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1、10申请公布号CN104072501A43申请公布日20141001CN104072501A21申请号201410333552422申请日20140714C07D487/04200601A61K31/5025200601A61P15/02200601A61P29/00200601A61P31/0420060171申请人王爱玲地址100191北京市海淀区花园北路49号北京大学第三医院72发明人不公告发明人54发明名称一种治疗阴道炎的化合物及其应用57摘要本发明涉及一种治疗阴道炎的化合物及其应用，所述化合物具有下列结构其中，N26中的任一整数；R13CL,4F；4CBR3；或3,4二BR；或本发明。
2、所述的化合物对于阴道炎中常见菌株具有明显的抑制作用，因此在临床上具有重要的意义，有望开发成有效治疗阴道炎的新药。51INTCL权利要求书1页说明书5页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书5页10申请公布号CN104072501ACN104072501A1/1页21一种治疗阴道炎的化合物，其特征在于，所述化合物具有下列结构其中，N26中的任一整数；R13CL,4F；4CBR3；或3,4二BR；或2根据权利要求1所述的治疗阴道炎的化合物，其特征在于，N3。3根据权利要求2所述的治疗阴道炎的化合物，其特征在于，R13CL,4F。4根据权利要求3所述的治疗阴道炎的化合物。
3、，其特征在于，5权利要求1至4中任一项所述的化合物在制备抑制阴道大肠埃希菌的药物中的应用。6权利要求1至4中任一项所述的化合物在制备抑制阴道肺炎克雷伯菌的药物中的应用。7权利要求1至4中任一项所述的化合物在制备抑制阴道粪肠球菌的药物中的应用。8权利要求1至4中任一项所述的化合物在制备抑制阴道消化链球菌的药物中的应用。9权利要求1至4中任一项所述的化合物在制备抑制阴道表皮葡萄球菌的药物中的应用。10根据权利要求5至9中任一项所述的应用，其特征在于，所述化合物可以和药学上可接受的载体一起制成各种剂型。权利要求书CN104072501A1/5页3一种治疗阴道炎的化合物及其应用技术领域0001本发明涉。
4、及医药领域，具体来说涉及一种治疗阴道炎的化合物及其应用。背景技术0002阴道炎即阴道炎症。正常健康妇女阴道由于解剖组织的特点对病原体的侵入有自然防御功能。如阴道口的闭合，阴道前后壁紧贴，阴道上皮细胞在雌激素的影响下的增生和表层细胞角化，阴道酸碱度保持平衡，使适应碱性的病原体的繁殖受到抑制，而颈管黏液呈碱性，当阴道的自然防御功能受到破坏时，病原体易于侵入，导致阴道炎症。目前，已经从阴道炎患者的分泌物中分离出大肠埃希菌ATCC25922、肺炎克雷伯菌ATCC700603、粪肠球菌ATCC29212、消化链球菌ATCC10149、表皮葡萄球菌ATCC12228等致病菌。因此，寻找对于这些致病菌具有良。
5、好抑制作用的药物就成为临床上治疗阴道炎的关键。发明内容0003本发明的目的是提供一种治疗阴道炎的化合物。0004本发明的目的还在于提供该化合物的应用。0005为了实现本发明的目的，本发明提供一种治疗阴道炎的化合物，所述化合物具有下列结构00060007其中，N26中的任一整数；0008R13CL,4F；4CBR3；或3,4二BR；0009或0010优选地，N3。0011优选地，R13CL,4F。0012优选地，0013本发明还提供上述化合物在制备抑制阴道大肠埃希菌的药物中的应用。说明书CN104072501A2/5页40014本发明还提供上述化合物在制备抑制阴道肺炎克雷伯菌的药物中的应用。00。
