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1、10申请公布号CN104130183A43申请公布日20141105CN104130183A21申请号201410356568722申请日20140724C07D213/6120060171申请人江苏暨明医药科技有限公司地址222069江苏省连云港市经济技术开发区大浦工业区大浦路68号72发明人陈剑戈何牧张喜通74专利代理机构南京苏科专利代理有限责任公司32102代理人杨洋陆明耀54发明名称一种3溴吡啶的合成方法57摘要本发明提供了一种3溴吡啶的合成方法。该合成方法包括将吡啶与氢溴酸溶液混合后在双氧水作用下反应生成粗产品，然后经提纯得到3溴吡啶的步骤。本发明还提供上述的合成方法的得到的3溴吡啶。
2、。本发明方法以一些廉价、易得的试剂，只需1步反应完成相应的转化，且不需高温高压，同时合成路线操作简便，没有复杂的后处理过程，降低了生产成本，这也使得本发明方法具有很好的工业应用前景。51INTCL权利要求书1页说明书6页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书6页10申请公布号CN104130183ACN104130183A1/1页21一种3溴吡啶的合成方法，其包括将吡啶与氢溴酸溶液混合后在双氧水作用下反应生成粗产品，然后经提纯得到3溴吡啶的步骤。2根据权利要求1所述的3溴吡啶的合成方法，其包括如下步骤将吡啶与水混合后，再与HBR溶液混合，040的条件下搅拌至溶清，。
3、得到溴化反应液，其中，以重量份计，吡啶水HBR溶液1167256；将溴化反应液与双氧水溶液在70120混合，然后在80120反应1H48H，得到粗产品，其中，以重量份计，吡啶双氧水溶液1154；将粗产品用3N的氢氧化钠水溶液调PH至碱性，然后用有机溶剂萃取，得到萃取液；将萃取液浓缩后减压蒸馏，即得到3溴吡啶。3根据权利要求2所述的3溴吡啶的合成方法，其特征在于以重量份计，吡啶双氧水溶液1153。4根据权利要求2所述的3溴吡啶的合成方法，其特征在于所述HBR溶液的浓度为3548。5根据权利要求2所述的3溴吡啶的合成方法，其特征在于所述双氧水溶液的浓度为2535。6根据权利要求2所述的3溴吡啶的合。
4、成方法，其特征在于所述有机溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯和甲基叔丁基醚中的一种或几种的组合。7权利要求16任一项所述的3溴吡啶的合成方法得到的3溴吡啶。权利要求书CN104130183A1/6页3一种3溴吡啶的合成方法技术领域0001本发明涉及一种3溴吡啶的合成方法，属于有机合成技术领域。背景技术0002在医药及农药领域，3溴吡啶有着广泛的应用，是抗抑郁药盐酸齐美定的重要中间体，也是神经类药物丙克拉莫的重要中间体；此外，3溴吡啶在光电材料领域中也有着应用。因此，3溴吡啶的需求是巨大的。0003在工业相关产业中，一条廉价、高效、操作简便、适合于工业化生产的合成工艺，对于3溴吡啶的应用将有很大的。
5、推动作用。0004众所周知，由于吡啶环的缺电性，吡啶与卤素的亲电卤化反应很难进行。另外由于吡啶在含有亲电性的介质中立即就会转化成亲电试剂或来自介质的质子，或LEWIS酸，并与氮原子形成吡啶阳离子。很显然，带有正电荷的吡啶阳离子要比不带电的杂环碳原子被亲电试剂进攻的容易程度还要低出许多个数量级；这进一步导致吡啶亲电取代的困难度，所以要进行吡啶的卤化反应通常需要高温和/或强酸条件。由于溴素沸点较低，所以反应还需要加压设备。CIAMICIAN和SILBERUEBERMONOBROMPYRIDIN,CHEMBER,1885722通过将吡啶盐酸盐与溴素在封管体系中，加热到210230进行反应，获得3溴吡。
