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1、10申请公布号CN104159612A43申请公布日20141119CN104159612A21申请号201380012452522申请日2013030161/607,67120120307USA61K39/395200601C07K16/2420060171申请人伊莱利利公司地址美国印第安纳州72发明人VJ科尔瓦里BA威廉姆斯PD多诺万AP马卡姆74专利代理机构北京市中咨律师事务所11247代理人张朔黄革生54发明名称IL17抗体制剂57摘要本发明提供了抗IL17抗体的稳定的药物制剂，其包含例如柠檬酸盐、氯化钠和聚山梨酯80，PH为57。这些稳定的抗IL17抗体药物制剂可用于治疗类风湿性关节。
2、炎、银屑病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎或多发性骨髓瘤。30优先权数据85PCT国际申请进入国家阶段日2014090486PCT国际申请的申请数据PCT/US2013/0285162013030187PCT国际申请的公布数据WO2013/134052EN2013091251INTCL权利要求书1页说明书14页序列表7页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书1页说明书14页序列表7页10申请公布号CN104159612ACN104159612A1/1页21药物制剂，其包含浓度范围为约80MG/ML至约150MG/ML的抗IL17抗体、浓度为约20MM的柠檬酸盐缓冲剂、浓度为约2。
3、00MM的氯化钠、浓度范围为约002W/V至约003W/V的聚山梨酯80，且PH为约57，其中所述抗IL17抗体包括具有轻链LC和重链HC的抗体，其中所述LC为氨基酸序列SEQIDNO4，且所述HC为氨基酸序列SEQIDNO5。2权利要求1的制剂，其中所述抗IL17抗体包括包含两条轻链LC和两条重链HC的抗体，其中每条LC为氨基酸序列SEQIDNO4，且每条HC为氨基酸序列SEQIDNO5。3权利要求1至2任一项的制剂，其中抗IL17抗体的浓度为约80MG/ML。4权利要求1至3任一项的制剂，其中聚山梨酯80的浓度为约003W/V。5权利要求1至4任一项的制剂，其中所述制剂为抗IL17抗体药物。
4、溶液制剂。6药物制剂，其包含浓度为约80MG/ML的抗IL17抗体、浓度为约20MM的柠檬酸盐缓冲剂、浓度为约200MM的氯化钠、浓度为约003的聚山梨酯80，且PH为约57，其中所述抗IL17抗体包括包含两条轻链LC和两条重链HC的抗体，其中每条LC为氨基酸序列SEQIDNO4，且每条HC为氨基酸序列SEQIDNO5。7药物溶液制剂，其包含浓度为约80MG/ML的抗IL17抗体、浓度为约20MM的柠檬酸盐缓冲剂、浓度为约200MM的氯化钠、浓度为约003的聚山梨酯80，且PH为约57，其中所述抗IL17抗体包括包含两条轻链LC和两条重链HC的抗体，其中每条LC为氨基酸序列SEQIDNO4，且。
5、每条HC为氨基酸序列SEQIDNO5。8治疗类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎或多发性骨髓瘤的方法，该方法包括给需要其的患者施用有效量的权利要求17任一项的药物制剂。9根据权利要求17任一项的药物制剂，用于治疗。10权利要求17任一项的药物制剂，用于治疗类风湿性关节炎、银屑病、强直性脊柱炎、银屑病关节炎或多发性骨髓瘤。权利要求书CN104159612A1/14页3IL17抗体制剂0001本发明涉及医药领域。更具体地，本发明涉及抗IL17抗体的药物制剂。该抗IL17抗体药物制剂预期可用于治疗类风湿性关节炎RA、银屑病PS、强直性脊柱炎AS、银屑病关节炎PA或多发性骨髓瘤MM。00。
