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1、(19)中华人民共和国国家知识产权局 (12)发明专利申请 (10)申请公布号 (43)申请公布日 (21)申请号 201811639850.0 (22)申请日 2018.12.29 (71)申请人 凯瑞斯德生化(苏州)有限公司 地址 215000 江苏省苏州市工业园区星湖 街218号生物纳米园B1楼901-908/910 单元 (72)发明人 吴生文 张磊 李晓斌 (74)专利代理机构 苏州唯亚智冠知识产权代理 有限公司 32289 代理人 高玉蓉 (51)Int.Cl. C07C 213/00(2006.01) C07C 215/30(2006.01) C07C 249/02(2006.0。
2、1) C07C 251/08(2006.01) (54)发明名称 一种(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇的 合成方法 (57)摘要 本发明涉及一种(S)-3-氨基-3-(4-氯苯 基)-1-丙醇的合成方法， 采用醇和溶剂A混合制 备， 与传统工艺相比， 本发明选用了价格较低的 原材料， 显著降低了生产成本。 对整个工艺流程 而言， 本发明缩短了合成路线， 提高了生产效率。 简化了生产工艺的同时， 更加便于生产的操作和 品质控制。 权利要求书1页 说明书3页 CN 109503392 A 2019.03.22 CN 109503392 A 1.一种(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)。
3、-1-丙醇的合成方法， 其特征在于包括以下步骤： (1) 醇和溶剂A混合， 在0.5至10的条件下边搅拌边通入HCl气体， 通气完毕后反应5至25小时， 纯化后得亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐； (2)将溶剂B升温至50， 加入所述亚氨基氯乙基烷 基醚盐酸盐， 反应1至7小时后降温至-10至3， 过滤取滤液， 该滤液再升温至15至45， 加 入氨基脲盐酸盐， 反应24至82小时， 得(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇； 其中， 所述醇为含16个碳原子的烷基的单羟基醇； 所述醇的制剂的水分含量为0.3 以下； 所述溶剂A为甲基叔丁基醚或二氯甲烷； 所述溶剂B为甲醇； 所述氯乙腈、 醇、 H。
4、Cl和氨 基脲盐酸盐的投料摩尔比为1： 11.05： 1.0251.1： 0.2750.22175。 2.如权利要求1所述的(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇的合成方法， 其特征在于： 所 述醇为甲醇。 3.如权利要求1所述的(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇的合成方法， 其特征在于： 所 述醇制剂的水分含量为0.05以下。 4.如权利要求1所述的(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇的合成方法， 其特征在于： 所 述氯乙腈与溶剂A的投料质量比为1： 512。 5.如权利要求1所述的(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇的合成方法， 其特征在于： 所 述。
5、亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐与溶剂B的投料质量比为1： 0.342.34。 6.如权利要求1所述的(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇的合成方法， 其特征在于， 所 述(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇的纯化包括以下步骤： 所述步骤(2)得到的(S)-3-氨 基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇过滤后取滤液a， 所述滤液a于50减压蒸馏， 所得固体加入溶剂 C， 加热搅拌回流30min， 趁热过滤取滤液b， 所述滤液b冷却析晶， 过滤后得滤渣c， 所述滤渣c 进行真空干燥得白色粉末状的(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇； 其中， 所述溶剂C为异丙 醇。 7.如权利要求。
6、6所述的(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇的合成方法， 其特征在于： 所 述氨基脲盐酸盐与溶剂C的投料质量比为1： 612。 8.如权利要求6所述的(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇的合成方法， 其特征在于： 所 述冷却析晶的温度为-15至35。 9.如权利要求6所述的(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇的合成方法， 其特征在于： 所 述真空干燥的温度为25至70。 权 利 要 求 书 1/1 页 2 CN 109503392 A 2 一种(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇的合成方法 技术领域 0001 本发明涉及一种合成方法， 尤其涉及一种(S)。
