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1、10申请公布号CN104161735A43申请公布日20141126CN104161735A21申请号201310186202522申请日20130519A61K9/22200601A61K31/428200601A61K47/38200601A61P25/1620060171申请人成都康弘药业集团股份有限公司地址610036四川省成都市金牛区蜀西路36号72发明人邬智刚林楠柯潇54发明名称一种含有盐酸普拉克索的缓释制剂及其制备方法57摘要本发明涉及一种盐酸普拉克索的缓释制剂及其制备方法，该缓释制剂中包含盐酸普拉克索、羟丙甲纤维素、淀粉、羟丙纤维素、微粉硅胶和硬脂酸镁等。本发明的缓释制剂释放度。
2、不依赖溶出介质的变化而变化，且符合缓释制剂的释放机制，同时该制剂工艺简单、易于工业化生产。51INTCL权利要求书2页说明书15页附图11页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书15页附图11页10申请公布号CN104161735ACN104161735A1/2页21一种含有盐酸普拉克索的缓释制剂，其特征在于所述制剂中包含以下重量百分含量的组分2根据权利要求1所述的缓释制剂，其特征在于所述的淀粉为预胶化淀粉、玉米淀粉或二者的混合物。3根据权利要求2所述的缓释制剂，其特征在于所述制剂中包含以下重量百分含量的组分4根据权利要求3所述的缓释制剂，其特征在于所述制剂由以下。
3、重量百分含量的组分组成5根据权利要求3所述的缓释制剂，其特征在于所述制剂由以下重量百分含量的组分组成权利要求书CN104161735A2/2页36根据权利要求3所述的缓释制剂，其特征在于所述制剂由以下重量百分含量的组分组成7根据权利要求16中的任一项所述的缓释制剂，其特征在于所述羟丙甲纤维素的黏度为10000100000MPAS，优选1000030000MPAS；所述羟丙基纤维素为高取代的羟丙纤维素，粘度为40006500MPAS。8根据权利要求16中的任一项所述的缓释制剂，其特征在于所述的缓释制剂为片剂。9根据权利要求8所述的缓释制剂，其特征在于所述的缓释片剂的制备方法包含以下步骤1盐酸普拉。
4、克索过120目筛，羟丙甲纤维素过80目筛，其余辅料过65目筛进行预处理；2盐酸普拉克索与羟丙甲纤维素等量递加混合均匀后，过80目筛分散，作为预混合物1；3将淀粉、羟丙纤维素、微粉硅胶混合均匀后，作为预混合物2；4将预混合物1和2混合均匀后，过65目筛分散，作为预混合物3；5将预混合物3和硬脂酸镁进行总混，即得盐酸普拉克索缓释片药粉；6压片，硬度控制815KG/CM2。10根据权利要求9所述的缓释制剂，其特征在于所述的硬度为11KG/CM2。权利要求书CN104161735A1/15页4一种含有盐酸普拉克索的缓释制剂及其制备方法技术领域0001本发明属于药物制剂领域，具体涉及一种含有盐酸普拉克索。
5、的缓释制剂及其制备方法。0002技术背景0003帕金森病是一种常见的发生于中老年人的缓慢进展的神经系统变性性疾病，临床以静止性震颤、肌强直和运动障碍为主要特征。随着人口老年化的进程，其患病率逐年增高，已成为仅次于脑血管病的神经系统常见病。长期以来,以左旋多巴为主的药物替代治疗是帕金森病治疗的首选方案但是现有的治疗措施均不能有效阻止乃至减慢疾病的进展新一代非麦角类多巴胺受体激动剂普拉克索的出现为帕金森病患者带来了希望。0004盐酸普拉克索的化学名称为S2氨基6正丙氨基4,5,6,7四氢苯并噻唑二盐酸盐。目前市售普拉克索普通片需要每天服用三次，鉴于帕金森病人对存在行动不便，且难以保证规律服药的问题。