6、15本发明还提供上述化合物在制备抑制阴道粪肠球菌的药物中的应用。0016本发明还提供上述化合物在制备抑制阴道消化链球菌的药物中的应用。0017本发明还提供上述化合物在制备抑制阴道表皮葡萄球菌的药物中的应用。0018优选地，所述化合物可以和药学上可接受的载体一起制成各种剂型。0019本发明的化合物的“治疗有效量”是一个当给予对治疗有需要的受试者时，改善了该受试者的预后的量，例如延迟了该受试者的与细菌感染相关的一种或多种症状的发作和/或降低了其严重性。有待给予受试者的本披露的化合物的量将取决于具体的疾病、给药方式以及受试者的特征，例如总体健康状况、其他疾病、年龄、性别、基因型、体重以及对药物的耐受。
7、性。技术人员能够依赖于这些以及其他因素来确定合适的剂量。0020可以在若干生物测定之一中测试这些化合物以确定具有一种给定的药理效应的所需要的化合物的浓度。0021为了制备本发明的药物组合物，将有效量的具体化合物作为活性成分与至少一种药学上可接受的载体紧密混合，该载体取决于给药所希望的制剂形式可采用多种形式。这些药物组合物处于适合于、优选地适合于经阴道给药的单位剂型。0022例如，在制备适合于经阴道给药的组合物中，可以采用任何常用药物介质，例如像水、二醇类、油类、醇类等等。0023本发明所述的化合物对于阴道炎中常见菌株具有明显的抑制作用，因此在临床上具有重要的意义，有望开发成有效治疗阴道炎的新药。
8、。具体实施方式0024下面通过实施例进一步说明本发明。应该理解的是，本发明的实施例是用于说明本发明而不是对本发明的限制。根据本发明的实质对本发明进行的简单改进都属于本发明要求保护的范围。除非另有说明，否则本发明中的百分数是重量百分数。0025实施例10026化合物熔点采用毛细管法测定，温度未经校正；核磁共振氢谱用BRUKERARX300测定；质谱采用AGILENT1100LCIMS测定；所用试剂均为分析纯或化学纯。0027第一步00285乙酰氧基6溴1环丙基3乙氧甲酰基1H吲哚2甲基吡啶氢溴酸盐2的制备0029将5乙酰氧基6溴2溴甲基1环丙基1H吲哚3羧酸乙酯459G01MOL加至氯仿200M。
9、L中，加热至溶解。滴加吡啶119G015MOL，滴毕，回流反应30MIN。冷却，抽滤，乙醚30ML洗涤，干燥，得白色固体510G，收率948，MP234236，MSMHM/Z4573，4593。0030第二步00314亚硝基N，N二甲基苯胺盐酸盐的制备0032将200ML浓盐酸加入三颈瓶，向三颈瓶中滴加N，N二甲基苯胺63ML050MOL。冰盐浴机械搅拌下，向三颈瓶中滴加亚硝酸钠36G052MOL的60ML水溶液滴加到液面以下，保持温度在10以下。滴完后，再搅拌10到20MIN；静置1小时，抽滤，浓盐酸水说明书CN104072501A3/5页511洗涤，少量乙醇洗涤，干燥。得黄色固体675G。。
10、收率900。0033第三步00346溴1环丙基2甲酰基5羟基1H吲哚3羧酸乙酯3的制备0035将化合物2484G009MOL和新制备的4亚硝基N，N二甲基苯胺168G009MOL加入乙醇250ML中，搅拌下滴加135W/W的氢氧化钠水溶液80ML。滴毕，室温搅拌24H。抽滤，水洗，得黄色固体。将其置于烧杯中，加入水20ML，冷却下滴加浓硫酸调PH为1，继续搅拌20MIN，抽滤，水洗，干燥，得淡黄色固体3277G，收率874，MP240242。0036第四步00376溴1环丙基2甲酰基53氯丙氧基1H吲哚3羧酸乙酯4A的制备0038将化合物3211G006MOL、无水碳酸钾124G009MOL加。
11、入N，N二甲基甲酰胺100ML中，加热至80。滴加1，3溴氯丙烷142G009MOL，反应2H。将反应液倒入冰水中，析出大量固体。抽滤，水洗，干燥，得黄色固体4A230G，收率895，MP137139。0039第五步00407溴83氯丙氧基5环丙基1，2二氢5H哒嗪并4，5B吲哚1酮5A的制备0041将化合物4A005MOL，80W/W的水合肼溶液30ML005MOL加入冰醋酸50ML中，加热至85，搅拌反应1H，再加入水合肼30ML005MOL反应1H。冷却，抽滤，乙醇20ML洗涤，干燥，得白色固体5A168G，收率848，MP221223，MSMNAM/Z4182，4202。0042第六步。