7、-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇的合 成方法。 背景技术 0002 阿瑞吡坦(Aprepitant)， 化学名为5-(2R,3S)-2-(1R)-1-3,5-二(三氟甲基) 苯基乙氧基-3-(4-氟苯基)-4-吗啉基甲基-1,2-二氢-3H-1,2,4-三唑-3-酮， 是美国 Merck&Co公司研究开发的神经激肽-1(NK-1)受体拮抗剂， 2003年经美国FDA批准上市， 用于 预防高致吐性抗肿瘤化疗药物(包括大剂量顺铂治疗方案)所致的急性和迟发性恶心、 呕 吐。 阿瑞吡坦可透过血脑屏障， 与脑部NK-1受体选择性结合发挥止吐作用黄东林.2003年 美国批准的新药J.上海医药,20。
8、04,25(9):418-422， 聂映,毕小玲,尤启冬.阿瑞吡坦 J.中国新药杂志,2006,15(3):238-239。 0003 有鉴于上述的缺陷， 本设计人， 积极加以研究创新， 以期创设一种(S)-3-氨基-3- (4-氯苯基)-1-丙醇的合成方法， 使其更具有产业上的利用价值。 发明内容 0004 为解决上述技术问题， 本发明的目的是提供一种(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙 醇的合成方法。 0005 本发明的一种(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇的合成方法， 其包括以下步骤： (1)醇和溶剂A混合， 在0.5至10的条件下边搅拌边通入HCl气体， 通气完毕后。
9、反应5至25小 时， 纯化后得亚氨基氯乙基烷基醚盐酸盐； (2)将溶剂B升温至50， 加入所述亚氨基氯乙基 烷基醚盐酸盐， 反应1至7小时后降温至-10至3， 过滤取滤液， 该滤液再升温至15至45， 加入氨基脲盐酸盐， 反应24至82小时， 得(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇； 0006 其中， 所述醇为含16个碳原子的烷基的单羟基醇； 所述醇的制剂的水分含量为 0.3以下； 所述溶剂A为甲基叔丁基醚或二氯甲烷； 所述溶剂B为甲醇； 所述氯乙腈、 醇、 HCl 和氨基脲盐酸盐的投料摩尔比为1： 11.05： 1.0251.1： 0.2750.22175。 0007 进一步地， 。
10、上述的(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇的合成方法， 其中， 所述醇为 甲醇。 0008 更进一步地， 上述的(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇的合成方法， 其中， 所述醇 制剂的水分含量为0.05以下。 0009 更进一步地， 上述的(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇的合成方法， 其中， 所述氯 乙腈与溶剂A的投料质量比为1： 512。 0010 更进一步地， 上述的(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇的合成方法， 其中， 所述亚 氨基氯乙基烷基醚盐酸盐与溶剂B的投料质量比为1： 0.342.34。 0011 更进一步地， 上述的(S)-3-氨基。
11、-3-(4-氯苯基)-1-丙醇的合成方法， 其中， 所述 (S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇的纯化包括以下步骤： 所述步骤(2)得到的(S)-3-氨基- 说 明 书 1/3 页 3 CN 109503392 A 3 3-(4-氯苯基)-1-丙醇过滤后取滤液a， 所述滤液a于50减压蒸馏， 所得固体加入溶剂C， 加 热搅拌回流30min， 趁热过滤取滤液b， 所述滤液b冷却析晶， 过滤后得滤渣c， 所述滤渣c进行 真空干燥得白色粉末状的(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇； 其中， 所述溶剂C为异丙醇。 0012 更进一步地， 上述的(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1。
12、-丙醇的合成方法， 其中， 所述氨 基脲盐酸盐与溶剂C的投料质量比为1： 612。 0013 更进一步地， 上述的(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇的合成方法， 其中， 所述冷 却析晶的温度为-15至35。 0014 再进一步地， 上述的(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇的合成方法， 其中， 所述真 空干燥的温度为25至70。 0015 上述说明仅是本发明技术方案的概述， 为了能够更清楚了解本发明的技术手段， 并可依照说明书的内容予以实施， 以下以本发明的较佳实施例详细说明如后。 具体实施方式 0016 下面结合实施例， 对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。 以下实。