6、02治疗患有RA、PS、AS、PA或MM的患者需要抗IL17抗体的药物制剂。药物制剂需要一定浓度的抗IL17抗体，以使抗体可以皮下递送至患者。具有一定浓度的抗IL17抗体的药物制剂必须保持抗IL17抗体的物理和化学稳定性，同时也避免了能不可接受地增加递送时间和针式或自动注射器装置所需的力的粘度。0003WO07/70750中公开了抗IL17抗体，该抗体中和与人IL17SEQIDNO1有关的生物活性。另外，WO07/70750公开了抗IL17单克隆抗体的药物组合物。对于MAB126WO07/70750中公开的一种抗IL17抗体的某些制剂，作为本发明一部分的申请人发现在溶液中浓度大于或等于50MG。
7、/ML时存在三个稳定性问题液液相分离；凝胶形成或固相变化；和化学不稳定性。因此，需要避免了这些所观察问题的一定浓度的抗IL17抗体的药物制剂。需要供选的抗IL17抗体药物制剂。进一步地，需要供选的抗IL17抗体药物溶液制剂。0004因此，本发明提供了药物制剂，其包含浓度范围为约80MG/ML至约150MG/ML的抗IL17抗体、浓度为约20MM的柠檬酸盐缓冲剂、浓度为约200MM的氯化钠、浓度范围为约002W/V至约003W/V的聚山梨酯80，且PH为约57，其中所述抗IL17抗体包括具有轻链LC和重链HC的抗体，其中所述LC为氨基酸序列SEQIDNO4，且所述HC为氨基酸序列SEQIDNO5。
8、。本发明还提供了药物制剂，其包含浓度为约80MG/ML的抗IL17抗体、浓度为约20MM的柠檬酸盐缓冲剂、浓度为约200MM的氯化钠、浓度为约003W/V的聚山梨酯80，且PH为约57，其中所述抗IL17抗体包括包含两条轻链LC和两条重链HC的抗体，其中每条LC为氨基酸序列SEQIDNO4，且每条HC为氨基酸序列SEQIDNO5。0005另外，本发明提供了治疗RA、PS、AS、PA或MM的方法，该方法包括给需要其的患者施用有效量的本发明的药物制剂。更特别地，本发明提供了治疗PS的方法，该方法包括给需要其的患者施用有效量的本发明的药物制剂。本发明还提供了治疗RA的方法，该方法包括给需要其的患者施。
9、用有效量的本发明的药物制剂。本发明还提供了治疗RA的方法，该方法包括给需要其的患者施用有效量的本发明的药物制剂。本发明还提供了治疗AS的方法，该方法包括给需要其的患者施用有效量的本发明的药物制剂。0006另外，本发明提供了用于治疗的本发明的药物制剂。另外，本发明提供了用于治疗RA、PS、AS、PA或MM的本发明的药物制剂。更特别地，本发明提供了用于治疗PS的本发明的药物制剂。本发明还提供了用于治疗RA的本发明的药物制剂。本发明还提供了用于治疗PA的本发明的药物制剂。本发明还提供了用于治疗AS的本发明的药物制剂。0007另外，本发明提供了本发明的药物制剂在制备用于治疗RA、PS、AS、PA或MM。
10、的药物中的用途。更特别地，本发明提供了本发明的药物制剂在制备用于治疗PS的药物中的用途。本发明还提供了本发明的药物制剂在制备用于治疗RA的药物中的用途。本发明还提说明书CN104159612A2/14页4供了本发明的药物制剂在制备用于治疗PA的药物中的用途。本发明还提供了本发明的药物制剂在制备用于治疗AS的药物中的用途。0008一些药物制剂是优选的。下文列举的选择描述了这类优选的种类00091抗IL17抗体包括具有LCVR和HCVR的抗体，其中所述LCVR为氨基酸序列SEQIDNO2，且所述HCVR为氨基酸序列SEQIDNO3；包括具有轻链LC和重链HC的抗体，其中所述LC为氨基酸序列SEQI。
11、DNO4，且所述HC为氨基酸序列SEQIDNO5；或者包括包含两条轻链LC和两条重链HC的抗体，其中每条LC为氨基酸序列SEQIDNO4，且每条HC为氨基酸序列SEQIDNO5；00102抗IL17抗体包括具有轻链LC和重链HC的抗体，其中所述LC为氨基酸序列SEQIDNO4，且所述HC为氨基酸序列SEQIDNO5；00113抗IL17抗体包括包含两条轻链LC和两条重链HC的抗体，其中每条LC为氨基酸序列SEQIDNO4，且每条HC为氨基酸序列SEQIDNO5；00124抗IL17抗体的浓度范围为约80MG/ML至约150MG/ML；00135抗IL17抗体的浓度为约80MG/ML；00146。
