的在权利要 求 1-6 中限定的填充剂 (a4) 和 / 或 (b4)， 使得通过混合糊剂 A 和糊剂 B 制得的所述糊剂 C 包含 0.5-25.0wt% 的量的填充剂。 32.根据权利要求1-11任一项的糊剂或由根据权利要求12-31任一项的试剂盒制成的 糊剂用于机械固定关节内假体、 用于覆盖颅骨缺损、 用于填充骨腔、 用于股骨移植术、 用于 椎体成形术、 用于椎体后凸成形术、 用于制造隔离物或用于制造局部抗生素疗法的载体材 料的用途。 33.可通过根据权。
16、利要求1-11任一项的糊剂或由根据权利要求12-31任一项的试剂盒 制成的糊剂的聚合获得的成型体。 权 利 要 求 书 CN 103566416 A 4 1/11 页 5 糊状骨水泥 0001 本发明涉及糊剂、 试剂盒、 糊剂或由试剂盒制成的糊剂用于机械固定关节内假体、 用于覆盖颅骨缺损、 用于填充骨腔、 用于股骨移植术 (femuroplasty)、 用于椎体成形术、 用 于椎体后凸成形术、 用于制造隔离物 (spacers) 或用于制造局部抗生素疗法的载体材料的 用途， 以及涉及成型体 (form body)。 0002 传统聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥 （PMMA 骨水泥）为人所知已有数十年并。
17、基于 Sir Charnley 的开创性工作 （Charnley, J.: “Anchorage of the femoral head prosthesis of the shaft of the femur“ ； J. Bone Joint Surg. 42 (1960) 28-30)。PMMA 骨水 泥的基本结构自那时起保持不变。PMMA 骨水泥由液体单体组分和粉末组分构成。单体 组分通常含有 (i) 单体甲基丙烯酸甲酯， 和 (ii) 溶解在其中的活化剂 （例如 N,N- 二甲 基 - 对 - 甲苯胺 )。粉末组分包含 (i) 基于甲基丙烯酸甲酯和共聚单体， 如苯乙烯、 甲基 丙烯酸酯。
18、或类似单体的通过聚合， 优选悬浮聚合制成的一种或多种聚合物， (ii) 射线不 透剂 （radio-opaquer） ， 和 (iii) 引发剂 （例如过氧化二苯甲酰） 。混合粉末组分和单体组 分， 粉末组分的聚合物在甲基丙烯酸甲酯中溶胀， 以生成可塑性成形的料团。同时， 活化剂 N,N- 二甲基 - 对 - 甲苯胺与过氧化二苯甲酰反应， 后者在该过程中分解并形成自由基。由 此形成的自由基引发甲基丙烯酸甲酯的自由基聚合。在推进甲基丙烯酸甲酯的聚合后， 水 泥料团的粘度提高直至水泥料团凝固并由此固化。 0003 之前的 PMMA 骨水泥用于医疗用途时的基本缺点在于， 使用者需要在临施加水泥 前在。
19、混合系统或坩埚中混合液体单体组分和粉末组分。 在该过程中容易发生混合失误并不 利地影响水泥的品质。此外， 必须快速混合组分。就此而言， 重要的是混合所有水泥粉和 单体组分而不形成团块并防止在混合过程中引入气泡。与手动混合不同， 真空混合系统的 使用在很大程度上防止在水泥料团中形成气泡。在专利说明书 US 4,015,945、 EP-A-0 674 888, 和 JP -A-2003-181270 中公开了混合系统的实例。但是， 真空混合系统需要附加的真 空泵并因此相对昂贵。 此外， 根据所涉水泥的类型， 在混合单体组分和粉末组分后需要一定 的等待时间直至水泥料团不粘手并可施用。由于在混合传统 。