6、，美国FDA批准了BOEHRINGERINGELHEIM制药有限公司开发的二盐酸普拉克索（PRAMIPEXOLEDIHYDROCHLORIDE）缓释片MIRAPEXELK，用于一日1次口服治疗早期和进展期特发性帕金森氏病患者的疾病体征和症状。而申请人在研究过程中发现将市售产品放入水介质中溶出很低，而水介质是评价溶出的一个比较重要的因素，譬如2007年出版的药物制剂技术（凌沛学主编）缓释和控释制剂章节“释放介质”中明确指出“去空气的新鲜纯化水为最佳的缓释介质”，而一个优质药品，在采用一定的溶出装置和转速时，在四种介质中（人工胃液（PH1012）、PH4045、人工肠液PH68和水）均应有一定的溶。
7、出曲线，这样就能保证该药品用于人体时，可在各种体内环境中均有一定的溶出或释放，即对于任何体质的患者均有一定的疗效。0005中国专利CN1671381A公开了一种普拉克索的每日给药一次的缓释剂型，其包含治疗有效量的普拉克索或其要用盐，4070的淀粉，3060的羟丙甲纤维素和至少一种可药用赋形剂，制备工艺采用粉末直接压片之地药物骨架片芯后外包缓释衣膜，该工艺比较复杂，且对生产设备以及造作要求很高。中国专利CN1671382A采用工艺与CN1671381A相同，存在同样的技术问题。0006中国专利ZL200580027635X公开了包含普拉克索或其要用盐的延长缓释制剂，该制剂中包含两种聚合物，一种为。
8、预胶化淀粉，另一种为阴离子聚合物，该缓释制剂在PH45和PH68的缓冲液中，释放缓慢，24小时溶出释放率仅为80，而PH68缓冲液是模拟体内肠液环境的体外释放度测定解释，作为药物吸收的主要部位十二指肠小肠，如药物不能完全释放，生物利用度将会降低，同时申请人研究其在水介质中也存在溶出很低的现象，24小时溶出不超过20。同时卡波姆等阴离子聚合物的成本也较高。0007中国专利CN102836137A公开了一种含有盐酸普拉克索、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、微晶纤维素和硬脂酸镁的缓释制剂，该制剂是通过湿法制粒获得的；中国专利CN102406626A公开了一种含有盐酸普拉克索、乙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、。
9、预胶化淀粉、胶体二氧化硅和硬脂酸镁的缓释制剂。申请人在研究过程中发现，中国CN102836137A的制剂存在突释现象，在PH12、PH45和PH68的缓冲液中，其1小时后释放超过40；中说明书CN104161735A2/15页5国专利CN102406626A的制剂在上述三种介质中，其1小时后释放也接近30，同时在46小时PH68介质中存在突释现象。发明内容0008为了解决现有技术中存在的依赖溶出介质，存在突释现象等问题，本发明提供了一种在不依赖溶出介质，能够达到基本一致释放度，且不存在突释现象，更符合缓释机制的含有普拉克索的缓释制剂。0009本发明一方面提供了一种含有普拉克索盐酸盐的缓释制剂，。
10、该缓释制剂中含有以下重量百分比的组分0010盐酸普拉克索0110011羟丙甲纤维素40700012淀粉5300013羟丙纤维素5350014微粉硅胶150015硬脂酸镁15。0016优选所述淀粉为预胶化淀粉、玉米淀粉或二者混合物。0017本发明进一步提供一种含有普拉克索盐酸盐的缓释制剂，该缓释制剂中包含以下重量百分含量的组分00180019本发明更进一步提供一种含有普拉克索盐酸盐的缓释制剂，该缓释制剂由以下重量百分含量的组分组成00200021本发明更进一步提供一种含有普拉克索盐酸盐的缓释制剂，该缓释制剂由以下重量百分含量的组分组成说明书CN104161735A3/15页600220023本发。
11、明更进一步提供一种含有普拉克索盐酸盐的缓释制剂，该缓释制剂由以下重量百分含量的组分组成00240025上述制剂中所述羟丙甲纤维素的黏度为10000100000MPAS，优选15000MPAS。上述缓释制剂优选为片剂。0026本发明还进一步提供了一种含有盐酸普拉克索的缓释片剂的制备方法，该制备方法包含以下步骤00271盐酸普拉克索过120目筛，羟丙甲纤维素过80目筛，其余辅料过65目筛进行预处理；00282盐酸普拉克索与羟丙甲纤维素等量递加混合均匀后，过80目筛分散，作为预混合物1；00293将淀粉、羟丙纤维素、微粉硅胶混合均匀后，作为预混合物2；00304将预混合物1和2混合均匀后，过65目筛。