12、聚山梨酯80的浓度范围为约002W/V至约003W/V；00157聚山梨酯80的浓度为约003W/V。0016一些药物溶液制剂是优选的。下文列举的选择描述了这类优选的种类00171抗IL17抗体包括具有LCVR和HCVR的抗体，其中所述LCVR为氨基酸序列SEQIDNO2，且所述HCVR为氨基酸序列SEQIDNO3；包括具有轻链LC和重链HC的抗体，其中所述LC为氨基酸序列SEQIDNO4，且所述HC为氨基酸序列SEQIDNO5；或者包括包含两条轻链LC和两条重链HC的抗体，其中每条LC为氨基酸序列SEQIDNO4，且每条HC为氨基酸序列SEQIDNO5；00182抗IL17抗体包括具有轻链L。
13、C和重链HC的抗体，其中所述LC为氨基酸序列SEQIDNO4，且所述HC为氨基酸序列SEQIDNO5；00193抗IL17抗体包括包含两条轻链LC和两条重链HC的抗体，其中每条LC为氨基酸序列SEQIDNO4，且每条HC为氨基酸序列SEQIDNO5；00204抗IL17抗体的浓度范围为约80MG/ML至约150MG/ML；00215抗IL17抗体的浓度为约80MG/ML；00226聚山梨酯80的浓度范围为约002W/V至约003W/V；00237聚山梨酯80的浓度为约003W/V。0024在一项实施方案中，本发明还提供了包含浓度为约80MG/ML至约150MG/ML的抗IL17抗体的药物制剂。。
14、在另一项实施方案中，本发明提供了包含浓度范围为68MG/ML至92MG/ML的抗IL17抗体的药物制剂。在另一项实施方案中，本发明提供了包含浓度为约80MG/ML的抗IL17抗体的药物制剂。在另一项实施方案中，本发明提供了包含浓度为约120MG/ML的抗IL17抗体的药物制剂。在另一项实施方案中，本发明提供了包含浓度为约150MG/ML的抗IL17抗体的药物制剂。0025在一项实施方案中，本发明还提供了用约15MM至约25MM范围的柠檬酸盐缓冲剂缓冲的药物制剂。在另一项实施方案中，本发明还提供了用15MM至25MM范围的柠檬酸盐缓冲剂缓冲的药物制剂。在另一项实施方案中，本发明还提供了用浓度为约。
15、15MM、约20MM、说明书CN104159612A3/14页5约25MM或约30MM的柠檬酸盐缓冲剂缓冲的药物制剂。在另一项实施方案中，本发明还提供了用浓度为约20MM的柠檬酸盐缓冲剂缓冲的药物制剂。0026在一项实施方案中，本发明还提供了包含浓度为约200MM至约300MM的NACL的药物制剂。在另一项实施方案中，本发明提供了包含浓度为175MM至225MM的NACL的药物制剂。在另一项实施方案中，本发明提供了包含浓度为约200MM、约250MM或约300MM的NACL的药物制剂。在另一项实施方案中，本发明还提供了包含浓度为约200MM的NACL的药物制剂。0027在一项实施方案中，本发明。
16、还提供了包含浓度为约001至约004的聚山梨酯80或聚山梨酯20的药物制剂。在另一项实施方案中，本发明提供了包含浓度为002至约004的聚山梨酯80或聚山梨酯20的药物制剂。在另一项实施方案中，本发明提供了包含浓度为约001、约002、约003或约004的聚山梨酯80或聚山梨酯20的药物制剂。在另一项实施方案中，本发明提供了包含浓度为约003的聚山梨酯80或聚山梨酯20的药物制剂。0028在一项实施方案中，本发明还提供了包括约54至约60的PH范围的药物制剂。在另一项实施方案中，本发明提供了包括54至60的PH范围的药物制剂。在另一项实施方案中，本发明提供了包括约54、约57或约60的PH的药。
17、物制剂。在另一项实施方案中，本发明提供了包括约57的PH的药物制剂。0029本发明的药物制剂包含柠檬酸盐缓冲剂。柠檬酸盐缓冲剂可以用柠檬酸、柠檬酸三钠二水合物和柠檬酸一水合物；或者柠檬酸一水合物、磷酸氢二钠和柠檬酸来制备。柠檬酸盐缓冲剂也可以用柠檬酸二氢钠、柠檬酸三钠盐或柠檬酸钠水合物制备。优选地，柠檬酸盐缓冲剂用柠檬酸钠二水合物和柠檬酸制备。0030MAB126抗体是由两条轻链LC和两条重链HC组成的抗IL17抗体，其中每条LC为氨基酸序列SEQIDNO4，且每条HC为氨基酸序列SEQIDNO5，其中所述HC经由二硫键交联。0031“抗体”的一般结构是本领域熟知的。对于IGG类型的抗体，有四。