20、PMMA 骨水泥时会发生大量失 误， 为此需要受过适当培训的人员。相应的培训与大量花费联系在一起。此外， 液体单体组 分和粉末组分的混合与使用者暴露在粉状水泥释放出的单体蒸气和颗粒中相关联。 0004 在未审德国专利申请 DE-A-10 2007 052 116、 DE-A-10 2007 050 762 和 DE-A-10 2007 050 763 中已经描述了含有用于自由基聚合的甲基丙烯酸酯单体、 可溶于所述甲基丙 烯酸酯单体的聚合物和不溶于所述甲基丙烯酸酯单体的微粒聚合物的糊状聚甲基丙烯酸 甲酯骨水泥以替代传统的粉末 - 液体聚甲基丙烯酸甲酯骨水泥。这种类型的糊状聚甲基丙 烯酸甲酯骨水泥。
21、可作为单组分体系 （在这种情况下， 该糊剂含有固化所需的所有组分， 特别 是可活化的自由基引发剂， 例如光引发剂或光引发剂体系） 或作为双组分体系 （在这种情况 下， 该体系包含两种储存稳定的预混糊剂， 其中之一包含自由基聚合引发剂， 另一糊剂包含 聚合活化剂） 存在。关于双组分体系， 区分 “对称体系” （在这种情况下两种糊剂都含有不溶 于甲基丙烯酸酯单体的微粒聚合物） 和 “非对称体系” （在这种情况下， 这两种糊剂仅一种含 有不溶于甲基丙烯酸酯单体的微粒聚合物） 。 说 明 书 CN 103566416 A 5 2/11 页 6 0005 由于所选组成， 由上述糊剂制成的骨水泥具有足够高。
22、的粘度和内聚以承受出血压 力直至其完全固化。在混合这两种糊剂时， 聚合引发剂与加速剂反应形成引发甲基丙烯酸 酯单体的自由基聚合的自由基。由于推进的聚合， 在消耗甲基丙烯酸酯单体的同时固化糊 剂。 0006 除了至少一种自由基聚合的单体和溶解于其中的至少一种聚合物， 在 DE-A-102007052116， DE-A-102007050762 和 DE-A-10 2007050763 中公开的糊状聚甲基丙 烯酸甲酯骨水泥包含不溶于所述单体的聚合物颗粒。所述不溶性聚合物颗粒是填充剂。所 述填充剂对所述水泥糊剂的粘度具有重要的影响。 所述聚合物颗粒对于确保水泥糊剂在成 形过程的施加阶段期间显示尽可能。
23、小的回复运动的加工性能是重要的。 这允许水泥糊剂在 加工阶段期间被模塑成任何形状， 如对于基于聚合物粉末和单体液体的混合的常规聚甲基 丙烯酸甲酯骨水泥而言公知的。 0007 不溶于甲基丙烯酸酯单体的交联聚合物颗粒的制造是较费力的， 因此价格昂贵。 出于这个原因， 需要确定可替代的、 价格低廉的微粒材料， 其在混入甲基丙烯酸酯单体和溶 解在其中的聚合物的混合物中后， 得到在成形后仅显示最小的回弹性的、 很像交联聚合物 颗粒的糊剂。 0008 然而， 一个问题是， 到目前为止所用的交联聚合物颗粒还有助于固化糊状水泥的 机械稳定性。因此， 确定这样的备选填充剂是重要的， 所述填充剂不仅确保所述糊剂具。
24、备 必要的加工性能， 还不会不利地影响所述固化水泥的机械参数， 使得机械稳定性满足 ISO 5833D 的要求。 0009 本发明的目的是克服基于糊剂的现有技术骨水泥体系的缺点， 特别是就上述双组 分体系而言。 0010 特别地， 本发明的目的是提供骨水泥糊剂， 特别地基于双组分体系的骨水泥糊剂， 其可以由比根据现有技术已知的骨水泥糊剂更廉价的起始材料制造， 但仍具有与现有技术 的糊剂相同的加工性能的特征。含有至少一种用于自由基聚合的单体、 至少一种可溶于所 述用于自由基聚合的单体的聚合物和至少一种难溶或不溶于所述至少一种用于自由基聚 合的单体的填充剂的糊剂有助于实现上述目的， 其中该填充剂是。