12、分散，作为预混合物3；00315将预混合物3和硬脂酸镁进行总混，即得盐酸普拉克索缓释片药粉；00326压片，硬度控制815KG。0033上述制备方法中硬度优选为11KG/CM2。0034本发明与现有技术相比其释放度不但不依赖溶出介质且更符合缓释规律，不存在突释现象。0035本发明中所述预胶化淀粉为通过改性的各种淀粉（如玉米淀粉、马铃薯淀粉、小麦淀粉等等改性成预胶化淀粉），以及市售的各种预交化淀粉。0036本发明所述羟丙基甲基纤维素HPMC具有的粘性等级优选为大约5000MPAS至大约100000MPAS，优选为10000MPAS至大约100000MPAS，最优选10000MPAS到30000M。
13、PAS。说明书CN104161735A4/15页70037本发明所述羟丙基纤维素可以低取代羟丙基纤维素也可以为高取代羟丙基纤维素，具有粘性为大约150MPAS至大约10000MPAS，优选从4000到6500MPAS。0038本发明涉及相似因子F2的计算方式及评价指标F2值是由下述式算出，如果每一种制剂的溶出率经计算得到的F2值在50F2100，则制剂之间具有相似的溶出特性。本发明共采用1、2、4、6、8、12、16、20、24小时共9个时间点的溶出率用以计算F2值。00390040其中TI和RI为在每一个时间点的溶出百分比；N为要进行比较的数目。附图说明0041图1为市售缓释片在四种不同介质。
14、中释放曲线0042图2为本申请缓释片（实施例一）在四种不同介质中释放曲线0043图3为四种不同缓释片（实施例二）在PH12的介质中释放曲线0044图4为四种不同缓释片（实施例二）在PH45的介质中释放曲线0045图5为四种不同缓释片（实施例二）在PH68的介质中释放曲线0046图6为四种不同缓释片（实施例二）在纯水介质中释放曲线0047图7为本申请缓释片（实施例四）在四种不同介质中释放曲线0048图8为本申请缓释片（实施例五）在四种不同介质中释放曲线0049图9为本申请缓释片（实施例六）在四种不同介质中释放曲线0050图10为本申请缓释片（实施例七）在四种不同介质中释放曲线0051图11为本申。
15、请缓释片（实施例八）在四种不同介质中释放曲线0052图12为本申请缓释片（实施例九）在四种不同介质中释放曲线0053图13为本申请缓释片（实施例十）在四种不同介质中释放曲线0054图14为本申请缓释片（实施例十一）在四种不同介质中释放曲线0055图15为本申请缓释片（实施例十二）在四种不同介质中释放曲线0056图16为本申请缓释片（实施例十三）在四种不同介质中释放曲线0057图17为本申请缓释片（实施例十四）在四种不同介质中释放曲线0058图18为本申请缓释片（实施例十五）在四种不同介质中释放曲线0059图19为本申请缓释片（实施例十六）在四种不同介质中释放曲线具体实施方式00601、溶出介质。
16、的配置方法0061PH68缓冲液将250ML02MOL/L磷酸二氢钾和02MOL/L氢氧化钠118ML加至1000ML量瓶中，用水稀释至1000ML，调PH至68即得。0062PH45缓冲液将250ML02MOL/L磷酸二氢钾加至1000ML量瓶中，用水稀释至1000ML，调PH至45即得。说明书CN104161735A5/15页80063PH12缓冲液精密量取765ML盐酸至1000ML量瓶中，用水稀释至刻度、摇匀、调PH至12即得。0064水所用水为自制超纯水（优普超纯水仪UPT1100L）。其电导约1825MCM，PH66142、溶出度方法篮法100转/MIN、温度375、取样时间点1、。