12、00437溴1氯83氯丙氧基5环丙基5H哒嗪并4，5B吲哚6A的制备0044将吡啶075ML001MOL滴入三氯氧磷65ML07MOL中，控温30以下搅拌10MIN。加入化合物5A159G004MOL，加热至80反应25H。减压蒸干溶剂，加冰水100ML及氨水20ML，搅拌30MIN，有固体析出。抽滤，水洗，干燥，以甲醇乙腈11溶液80ML重结晶，得淡黄色固体133G，收率801，MP197199，MSMHM/Z4141，4162。0045第七步00467溴83氯丙氧基5环丙基13氯4氟苯基氨基5H哒嗪并4，5B吲哚7F的制备0047将化合物6A0025MOL，3氯4氟苯胺003MOL及16M。
13、OL/L的盐酸乙醇溶液1ML16MMOL加入异丙醇100ML中，回流8H。冷却，抽滤，水洗，干燥，得黄色固体7F，收率824，MSMHM/Z5232，5252。0048第八步目标化合物的合成说明书CN104072501A4/5页60049其中N3，0050R13CL，4F；0051在100MLDMF中，加入7F005MOL，碳酸钾138G，01MOL，脂肪环胺006MOL，搅拌，加热至60反应7H。冷却至室温，加至冰水中，析出的沉淀过滤，水洗，干燥。得到的产物溶解在150ML丙酮中，滴加草酸006MOL溶于丙酮30ML的溶液，形成的固体过滤，丙酮洗涤，真空干燥，得到淡黄色固体。收率81；MP1。
14、53155MSMHM/Z5322BR79，5342BR81；1HNMRDMSOD6932S，1H，C4H，805S，1H，C6H，803S，1H，C9H，797DD，1H，J66，25HZ，ARH，764BRS，1H，ARH，740T，1H，J90HZARH，425T，2H，J57HZ，CH2CH2CH2O，350M，1H，NCH，331T，2H，NCH2CH2CH2，285S，6H，NCH32，223BRS，2H，CH2CH2CH2，135M，2H，CH2CH2，109M，2H，CH2CH2。0052实验例抑菌试验0053使用实施例1中制备的目标化合物，采用本领域中经典的滤纸片法来进行抑菌试。
15、验，其中00541材料005511供试菌种0056大肠埃希菌ATCC25922、肺炎克雷伯菌ATCC700603、粪肠球菌ATCC29212、消化链球菌ATCC10149、表皮葡萄球菌ATCC12228均购自上海复祥生物科技有限公司。005712培养液0058营养琼脂和营养肉汤，均购自北京中科晨宇实验设备有限公司。005913试验方法0060将大肠埃希菌ATCC25922、肺炎克雷伯菌ATCC700603、粪肠球菌ATCC29212、消化链球菌ATCC10149、表皮葡萄球菌ATCC12228接种于琼脂平板营养液平面上，接种时均匀密布。0061称取实施例1中制备的目标化合物05克，加入5000。
16、毫升无菌水，超声30分钟，然后022M的微孔滤膜过滤，得到溶液。镊取无菌圆形滤纸片，喷洒上述溶液至完全润湿，贴在已接种细菌的琼脂平板营养液平面上。将琼脂平板置于37的培养箱内，温育4小时。测量抑菌环的直径。测定3次取平均值。006214结果0063大肠埃希菌ATCC25922的抑菌环的平均直径为1131MM，说明书CN104072501A5/5页70064肺炎克雷伯菌ATCC700603的抑菌环的平均直径为973MM，0065粪肠球菌ATCC29212的抑菌环的平均直径为1083MM，0066消化链球菌ATCC10149的抑菌环的平均直径为979MM，0067表皮葡萄球菌ATCC12228的抑菌环的平均直径为1058MM，0068表明本发明的目标化合物具有明显的抑菌效果。说明书CN104072501A。