25、 BET 表面积为至少 40 m2/ g, 特别优选至少 200 m2/g， 和最优选至少 300 m2/g 的微粒无机填充剂。 0011 本发明是基于这样的发现， 可以形成和良好成形的骨水泥糊剂可以通过使用 BET 表面积为至少 40 m2/g 的微粒无机填充剂加工来生产， 考虑到先前已知的糊状聚甲基丙烯 酸甲酯骨水泥， 这是个惊喜。 令人惊讶的是， 迄今为止常用的不溶于甲基丙烯酸酯单体的交 联聚合物颗粒可以完全或部分地被具有至少40 m2/g的BET表面积的微粒无机填充剂替代。 这种类型的无机填充剂是比交联聚合物颗粒显着更便宜的， 并因此可以被用于糊状聚甲基 丙烯酸甲酯骨水泥的生产中的经济。
26、优势。 0012 令人惊讶的是， 生产在固化后符合 ISO5833 的机械要求的水泥糊剂的可行的， 尽 管使用无机颗粒代替交联聚合物颗粒。 0013 特别有利的是使用具有至少 40 m2/g 的 BET 表面积的微粒无机填充剂， 以制造 用于椎体后凸成形术和椎体成形术的包含高射线不透剂分数和具有至少 15 的加工时间 （processing time） 的糊状骨水泥糊剂。 0014 原则上， 本发明的糊剂可以是上述类型的单组分体系或可通过混合上述类型的双 说 明 书 CN 103566416 A 6 3/11 页 7 组分体系的两种糊剂获得。 0015 本发明的糊剂含有至少一种用于自由基聚合的。
27、单体作为组分， 由此这优选是甲基 丙烯酸酯单体， 特别是在 25的温度和 1,013 hPa 的压力下是液体的甲基丙烯酸酯单体。 0016 优选地， 用于自由基聚合的单体不是双酚 A- 衍生的甲基丙烯酸酯。 0017 该甲基丙烯酸酯单体优选是甲基丙烯酸酯。 该甲基丙烯酸酯优选是单官能甲基丙 烯酸酯。所述物质优选疏水。疏水单官能甲基丙烯酸酯的使用能够防止骨水泥体积随后由 于吸水而提高并因此破坏骨骼。根据一个优选实施方案， 该单官能甲基丙烯酸酯如果除酯 基团外不含其它极性基团， 则是疏水的。该单官能疏水甲基丙烯酸酯优选不含羧基、 羟基、 酰胺基、 磺酸基、 硫酸酯基团、 磷酸酯基团或膦酸酯基团。 。
28、0018 该酯优选是烷基酯。根据本发明， 在烷基酯中还包括环烷基酯。根据一个优选实 施方案， 该烷基酯是甲基丙烯酸与包含 1 至 20 个碳原子， 更优选 1 至 10 个碳原子， 再更优 选 1 至 6 个碳原子， 特别优选 1 至 4 个碳原子的醇的酯。该醇可以取代或未取代， 优选未取 代。此外， 该醇可以饱和或不饱和， 优选饱和。 0019 根据本发明使用的用于自由基聚合的单体优选具有小于 1,000 g/mol 的摩尔质 量。这也包括作为单体混合物的组分的用于自由基聚合的单体， 由此该单体混合物的至少 一种用于自由基聚合的单体具有摩尔质量小于 1,000 g/mol 的指定结构。 00。
29、20 用于自由基聚合的单体的特征优选在于， 用于自由基聚合的单体 (a1) 的水溶液 具有 5 至 9， 优选 5.5 至 8.5， 再更优选 6 至 8， 特别优选 6.5 至 7.5 的 pH。 0021 根据一个特别优选的实施方案， 该甲基丙烯酸酯单体是甲基丙烯酸甲酯、 甲基丙 烯酸乙酯或所述两种单体的混合物。 0022 本发明的糊剂优选含有 15 至 85 重量 %， 更优选 20 至 70 重量 %， 再更优选 25 至 60 重量 %， 特别优选 25 至 50 重量 %（各自相对于本发明的糊剂的总重量） 的量的用于自由基 聚合的单体。 0023 本发明的糊剂含有至少一种可溶于所述。