17、2、4、6、8、12、16、20、24小时0065检测方法0066流动相甲醇甲酸铵缓冲液（PH50）15850067流速10ML/MIN0068检测波长262NM0069色谱柱C18（WATERSSYMMETYC185M46150MM0070实施例一市售普拉克索缓释片和本申请缓释片的溶出测定0071市售普拉克索缓释片德国勃林格殷格翰BOEHRINGERINGELHEIMPHARMAGMBHCOKG生产厂家、商品名MIRAPEXER、批号203418D、规格0375MG/片30片/瓶。0072本申请普拉克索缓释片00731制剂组成0074表1本申请缓释制剂组成00750076制备工艺00771原。
18、料过120目筛，羟丙甲纤维素（K15M1000030000MPAS；平均粘度15000MPAS）过80目筛，其余辅料过65目筛进行预处理；00782原料与羟丙甲纤维素等量递加混合均匀后，过80目筛分散，作为预混合物1；00793将玉米淀粉、羟丙纤维素、微粉硅胶混合均匀后，作为预混合物2；00804将预混合物1和2混合均匀后，过65目筛分散，作为预混合物3；00815将预混合物3和硬脂酸镁进行总混，即得盐酸普拉克索缓释片药粉。00826压片，硬度13KG，片重控制在250MG。0083二者的溶出度检测结果见图1和图2，从图1可知，市售的缓释片在水作为介质的溶解度很差，26小时不超过20，而本申请。
19、缓释片在四种介质中溶出度基本一致，说明本申请缓释片不受PH值影响，更易于人体吸收。0084实施例二不同缓释制剂的溶出比较0085市售缓释制剂同实施例一说明书CN104161735A6/15页90086本申请缓释制剂同实施例一0087CN102836137A记载缓释制剂，参照其说明书第4页实施例2制备0375MG/片0088CN102406626A记载缓释制剂，参照其说明书第3页实施例1制备0375MG/片0089上述制剂的溶出度检测结果见表13，图3（PH12）、图4（PH45）、图5（PH68）、图6（水）。0090表2溶出介质为PH12的释放情况比较0091市售本申请CN102836137。
20、ACN102406626AF2因子参比740019420092表3溶出介质为PH45的释放情况比较0093市售本申请CN102836137ACN102406626AF2因子参比660017410094表4溶出介质为PH68的释放情况比较0095市售本申请CN102836137ACN102406626AF2因子参比580013260096从表13和图36结果可知，本申请缓释制剂与市售产品最为接近，也充分说明其疗效的可靠性，同时其在水介质的溶出也非常好。而CN102836137A的缓释制剂处方存在突释现象，其在1小时左右在除水外的三种介质中已溶出超过40，甚至高达60；而CN102406626A的。
21、缓释制剂处方在上述三种介质中，其1小时后释放也接近30，同时在46小时PH68和PH45介质中存在突释现象。0097实施例三0098制备工艺00991原料过120目筛，羟丙甲纤维素过80目筛，其余辅料过65目筛进行预处理；01002原料与羟丙甲纤维素等量递加混合均匀后，过80目筛分散，作为预混合物1；01013将玉米淀粉、羟丙纤维素、微粉硅胶混合均匀后，作为预混合物2；01024将预混合物1和2混合均匀后，过65目筛分散，作为预混合物3；01035将预混合物3和硬脂酸镁进行总混，即得盐酸普拉克索缓释片药粉。01046压片，硬度13KG，片重控制在250MG。01051、羟丙甲纤维素K100M用。
22、量的考察0106表5不同羟丙基纤维素含量的制剂组成0107说明书CN104161735A7/15页100108表6溶出介质为PH68和PH12的释放情况比较010901102、羟丙甲纤维素K15M用量的考察0111表7不同羟丙甲纤维素含量的制剂组成01120113表8溶出介质为PH68的释放情况比较0114市售45HPMC50HPMC60HPMCF2因子参比606568说明书CN104161735A108/15页1101152、羟丙纤维素（低取代）用量的考察0116表9低取代羟丙基纤维素粘度150400MPAS不同含量的制剂组成01170118表10溶出介质为PH68的释放情况比较0119市售。