6、啶并伴有大量的3,5二卤吡啶和焦油化合物，化学反应式如下00050006延长反应时间至24小时，单溴代和双溴代吡啶之和还不到反应体系中所有物质总量的21。BLAUNOTIZZURDARSTELLUNGVONMONOUNDDIBROMPYRIDIN,MONATSH,1889372报道了一个提高转化率的方法，其在封管体系中，通过将溴素和二氧化碳的混合物持续通入熔融的吡啶盐酸盐中，使单溴代和双溴代的总产率提高到42。0007FREDLOWELLTAYLORUS2480091等在进行吡啶溴化时发现3溴吡啶盐酸盐沸点远比吡啶盐酸盐要低，3溴吡啶盐酸盐可以从反应体系中蒸馏出来。根据这一特性，作者通过在一专。
7、门设计的反应釜中进行边反应边蒸馏的方法进行溴化，最后将3溴吡啶收率提高到理论量的70。不过该反应需要在一特殊设计的加压设备中进行，而且依然需要高温170，高压。0008为降低反应温度，LOKHOV等BROMINATIONOFPYRIDINEINTHEPRESENCEOFSOMELEWISACIDS,CHEMISTRYOFHETEROCYCLICCOMPOUNDS,17923926尝试用LEWIS酸催化吡啶与溴素的反应，使反应温度降至100。研究发现在INCL3催化剂作用下结果最好，总转化率虽然达到60以上。但在该条件下依然伴随大量3,5二溴吡啶的产生431，目标产物3溴吡啶只有214。说明书C。
8、N104130183A2/6页40009吡啶与醋酸汞在室温下反应所生成的盐在180下加热可重排成3乙酰氧汞吡啶进一步溴化转化为3溴吡啶JA焦耳K米尔斯著由业诚，高大彬等译,杂环化学第四版M科学出版社66，其化学反应式如下00100011此过程存在相对较弱的亲电试剂对碳的进攻，与硫酸汞催化磺化反应所描述的一样，可能涉及对平衡中游离吡啶的进攻。该反应条件依然需要高温，而且需要用到有毒含汞物质。0012除了上述吡啶直接溴化制备3溴吡啶的方法，还有文献报道如下两种路径合成3溴吡啶。00131如下式所示，由3氨基吡啶，或氨基吡啶盐重氮化，再进行SANDMEYER反应获得产物SYNTHESEDEXANTH。
9、ONESETTHIOXANTHONESADEUXNOYAUXHETEROATOMIQUESJCHEMRES,MINIPRINT,1982,3912942。该工艺原材料较贵，不适合工业化。001400152如下式所示，由烟酸直接降解制备3溴吡啶DECARBOXYLATIVEIPSOHALOGENATIONOFMERCURYIIPYRIDINECARBOXYLATESFACILEFORMATIONOF3IODOAND3BROMOPYRIDINESJORGCHEM,1983,481932973301。该工艺收率只有27，原材料也较贵，而且要用到有毒含汞化合物或较贵的银试剂，不适合工业化。0016发明。
10、内容0017鉴于上述现有技术存在的缺陷，本发明的目的是提出一种3溴吡啶的合成方法，能够提高3溴吡啶的产率，不需要高温高压，减少对反应条件的要求，适合工业化生产。0018本发明的目的通过以下技术方案得以实现0019一种3溴吡啶的合成方法，其包括将吡啶与氢溴酸溶液混合后在双氧水作用下反应生成粗产品，后经提纯得到3溴吡啶的步骤。0020上述的提纯包括碱中和、萃取和浓缩的步骤。0021上述的3溴吡啶的合成方法中，优选的，其包括如下步骤0022将吡啶与水混合后，再与HBR溶液混合，040的条件下搅拌至溶清，得到溴化反应液，其中，以重量份计，吡啶水HBR溶液1167256；0023将溴化反应液与双氧水溶液。
11、在70120混合，然后在80120反应1H48H，说明书CN104130183A3/6页5得到粗产品，其中，以重量份计，吡啶双氧水溶液1154；0024将粗产品用3N的氢氧化钠水溶液调PH至碱性，然后用有机溶剂萃取，得到萃取液；0025将萃取液浓缩后减压蒸馏，即得到3溴吡啶。0026上述的3溴吡啶的合成方法中，其合成反应式如下00270028上述的3溴吡啶的合成方法中，所述溶清是指反应物完全溶解。0029上述的3溴吡啶的合成方法中，优选的，以重量份计，吡啶双氧水溶液1153。0030上述的3溴吡啶的合成方法中，优选的，所述HBR溶液的浓度为3548；更优选的，所述HBR溶液的浓度为40。003。