30、至少一种用于自由基聚合的单体的聚合 物作为另一组分。根据本发明， 如果至少 10 g/l， 优选至少 25 g/l， 更优选至少 50 g/l， 特 别优选至少100 g/l的聚合物溶解在所述可聚合单体中， 则聚合物可溶于该可聚合单体。 可 溶于可聚合单体的聚合物可以是均聚物或共聚物。所述可溶聚合物优选是平均 （按重量计） 摩尔质量为至少 150,000 g/mol 的聚合物。该可溶聚合物可以例如是甲基丙烯酸酯的聚合 物或共聚物。根据一个特别优选的实施方案， 所述至少一种可溶聚合物选自聚甲基丙烯酸 甲酯 （PMMA） 、 聚甲基丙烯酸乙酯 （PMAE） 、 聚甲基丙烯酸丙酯 （PMAP） 、 。
31、聚甲基丙烯酸异丙酯、 聚 ( 甲基丙烯酸甲酯 - 共 - 丙烯酸甲酯 )、 聚 ( 苯乙烯 - 共 - 甲基丙烯酸甲酯 ) 和至少两种 所述聚合物的混合物。 0024 可溶于糊剂中存在的所述用于自由基聚合的单体的聚合物的量通常为本发明的 糊剂总重量的 1 至 85 重量 %。 0025 此外， 本发明的糊剂含有至少一种难溶或不溶于所述至少一种用于自由基聚合的 单体的填充剂， 其中该填充剂是具有至少 40 m2/g， 特别优选至少 200 m2/g 和最优选至少 300 m2/g 的 BET 表面积的微粒无机填充剂。 0026 BET 测量是通过气体吸附表征固体表面的分析方法。所述的测定方法描述。
32、于 DIN ISO 9277:2003-05（根据 BET 法通过气体吸附测定固体的比表面积） 。 说 明 书 CN 103566416 A 7 4/11 页 8 0027 根据根据本发明的糊剂的一个优选的改进， 所述微粒无机充填剂是包含共价键合 至所述颗粒的羟基的微粒无机填充剂。 所述的布置在颗粒表面上的羟基使填充剂颗粒之间 的氢键形成， 其可以通过机械或热能的作用可逆地脱除。包含硅醇基团 （HO-Si 基团） 的微 粒无机填充剂是特别优选的。 0028 在这方面， 根据本发明， 优选的微粒无机填充剂选自热解二氧化硅， 热解金属 - 硅 混合氧化物， 二氧化钛， 膨润土， 蒙脱土， 及这些物。
33、质的至少两种的混合物。 0029 此外， 使用制成疏水的热解二氧化硅也是可行的。可以根据现有技术通过用二烷 基二氯硅烷 （例如二甲基二氯硅烷） 处理热解二氧化硅来制造疏水性二氧化硅。 0030 具有至少 40 m2/g， 特别优选 200 m2/g， 和最优选 300 m2/g 的 BET 表面积的热解二 氧化硅特别优选作为微粒无机填充剂。所述热解二氧化硅可以 AEROSIL 商标以 50m2/g， 90m2/g， 200m2/g， 和 380m2/g 的 BET 比表面积购得。 0031 硅和金属氧化物的混合氧化物代替热解二氧化硅也是非常适合的。 硅和铁的混合 氧化物也是非常适合的。 003。
34、2 存在于根据本发明的糊剂中的微粒无机填充剂的量通常是 0.5-25wt， 特别优选 1-20 wt， 最优选5-15 wt， 各相对于所述糊剂的总重量。 除了如上所述的微粒无机填充 剂， 根据本发明的糊剂可以包含一定量的另外的填充剂， 如果适用的话， 例如， 根据现有技 术已知的交联聚合物颗粒， 其中在这种情况下， 微粒无机充填剂对交联聚合物颗粒的重量 比优选为至少 1 ： 15（即相对于填剂充的总量至少约 6wt微粒无机填充剂） ， 特别优选至少 1 ： 1（即相对于填剂充的总量至少 50wt的微粒无机填充剂） 。 0033 优选地， 根据本发明的糊剂是在制成后根据 ISO 5833 不迟。