13、施例用于 说明本发明， 但不用来限制本发明的范围。 0017 实施例1 0018 在磁力搅拌反应器中投入氯乙腈30.2g(0.4mol)、 甲醇(水分含量为0.08)13.4g (0.42mol)和甲基叔丁基醚300g， 降温冷却至0， 控制在该温度以下缓慢均匀地通入干燥 的HCl气体15g(0.41mol)， 通气完毕后， 搅拌反应20h， 可见有大量白色针状晶体生成； 过滤 取滤渣， 即得到亚氨基氯乙基甲基醚盐酸盐。 将甲醇120g置于反应釜中， 搅拌升温至50， 然后加入所述亚氨基氯乙基甲基醚盐酸盐55g， 并维持在40下搅拌反应4小时； 反应液搅 拌降温至0， 抽滤； 滤液搅拌升温至2。
14、0， 加入氨基脲盐酸盐7.7g(0.07mol)， 并维持该温 度下搅拌反应72小时； 反应液过滤， 滤液于5050减压浓缩至干， 所得固体加入异丙醇 77g， 加热搅拌回流30min， 趁热过滤取滤液， 该滤液于0冷却析晶， 得白色细针状晶体， 即 为(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇， 过滤， 于50真空干燥得白色粉末状的固体(S)-3- 氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇5.3g， 总摩尔收率(以氨基脲盐酸盐计)为57， HPLC纯度 99.6， 熔点181183。 0019 实施例2 0020 在磁力搅拌反应器中投入氯乙腈60.4g(0.8mol)、 乙醇(水分含量为0.0。
15、6)36.8g (0.8mol)和二氯甲烷400g， 降温冷却至5， 控制在该温度以下缓慢均匀地通入干燥的HCl 气体32g(0.88mol)， 通气完毕后， 搅拌反应10h， 可见有大量白色针状晶体生成； 过滤取滤 渣， 即得到亚氨基氯乙基乙基醚盐酸盐。 将乙醇300g置于反应釜中， 搅拌升温至50， 然后 加入所述亚氨基氯乙基甲基醚盐酸盐128g， 并维持在45下搅拌反应6小时； 反应液搅拌降 温至-5， 抽滤； 滤液搅拌升温至40， 加入氨基脲盐酸盐15.5g(0.14mol)， 并维持该温度 下搅拌反应35小时； 反应液过滤， 滤液于5050减压浓缩至干， 所得固体加入丙酮 150g，。
16、 加热搅拌回流30min， 趁热过滤取滤液， 该滤液置于-5冷却析晶， 得白色细针状晶 体， 即为(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇， 过滤， 于55真空干燥得白色粉末状的固体 (S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇11.5g， 总摩尔收率(以氨基脲盐酸盐计)为62， HPLC纯 度99.5， 熔点181183。 说 明 书 2/3 页 4 CN 109503392 A 4 0021 实施例3 0022 在机械搅拌反应器中投入氯乙腈3.02kg(40mol)、 甲醇(水分含量为0.05) 1.28kg(40mol)和甲基叔丁基醚33kg， 降温冷却至2， 控制在该温度以下缓。
17、慢均匀地通入 干燥的HCl气体1.6kg(44mol)， 通气完毕后， 搅拌反应15h， 可见有大量白色针状晶体生成； 过滤取滤渣， 即得到亚氨基氯乙基甲基醚盐酸盐。 将甲醇18kg置于反应釜中， 搅拌升温至50 ， 然后加入所述亚氨基氯乙基甲基醚盐酸盐6.1kg， 并维持在45下搅拌反应2.5小时； 反 应液搅拌降温至0， 抽滤； 滤液搅拌升温至20， 加入氨基脲盐酸盐0.9kg(8.07mol)， 并维 持该温度下搅拌反应70小时； 反应液过滤， 滤液于5050减压浓缩至干， 所得固体加入 异丙醇6.5kg， 加热搅拌回流30min， 趁热过滤取滤液， 该滤液置于5冷却析晶， 得白色细针 。
18、状晶体， 即为(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇， 过滤， 于50真空干燥得白色粉末状的固 体(S)-3-氨基-3-(4-氯苯基)-1-丙醇0.64kg， 总摩尔收率(以氨基脲盐酸盐计)为60， HPLC纯度99.3， 熔点181183。 0023 通过上述的文字表述可以看出， 采用本发明后， 拥有如下优点： 0024 1、 与传统工艺相比， 本发明选用了价格较低的原材料， 显著降低了生产成本。 0025 2、 对整个工艺流程而言， 本发明缩短了合成路线， 提高了生产效率。 0026 3、 简化了生产工艺的同时， 更加便于生产的操作和品质控制。 0027 以上所述仅是本发明的优选实施方式， 并不用于限制本发明， 应当指出， 对于本技 术领域的普通技术人员来说， 在不脱离本发明技术原理的前提下， 还可以做出若干改进和 变型， 这些改进和变型也应视为本发明的保护范围。 说 明 书 3/3 页 5 CN 109503392 A 5 。