18、条经由链内和链间二硫键交联的氨基酸链两条“重”链和两条“轻”链。当在一些生物系统中表达时，具有未修饰的人FC序列的抗体在FC区域是糖基化的。抗体也可以在其它位置糖基化。本领域技术人员将理解用于本发明的制剂中的抗体可以含有这类糖基化。抗体的亚基结构和三维构型是本领域熟知的。每条重链由N末端重链可变区“HCVR”和重链恒定区“HCCR”组成。对于IGG、IGD和IGA，重链恒定区由三个结构域CH1、CH2和CH3组成；对于IGM和IGE，重链恒定区由4个结构域CH1、CH2、CH3和CH4组成。每条轻链由轻链可变区“LCVR”和轻链恒定区“LCCR”组成。每对轻/重链对的可变区形成抗体结合位点。0。
19、032用于本发明的制剂的抗IL17抗体可以利用本领域熟知的技术制备，所述技术例如有重组技术、噬菌体展示技术、合成技术或这些技术与本领域容易获知的其它技术的组合。制备和纯化抗体和抗原结合片段的方法是本领域熟知的，可以在例如HARLOW和LANE1988ANTIBODIES,ALABORATORYMANUAL,COLDSPRINGHARBORLABORATORYPRESS,COLDSPRINGHARBOR,纽约,第58和15章,ISBN0879693142中找到。0033用于本发明的制剂的抗IL17抗体是工程化抗体，其已经被设计成具有与来自说明书CN104159612A4/14页6人基因组序列的框。
20、架和恒定区相同或基本上相同基本上人源的人源框架、绞链区和恒定区。全人框架、绞链区和恒定区是那些人种系序列以及具有自然发生的体细胞突变的序列和/或具有工程化突变的序列。用于本发明的制剂的抗体可以包括来自含有一个或多个氨基酸取代、缺失或添加的全人框架、铰链区或恒定区的框架、铰链区或恒定区。进一步地，用于本发明的制剂的抗体在人中基本上是非免疫原性的。0034抗体在溶液中的稳定性取决于抗体在其中溶解了抗体的制剂中的化学稳定性和物理稳定性。氧化、脱酰胺和水解是抗体在制剂中可具有的化学稳定性问题的实例。聚集和凝胶形成是抗体在制剂中可具有的物理稳定性问题的实例。抗体在溶液制剂中的另一个物理稳定性问题可以是液。
21、液相分离LLPS；抗体溶液中的LLPS通常首先呈现乳白光，接着分离成轻相和重相。浊点是其中在给定条件下首先观察到LLPS的温度；浊点测量了其中溶液由于形成微相而变为白色不透明的温度，所述微相最终分解为与相分离传统上相关的重相和轻相。0035药物制剂是其中的蛋白质/抗体的降解、改变、聚集、生物活性丧失等的程度是可接受地受控的并且不随时间推移而不可接受地增加的稳定制剂。可以通过本领域熟知的方法评价稳定性，所述方法包括测量样品的光散射、光表观衰减吸收度或光密度、尺寸例如通过尺寸排阻色谱法SEC、体外或体内生物活性和/或通过差示扫描量热法DSC测量的性质。用于评价稳定性的其它方法是本领域熟知的，也可以。
22、根据本发明进行使用。如通过SEC测量的那样，在于5储存3个月、6个月、9个月、12个月、18个月或优选2年后，抗IL17药物制剂的单体应当大于90。如通过阳离子交换色谱法CEX测量的那样，对于抗IL17药物制剂而言，在于5储存3个月、6个月、9个月、12个月、18个月或优选2年后，总酸变体应当不超过30。对于通过还原性CESDS测量纯度而言，抗IL17药物制剂在于5储存3个月、6个月、9个月、12个月、18个月或优选2年后应当具有大于85的纯度。优选地，抗IL17抗体药物制剂满足溶液于5的温度储存两年的稳定性的前述标准之一。更优选地，抗IL17抗体药物制剂满足溶液于5的温度储存两年的稳定性的所。
23、有前述标准。0036本发明的药物制剂可以为溶液、乳剂或混悬剂的液体剂型。优选地，本发明的药物制剂为溶液的液体剂型。0037本发明的药物制剂的施用可以经胃肠外施用进行。胃肠外施用在医学文献中通常理解为通过无菌注射器或其它机械装置如输液泵将剂型注射到身体内。胃肠外途径可以包括静脉内、肌内、皮下和腹膜内施用途径。皮下施用是优选的途径。0038本发明的药物制剂可用于治疗患有RA、PS、AS、PA或MM的个体。本发明的抗IL17抗体制剂的有效量是这样的量当施用于IL17水平升高的个体时，其递送的抗IL17抗体的量产生了预期的治疗和/或预防作用而不引起不可接受的副作用。0039实施例10040配制MAB1。