35、于 15 分钟不粘手的 （tack-free） 。 0034 此外， 根据本发明的糊剂可以包含至少一种聚合引发剂 （其优选在用于自由基聚 合的单体中是可溶的） ， 至少一种聚合加速剂 （其优选在用于自由基聚合的单体中是可溶 的） ， 至少一种聚合助加速剂 （如果适用） ， 或至少一种聚合引发剂， 至少一种聚合加速剂， 和 （如果适用） 至少一种聚合助加速剂。 0035 在单组分体系的情况下， 该聚合引发剂优选是可活化的聚合引发剂， 例如溶解或 悬浮在糊剂中的光引发剂或溶解或悬浮在糊剂中的光引发剂体系。也可以提供临时与糊 剂接触的一种或多种引发剂， 例如在容器部分、 计量设施或传输套管中。此外，。
36、 在单组分体 系中， 本发明的糊剂除可活化的聚合引发剂外还可含有导电射线不透剂。由钴、 铁、 NdFeB、 SmCo、 钴 - 铬钢、 锆、 铪、 钛、 钛 - 铝 - 硅合金和钛 - 铌合金制成的粒度 0.5-500 微米的颗粒 特别适用于此。可以通过频率为 500 Hz 至 50 kHz 的交变磁场诱发所述导电射线不透剂中 的涡电流， 这使射线不透剂发热。由于传热， 也加热引发剂并诱使其热分解。 0036 在通过合并双组分体系的两种糊剂获得的本发明的糊剂的情况下， 所述糊剂优选 含有至少一种聚合引发剂 （包含在双组分体系的一种糊剂中） 和至少一种聚合加速剂 （包含 在双组分体系的另一糊剂中。
37、） 。 0037 可考虑作为聚合引发剂的特别是过氧化物和巴比妥酸衍生物， 由此优选至少 1 g/ l， 更优选至少3 g/l， 再更优选至少5 g/l， 特别优选至少10 g/l的过氧化物和巴比妥酸衍 生物在 25下可溶解在可聚合单体中。 0038 根据本发明， 过氧化物被理解为是指含有至少一个过氧基 （-O-O-) 的化合物。该 说 明 书 CN 103566416 A 8 5/11 页 9 过氧化物优选不含游离酸基。该过氧化物可以是无机过氧化物或有机过氧化物， 例如毒理 学可接受的氢过氧化物。根据一个特别优选的实施方案， 该过氧化物选自枯烯过氧化氢， 1,1,3,3 -四甲基丁基过氧化氢，。
38、 叔丁基-过氧化氢， 叔戊基-过氧化氢， 二-异丙基苯-单 过氧化氢 （di-isopropylbenzen-mono-hydroperoxide） ， 和这些物质中的至少两种的混合 物。 。 0039 巴比妥酸衍生物优选是选自 1- 单取代的巴比妥酸盐、 5- 单取代的巴比妥酸盐、 1,5- 二取代的巴比妥酸盐和 1,3,5- 三取代的巴比妥酸盐的巴比妥酸衍生物。根据本 发明的糊剂的一个特定细化方案， 该巴比妥酸衍生物选自 1,5- 二取代的巴比妥酸盐和 1,3,5- 三取代的巴比妥酸盐。 0040 对巴比妥酸上的取代基的类型没有限制。该取代基可以例如是脂族或芳族取代 基。 就此而言， 烷基。
39、、 环烷基、 烯丙基或芳基取代基是优选的。 该取代基还可包括杂原子。 特 别地， 该取代基可以是硫醇取代基。相应地， 1,5- 二取代的硫代巴比妥酸盐或 1,3,5- 三取 代的硫代巴比妥酸盐是优选的。根据一个优选实施方案， 取代基各自具有 1 至 10 个碳原子 的长度， 更优选 1 至 8 个碳原子的长度， 特别优选 2 至 7 个碳原子的长度。根据本发明， 在 位置 1 和位置 5 各有一个取代基或在位置 1、 3 和 5 各有取代基的巴比妥酸盐是优选的。根 据另一优选实施方案， 巴比妥酸衍生物是 1,5- 二取代的巴比妥酸盐或 1,3,5- 三取代的巴 比妥酸盐。根据一个特别优选的实施。
40、方案， 巴比妥酸衍生物选自 1- 环己基 -5- 乙基 - 巴比 妥酸、 1- 苯基 -5- 乙基 - 巴比妥酸和 1,3,5- 三甲基 - 巴比妥酸。 0041 优选选自重金属盐和重金属配合物的重金属化合物作为聚合加速剂。 0042 根据本发明优选的重金属化合物选自氢氧化铜 （II） 、 甲基丙烯酸铜 （II） 、 乙酰丙 酮酸铜 （II） 、 2- 乙基己酸铜 （II） 、 氢氧化钴 （II） 、 2- 乙基 - 己酸钴 （II） 、 碱性碳酸铜 （II） 、 2- 乙基己酸铁 （II） 、 2- 乙基己酸铁 （III） 以及这些物质的至少两种的混合物。 0043 根据根据本发明的糊剂的另。