12、1上述的3溴吡啶的合成方法中，优选的，所述双氧水溶液的浓度为2535；更优选的，所述双氧水溶液的浓度为30。0032上述的3溴吡啶的合成方法中，有机溶剂可以是任何与水不相溶的溶剂，优选的，所述有机溶剂包括乙酸乙酯、二氯甲烷、甲苯和甲基叔丁基醚等中的一种或几种的组合。0033本发明还提供一种上述的3溴吡啶的合成方法得到的3溴吡啶。0034本发明的突出效果为0035相比原有工艺普遍需要的高温170，高压，本发明不需要高温高压，减少对反应条件和设备的要求；0036相比原有工艺收率偏低，用LEWIS酸催化反应双取代杂质太多，用3氨基吡啶或烟酸为原料制备3溴吡啶，原料本身成本太高，步骤太长且收率不高，本。
13、发明方法以一些廉价、易得的试剂，只需1步反应完成相应的转化，且不需高温高压，同时合成路线操作简便，没有复杂的后处理过程，降低了生产成本，这也使得本发明方法具有很好的工业应用前景。具体实施方式0037下面通过具体实施例对本发明的方法进行说明，以使本发明技术方案更易于理解、掌握，但本发明并不局限于此。下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。0038实施例10039本实施例提供一种3溴吡啶的合成方法，其包括如下步骤0040将60G吡啶和100ML水加入500ML三口烧瓶中，搅拌下滴加40HBR160G，滴加过程控温2030，滴加后搅拌至。
14、溶清，得到溴化反应液；0041将溴化反应液加热至70后缓慢滴加30H2O280ML，滴加过程控制温度7080滴加过程缓慢放热，滴加完毕后控温80搅拌反应24小时，得到粗产品；说明书CN104130183A4/6页60042将粗产品降温至10以下，用3NNAOH水溶液调PH至PH8，加入乙酸乙酯350ML3萃取，有机相再用亚硫酸钠水溶液反洗，得到萃取液有机相；0043将萃取液有机相浓缩后减压蒸馏，即得到3溴吡啶31G，GC纯度为851。0044实施例20045本实施例提供一种3溴吡啶的合成方法，其包括如下步骤0046将60G吡啶和100ML水加入500ML三口烧瓶中，搅拌下滴加40HBR160G。
15、，滴加过程控温2030，滴加后搅拌至溶清，得到溴化反应液；0047将溴化反应液加热至85后缓慢滴加30H2O280ML，滴加过程控制温度8595滴加过程缓慢放热，滴加完毕后控温95搅拌反应24小时，得到粗产品；0048将粗产品降温至10以下，用3NNAOH水溶液调PH至PH8，加入乙酸乙酯350ML3萃取，有机相再用亚硫酸钠水溶液反洗，得到萃取液有机相；0049将萃取液有机相浓缩后减压蒸馏，即得到3溴吡啶46G，GC纯度为894。0050实施例30051本实施例提供一种3溴吡啶的合成方法，其包括如下步骤0052将60G吡啶和100ML水加入500ML三口烧瓶中，搅拌下滴加40HBR160G，滴。
16、加过程控温2030，滴加后搅拌至溶清，得到溴化反应液；0053将溴化反应液加热至100后缓慢滴加30H2O280ML，滴加过程控制温度100110滴加过程缓慢放热，滴加完毕后控温110搅拌反应24小时，得到粗产品；0054将粗产品降温至10以下，用3NNAOH水溶液调PH至PH8，加入二氯甲烷350ML3萃取，有机相再用亚硫酸钠水溶液反洗，得到萃取液有机相；0055将萃取液有机相浓缩后减压蒸馏，即得到3溴吡啶55G，GC纯度为975。0056实施例40057本实施例提供一种3溴吡啶的合成方法，其包括如下步骤0058将60G吡啶和100ML水加入500ML三口烧瓶中，搅拌下滴加40HBR160G。
17、，滴加过程控温2030，滴加后搅拌至溶清，得到溴化反应液；0059将溴化反应液加热至110后缓慢滴加30H2O280ML，滴加过程控制温度110120滴加过程缓慢放热，滴加完毕后控温120搅拌反应24小时，得到粗产品；0060将粗产品降温至10以下，用3NNAOH水溶液调PH至PH8，加入二氯甲烷350ML3萃取，有机相再用亚硫酸钠水溶液反洗，得到萃取液有机相；0061将萃取液有机相浓缩后减压蒸馏，即得到3溴吡啶54G，GC纯度为971。0062实施例50063本实施例提供一种3溴吡啶的合成方法，其包括如下步骤0064将60G吡啶和100ML水加入500ML三口烧瓶中，搅拌下滴加40HBR26。