23、5羟丙10羟丙20羟丙30羟丙35羟丙F2因子参比46525456370120实施例四01211、制备工艺01221原料过120目筛，羟丙甲纤维素过80目筛，其余辅料过65目筛进行预处理；01232原料与羟丙甲纤维素等量递加混合均匀后，过80目筛分散，作为预混合物1；01243将预胶化淀粉、羟丙纤维素HHPC粘度为40006500MPAS、微粉硅胶混合均匀后，作为预混合物2；01254将预混合物1和2混合均匀后，过65目筛分散，作为预混合物3；01265将预混合物3和硬脂酸镁进行总混，即得盐酸普拉克索缓释片药粉。01276压片，硬度11KG，片重控制在250MG。01282、制剂组成0129表。
24、11缓释制剂组成0130说明书CN104161735A119/15页1201310132四种介质中的溶出结果见图7，四种曲线拟合度很好，说明该缓释片溶出不受PH值影响，更易于人体吸收。0133实施例五01341、制备工艺参照实施例401352、制剂组成0136表12缓释制剂组成01370138四种介质中的溶出结果见图8，四种曲线拟合度很好，说明该缓释片溶出不受PH值影响，更易于人体吸收。0139实施例六0140制备工艺参照实施例四0141制剂组成0142表13缓释制剂组成0143说明书CN104161735A1210/15页1301440145四种介质中的溶出结果见图9，四种曲线拟合度很好，说。
25、明该缓释片溶出不受PH值影响，更易于人体吸收。0146实施例七0147制备工艺参照实施例四0148制剂组成0149表14缓释制剂组成01500151四种介质中的溶出结果见图10，四种曲线拟合度很好，说明该缓释片溶出不受PH值影响，更易于人体吸收。0152实施例八0153制备工艺01541原料过120目筛，羟丙甲纤维素过80目筛，其余辅料过65目筛进行预处理；01552原料与羟丙甲纤维素等量递加混合均匀后，过80目筛分散，作为预混合物1；01563将预胶化淀粉、羟丙纤维素、微粉硅胶混合均匀后，作为预混合物2；01574将预混合物1和2混合均匀后，过65目筛分散，作为预混合物3；01585将预混合。
26、物3和硬脂酸镁进行总混，即得盐酸普拉克索缓释片药粉。01596压片，硬度11KG，片重控制在330MG。0160制剂组成0161表15缓释制剂组成说明书CN104161735A1311/15页1401620163四种介质中的溶出结果见图11，四种曲线拟合度很好，说明该缓释片溶出不受PH值影响，更易于人体吸收。0164实施例九0165制备工艺参照实施例七0166制剂组成0167表16缓释制剂组成01680169四种介质中的溶出结果见图12，四种曲线拟合度很好，说明该缓释片溶出不受PH值影响，更易于人体吸收。0170实施例十0171制备工艺参照实施例七0172制剂组成0173表17缓释制剂组成说明。
27、书CN104161735A1412/15页1501740175四种介质中的溶出结果见图13，四种曲线拟合度很好，说明该缓释片溶出不受PH值影响，更易于人体吸收。0176实施例十一0177制备工艺参照实施例七0178制剂组成0179表18缓释制剂组成01800181四种介质中的溶出结果见图14，四种曲线拟合度很好，说明该缓释片溶出不受PH值影响，更易于人体吸收。0182实施例十二0183制备工艺参照实施例七，预胶化淀粉换为复合淀粉。0184制剂组成0185表19缓释制剂组成说明书CN104161735A1513/15页1601860187其中复合淀粉为预胶化淀粉和玉米淀粉的混合物，混合比例为73。