41、一个改进， 所述聚合加速剂选自 N,N- 二甲基 - 对 - 甲 苯胺， N,N- 双羟乙基 - 对 - 甲苯胺， N,N- 二甲基 - 苯胺， 氯化三辛基甲基铵， 氯化四丁基 铵， 氯化锂， 糖精， 1,8- 二氮杂双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯， 和 1,5- 二氮杂双环 （4.3.0） 壬 -5- 烯， 邻苯二甲酰亚胺， 马来酰亚胺， 琥珀酰亚胺， 均苯四酸二酰亚胺， 及这些物质的至 少两种的混合物。 0044 本发明的另一个有益的改进在于使用重金属盐和选自 N,N- 二甲基 - 对 - 甲苯胺， N,N- 双羟乙基 - 对 - 甲苯胺， N,N- 二甲基 - 苯胺， 氯化三辛基甲。
42、基铵， 氯化四丁基铵， 氯化 锂， 糖精， 1,8- 二氮杂双环 5.4.0 十一碳 -7- 烯， 和 1,5- 二氮杂双环 （4.3.0） 壬 -5- 烯， 邻苯二甲酰亚胺， 马来酰亚胺， 琥珀酰亚胺和均苯四酸二酰亚胺的至少一个成员的组合作 为聚合加速剂。 在此上下文中两种不同的聚合加速剂的组合和三种不同的聚合加速剂的 组合都包括在本发明的范围内。 0045 本发明的有益改进在于根据本发明的糊剂， 所述糊剂含有至少一种聚合助加 速剂， 如果适用的话， 其中优选叔胺和脒作为聚合助加速剂， 和其中特别优选 N,N- 二甲 基-对-甲苯胺， N,N-双羟乙基-对-甲苯胺， N,N-二甲基-苯胺， 。
43、1,8-二氮杂双环5.4.0 十一碳 -7- 烯和 1,5- 二氮杂双环 （4.3.0） - 壬 -5- 烯作为助加速剂。 0046 本发明的糊剂可含有占本发明的糊剂总重量的最多 10 重量 % 的 （总） 量的聚合引 发剂、 聚合加速剂、 聚合助加速剂或聚合加速剂和聚合助加速剂。 说 明 书 CN 103566416 A 9 6/11 页 10 0047 本发明的糊剂可含有除上文规定的组分外的其它组分。 0048 根据本发明的糊剂的一个优选实施方案， 所述糊剂可含有至少一种射线不透剂。 该射线不透剂可以是此领域中常见的射线不透剂。 合适的射线不透剂可溶或不溶于用于自 由基聚合的单体。该射线不。
44、透剂优选选自金属氧化物 （例如氧化锆） 、 硫酸钡、 毒理学可接受 的重金属颗粒 （例如钽） 、 铁氧体、 磁铁矿 （如果适用， 也包括超磁 （supramagnetic） 磁铁矿） 和生物相容的钙盐。所述射线不透剂优选具有 10 纳米至 500 微米的平均粒径。此外， 可考 虑的射线不透剂还包括 3,5- 双 ( 乙酰氨基 )-2,4,6- 三碘苯甲酸的酯、 钆化合物， 如涉及 1,4,7,10- 四氮杂环十二烷 -1,4,7,10- 四乙酸 （DOTA） 的酯的钆螯合物。存在于根据本发 明的糊剂中的射线 不透剂的浓度， 特别地二氧化锆的浓度， 可以例如是 3-30wt。 0049 根据另一。