18、0G，滴加过程控温2030，滴加后搅拌至溶清，得到溴化反应液；0065将溴化反应液加热至100后缓慢滴加30H2O280ML，滴加过程控制温度100110滴加过程缓慢放热，滴加完毕后控温110搅拌反应10小时，原料反应完全，得到粗产品；0066将粗产品降温至10以下，用3NNAOH水溶液调PH至PH8，加入甲苯350ML3萃取，有机相再用亚硫酸钠水溶液反洗，得到萃取液有机相；说明书CN104130183A5/6页70067将萃取液有机相浓缩后减压蒸馏，即得到3溴吡啶84G，GC纯度为984。0068实施例60069本实施例提供一种3溴吡啶的合成方法，其包括如下步骤0070将60G吡啶和100M。
19、L水加入500ML三口烧瓶中，搅拌下滴加40HBR360G，滴加过程控温2030，滴加后搅拌至溶清，得到溴化反应液；0071将溴化反应液加热至100后缓慢滴加30H2O280ML，滴加过程控制温度100110滴加过程缓慢放热，滴加完毕后控温110搅拌反应10小时，原料反应完全，得到粗产品；0072将粗产品降温至10以下，用3NNAOH水溶液调PH至PH8，加入甲苯350ML3萃取，有机相再用亚硫酸钠水溶液反洗，得到萃取液有机相；0073将萃取液有机相浓缩后减压蒸馏，即得到3溴吡啶76G，GC纯度为973。0074实施例70075本实施例提供一种3溴吡啶的合成方法，其包括如下步骤0076将60G。
20、吡啶和100ML水加入500ML三口烧瓶中，搅拌下滴加40HBR260G，滴加过程控温2030，滴加后搅拌至溶清，得到溴化反应液；0077将溴化反应液加热至100后缓慢滴加30H2O260ML，滴加过程控制温度100110滴加过程缓慢放热，滴加完毕后控温110搅拌反应24小时，得到粗产品；0078将粗产品降温至10以下，用3NNAOH水溶液调PH至PH8，加入甲基叔丁基醚350ML3萃取，有机相再用亚硫酸钠水溶液反洗，得到萃取液有机相；0079将萃取液有机相浓缩后减压蒸馏，即得到3溴吡啶60G，GC纯度为923。0080实施例80081本实施例提供一种3溴吡啶的合成方法，其包括如下步骤0082。
21、将60G吡啶和100ML水加入500ML三口烧瓶中，搅拌下滴加40HBR260G，滴加过程控温2030，滴加后搅拌至溶清，得到溴化反应液；0083将溴化反应液加热至100后缓慢滴加30H2O2120ML，滴加过程控制温度100110滴加过程缓慢放热，滴加完毕后控温110搅拌反应10小时，原料反应完毕，得到粗产品；0084将粗产品降温至10以下，用3NNAOH水溶液调PH至PH8，加入甲基叔丁基醚350ML3萃取，有机相再用亚硫酸钠水溶液反洗，得到萃取液有机相；0085将萃取液有机相浓缩后减压蒸馏，即得到3溴吡啶87G，GC纯度为983。0086实施例90087本实施例提供一种3溴吡啶的合成方法。
22、，其包括如下步骤0088将60G吡啶和100ML水加入500ML三口烧瓶中，搅拌下滴加40HBR260G，滴加过程控温2030，滴加后搅拌至溶清，得到溴化反应液；0089将溴化反应液加热至100后缓慢滴加30H2O2180ML，滴加过程控制温度100110滴加过程缓慢放热，滴加完毕后控温110搅拌反应10小时，原料反应完毕，得到粗产品；0090将粗产品降温至10以下，用3NNAOH水溶液调PH至PH8，加入乙酸乙酯350ML3萃取，有机相再用亚硫酸钠水溶液反洗，得到萃取液有机相；说明书CN104130183A6/6页80091将萃取液有机相浓缩后减压蒸馏，即得到3溴吡啶81G，GC纯度为975。0092由上可见，本发明方法以一些廉价、易得的试剂，只需1步反应完成相应的转化，且不需高温高压，同时合成路线操作简便，没有复杂的后处理过程，降低了生产成本，这也使得本发明方法具有很好的工业应用前景。说明书CN104130183A。