24、260041表1MAB126药物产品制剂0042组分浓度MG/ML说明书CN104159612A5/14页7MAB12680柠檬酸钠二水合物5106柠檬酸无水物0507氯化钠1169聚山梨酯80030注射用水适量至1ML盐酸PH调节氢氧化钠PH调节0043表2缓冲剂赋形剂组合物0044组分MG/ML柠檬酸钠二水合物5106柠檬酸无水物0507氯化钠1169聚山梨酯8004140045用于MAB126的抗IL17抗体药物溶液制剂表1的制备方法包括首先配制缓冲剂赋形剂组合物表2、接着配制最终药物产品制剂。0046制备缓冲剂赋形剂组合物表2，过滤，并储存用于药物产品制剂的配制。在具有适合大小的配衡的。
25、空容器中称取适当量的20/5温度的水。加入适当量的柠檬酸钠并混合；然后，加入适当量的柠檬酸并混合。接着，加入适当量的氯化钠并混合。在玻璃容器中精确称取聚山梨酯80，向玻璃容器中加入适当量的20/5温度的水以得到表2中的浓度，混合该溶液。将全部量的聚山梨酯80溶液加入到其它赋形剂中。用水冲洗聚山梨酯80溶液的容器以确保全部量被转移。加入聚山梨酯80溶液后，将溶液混合。在溶解和混合已经完成后，检查溶液的PH在57/02之内；如有必要，用HCL或NAOH溶液进行调节。使缓冲剂赋形剂组合物穿过过滤器聚偏氟乙烯PVDF以减少生物负荷。0047给缓冲剂赋形剂组合物补充另外的聚山梨酯80以补偿与最终药物产品。
26、制剂相比在活性药物成分API中的较低浓度02MG/ML聚山梨酯80。由于API中MAB126的浓度将变化，稀释所需的缓冲剂的量也将变化。这种变化要求针对各批的缓冲剂赋形剂组合物配方而调整聚山梨酯80的浓度。0048将储存的MAB126API容器MAB126在细胞中表达，纯化，并浓缩；然后将所得API以约150MG/ML至约160MG/ML的MAB126在20MM柠檬酸盐缓冲剂、200MMNACL、002说明书CN104159612A6/14页8聚山梨酯80中冷冻，PH为约57平衡至20/5的温度。接着，将API溶液与适当量的缓冲剂赋形剂溶液混合，得到理论批量的80。检查溶液的PH在57/02范。
27、围之内。在PH调节后，将溶液混合并取样进行生产中UV测定以测定MAB126浓度。加入适当量的缓冲剂赋形剂溶液以达到最终目标批量。混合后，检查溶液的PH在57/02之内，并检查溶液的渗透压在360480MOSM/KG之内。使MAB126药物产品穿过PVDF过滤器以减少生物负荷，并于5储存。0049实施例20050相分离0051发现MAB126当处于低于0的溶液中时倾向于相分离。因为MAB126药物产品将于5储存，所以需要解决液液相分离LLPS。药物产品于5储存需要低于0的周期性冰箱温度偏移是稳定的。NACL浓度增加显示降低MAB126制剂出现LLPS的温度，柠檬酸盐浓度增加也显示降低MAB126。
28、制剂出现LLPS的温度。0052基于特别针对MAB126所遇到的温度范围相分离出现在12至0而研究的技术测试了LLPS事件。将2毫升ML10至200MG/MLMAB126样品放置于具有表3所示循环的LYOSTARIIFTSSYSTEMS冷冻干燥元件中。试验压力保持为大气压。样品条件测试至少三次，并且对于一式三份测定的样品而言标准偏差为约05。在冷冻干燥循环期间，目测样品的相分离迹象，包括浊点白色不透明外观和瓶底形成稠的富含蛋白质的层。样品在冷却期间显示乳光越来越强，但是该效果可以容易地与浊点区分。与其中当通过样品仍然能够看见瓶后物体的逐渐增加的乳光相比，当发生浊点时，样品在小于1秒内变成不透明。