28、27（重量百分比）。0188四种介质中的溶出结果见图15，四种曲线拟合度很好，说明该缓释片溶出不受PH值影响，更易于人体吸收。0189实施例十三01901制备工艺原料过120目筛，羟丙甲纤维素过80目筛，其余辅料过65目筛进行预处理；01912原料与羟丙甲纤维素等量递加混合均匀后，过80目筛分散，作为预混合物1；01923将预胶化淀粉、羟丙纤维素、微粉硅胶混合均匀后，作为预混合物2；01934将预混合物1和2混合均匀后，过65目筛分散，作为预混合物3；01945将预混合物3和硬脂酸镁进行总混，即得盐酸普拉克索缓释片药粉。01956压片，硬度13KG，片重控制在500MG。0196制剂组成019。
29、7表20缓释制剂组成019801990200四种介质中的溶出结果见图16，四种曲线拟合度很好，说明该缓释片溶出不受PH说明书CN104161735A1614/15页17值影响，更易于人体吸收。0201实施例十四0202制备工艺02031原料过120目筛，羟丙甲纤维素过80目筛，其余辅料过65目筛进行预处理；02042原料与羟丙甲纤维素等量递加混合均匀后，过80目筛分散，作为预混合物1；02053将玉米淀粉、羟丙纤维素、微粉硅胶混合均匀后，作为预混合物2；02064将预混合物1和2混合均匀后，过65目筛分散，作为预混合物3；02075将预混合物3和硬脂酸镁进行总混，即得盐酸普拉克索缓释片药粉。0。
30、2086压片，硬度10KG，片重控制在500MG。0209制剂组成0210表21缓释制剂组成02110212四种介质中的溶出结果见图17，四种曲线拟合度很好，说明该缓释片溶出不受PH值影响，更易于人体吸收。0213实施例十五0214制备工艺02151原料过120目筛，羟丙甲纤维素过80目筛，其余辅料过65目筛进行预处理；02162原料与羟丙甲纤维素等量递加混合均匀后，过80目筛分散，作为预混合物1；02173将玉米淀粉、羟丙纤维素、微粉硅胶混合均匀后，作为预混合物2；02184将预混合物1和2混合均匀后，过65目筛分散，作为预混合物3；02195将预混合物3和硬脂酸镁进行总混，即得盐酸普拉克索。
31、缓释片药粉。02206压片，硬度15KG，片重控制在500MG。0221制剂组成0222表22缓释制剂组成说明书CN104161735A1715/15页1802230224四种介质中的溶出结果见图18，四种曲线拟合度很好，说明该缓释片溶出不受PH值影响，更易于人体吸收。0225实施例十六0226制备工艺02271原料过120目筛，羟丙甲纤维素过80目筛，其余辅料过65目筛进行预处理；02282原料与羟丙甲纤维素等量递加混合均匀后，过80目筛分散，作为预混合物1；02293将玉米淀粉、羟丙纤维素、微粉硅胶混合均匀后，作为预混合物2；02304将预混合物1和2混合均匀后，过65目筛分散，作为预混合。
32、物3；02315将预混合物3和硬脂酸镁进行总混，即得盐酸普拉克索缓释片药粉。02326压片，硬度13KG，片重控制在500MG。0233制剂组成0234表23缓释制剂组成023502360237四种介质中的溶出结果见图19，四种曲线拟合度很好，说明该缓释片溶出不受PH值影响，更易于人体吸收。说明书CN104161735A181/11页19图1图2说明书附图CN104161735A192/11页20图3图4说明书附图CN104161735A203/11页21图5图6说明书附图CN104161735A214/11页22图7图8说明书附图CN104161735A225/11页23图9图10说明书附图CN104161735A236/11页24图11图12说明书附图CN104161735A247/11页25图13图14说明书附图CN104161735A258/11页26图15图16说明书附图CN104161735A269/11页27图17说明书附图CN104161735A2710/11页28图18说明书附图CN104161735A2811/11页29图19说明书附图CN104161735A29。