45、优选实施方案， 本发明的糊剂可含有至少一种着色剂。该着色剂可以是 此领域中的常见着色剂， 优选可以是食品着色剂。 此外， 该着色剂可溶或不溶于所述至少一 种用于自由基聚合的单体。 根据一个特别优选的实施方案， 该着色剂选自E101、 E104、 E132、 E141（叶绿素） 、 E142、 核黄素和丽丝胺绿。根据本发明， 术语着色剂还应包括色漆 （colour varnishes） ， 例如， 色漆绿E104 和 E132 的混合物的铝盐。 0050 根据另一优选实施方案， 本发明的糊剂可含有至少一种药剂。所述至少一种药剂 可以以溶解或悬浮形式存在于本发明的糊剂中。药剂可优选选自抗生素、 消。
46、炎药、 类固醇、 激素、 生长因子、 双膦酸盐、 细胞抑制剂和基因载体。 根据一个特别优选的实施方案， 所述至 少一种药剂是抗生素。所述至少一种抗生素优选选自氨基糖苷类抗生素、 糖肽抗生素、 林 可胺类抗生素、 促旋酶抑制剂、 碳青霉烯、 环脂肽、 双甘氨肽、 噁唑烷酮和多肽抗生素。根据 一个特别优选的实施方案， 所述至少一种抗生素是选自庆大霉素、 妥布霉素、 阿米卡星、 万 古霉素、 替考拉宁、 达贝万星 （dalbavancin） 、 林克胺 （lincosamine） 、 克林霉素、 莫西沙星、 左氧氟沙星、 氧氟沙星、 环丙沙星、 多尼培南、 美罗培南、 替加环素、 利奈唑利 （lin。
47、ezolide） 、 依哌唑胺 （eperezolide） 、 雷莫拉宁、 甲硝唑、 替硝唑、 奥硝唑和粘菌素及其盐和酯的成 员。相应地， 所述至少一种抗生素可选自硫酸庆大霉素、 盐酸庆大霉素、 硫酸阿米卡星、 盐酸阿米卡星、 硫酸妥布霉素、 盐酸妥布霉素、 盐酸克林霉素、 盐酸林克胺 （lincosamine hydrochloride） 和莫西沙星。所述至少一种消炎药优选选自非甾类消炎药和糖皮质激素。 根据一个特别优选的实施方案， 所述至少一种消炎药选自乙酰水杨酸、 布洛芬、 双氯芬酸、 酪洛芬、 地塞米松、 强的松、 氢化可的松、 醋酸氢化可的松和氟替卡松。 所述至少一种激素优 选选自 。
48、5- 羟色胺、 生长激素、 睾酮和雌激素。所述至少一种生长因子优选选自成纤维细胞 生长因子 (FGF)、 转化生长因子 (TGF)、 血小板衍生生长因子 (PDGF)、 表皮生长因子 (EGF)、 血管内皮生长因子 (VEGF)、 胰岛素样生长因子 (IGF)、 肝细胞生长因子 (HGF)、 骨形态发生 蛋白 (BMP)、 白介素 -1B、 白介素 8 和神经生长因子。所述至少一种细胞抑制剂优选选自烷 基化剂、 铂类似物、 插入剂、 有丝分裂抑制剂、 紫杉烷、 拓扑异构酶抑制剂和抗代谢物。所述 至少一种双膦酸盐优选选自唑来磷酸和阿伦唑奈 （aledronate） 。 0051 根据另一优选实施。
49、方案， 本发明的糊剂可含有至少一种生物相容的弹性体。该生 物相容的弹性体优选是微粒。 该生物相容的弹性体优选可溶于所述至少一种用于自由基聚 合的单体。使用丁二烯作为生物相容的弹性体经证实特别合适。 0052 根据另一优选实施方案， 本发明的糊剂可含有至少一种带有吸附基团的单体。所 述吸附基团可以例如是酰胺基。 相应地， 带有吸附基团的单体可以例如是甲基丙烯酸酰胺。 说 明 书 CN 103566416 A 10 7/11 页 11 使用至少一种带有吸附基团的单体能以定向方式影响骨水泥与关节内假体的粘合。 0053 根据另一优选实施方案， 本发明的糊剂可含有至少一种稳定剂。该稳定剂适合防 止糊剂中所含的用于自由基聚合的单体的自发聚合。此外， 该稳定剂不应与本发明的糊剂 中所含的其它组分发生干扰相互作用。所述类型的稳定剂是根据现有技术已知的。根据一 个优选实施方案， 该稳定剂是 2,6- 二 - 叔丁基 -4- 甲基酚和 / 或 2,6- 二 - 叔丁基 - 酚。 0054 包含糊剂 A 和糊剂 B 的试剂盒也有助于提供实现上述。