29、的白色溶液。0053表3液液相分离试验的冷冻干燥循环0054步骤123冷却速率/MIN515目标53020保持时间MIN1020200055如表4所示，NACL浓度增加显示降低浊点温度。限制抗IL17抗体药物制剂中NACL浓度增加的因素有高渗性和其它非相分离效应；200MMNACL避免了这些问题，同时仍然降低了浊点温度。而且，MAB126中的LLPS在所有NACL浓度除了300MM的NACL下显示是双峰的；LLPS在100MG/MLMAB126的浓度下是最强的，随着浓度移动高于或低于100MG/ML，相分离效应减弱。0056表4液液相分离NACL和MAB126浓度的影响浊点0057说明书CN1。
30、04159612A7/14页900580059测量了PH对MAB126溶液的浊点的影响。发现在两个PHPH4和PH6下浊点最小。当选择MAB126的制剂时PH6应当被认为比PH4更理想，因为MAB126在PH4的化学不稳定性阻止了利用在PH4的低浊点。鉴于实施例3中显示对于MAB126药物制剂而言在PH6364处形成凝胶，相对于PH6/03而言优选PH57/03以考虑到在药物制剂的保存期间保持稳定的PH范围。0060研究了各种常用的缓冲剂对液液相分离的影响以理解对于MAB126而言最佳的缓冲剂系统将是什么样的表5；发现柠檬酸盐缓冲剂在降低出现LLPS的温度方面是最有效的。这些研究采用150MM。
31、NACL进行。就对浊点的影响而言，在PH5时乙酸盐缓冲剂与柠檬酸盐缓冲剂是相当的；然而，在PH5的化学不稳定性使得该PH条件较为不利。0061柠檬酸盐浓度显示正向影响LLPS表6。虽然直到50MM柠檬酸盐都降低浊点；但是柠檬酸盐缓冲剂也被报道在注射时引起更多疼痛。照此，高于30MM的柠檬酸盐浓度从患者顺应性观点方面来看可能是不可接受的。0062表5对150MG/MLMAB126浊点温度的缓冲剂影响0063缓冲剂MMPH浊点乙酸盐10541柠檬酸盐10544组氨酸10622柠檬酸盐106810064表6液液相分离150MG/MLMAB126的柠檬酸盐浓度影响0065说明书CN104159612A。
32、8/14页1000660067实施例30068凝胶形成0069将生物药物产品于5/3储存以使化学和物理降解在产品保存期期间减到最小。事件如热力学固相变化或凝胶形成通常是不可接受的，即使它们是可逆的，因为它们可消极地影响样品在使用前的稳定性和阻碍样品在使用前的所需目测检查。0070在5时，在PH7的PH条件下，在MAB126的高浓度样品中观察到固相变化。通过在室温下平衡小瓶，该热力学事件显示是可逆的。因此，将样品在多种PH条件下测试并监测热力学变化，以便更精确地发现相界。通过于5使样品透析到PH7柠檬酸盐缓冲剂中以诱导相变化来进行这些试验。然后，在相同温度下将固体物质透析到感兴趣的条件中，以确认。
33、样品是否逆转为溶液状态。平衡测试方法优于进行间歇检查的长期样品储存，因为虽然特定制剂可能是热力学不稳定的，但是在某些情形中固相变化的动力学可能需要数月才出现。0071以01PH增量在200MMNACL、10MM柠檬酸盐缓冲剂中用100MG/ML或150MG/MLMAB126进行了研究，以找到进行固相形成的边界。在5时，在PH63至64之间发现各相之间的转化。由于相界，MAB126制剂的目标PH从PH6降低至57以确保稳定的储存窗。0072在20MM柠檬酸盐缓冲剂、200MMNACL和003聚山梨酯80中，在5用80MG/MLMAB126进行了两个试验；处于PH61或低于PH61时没有凝胶形成，。
34、而在高于PH61时出现凝胶形成。这些实验表明含有80MG/MLMAB126的制剂具有避免了凝胶形成的宽的PH57/03PH单位的窗口。0073实施例40074化学不稳定性0075为了获得稳定的药物制剂，需要解决该制剂中不稳定性的物理和化学来源。化学不稳定性可导致抗体降解。0076为了评价PH对100和150MG/MLMAB126的化学稳定性的影响，通过色谱法对MAB126样品中总酸变体的增加进行了研究。以05PH单位增量研究了PH4至7的范围。用于研究的缓冲剂包括10MM柠檬酸盐缓冲剂、150MMNACL和002聚山梨酯80。将2ML溶液储存在具有浆液塞SERUMSTOPPERS的3ML玻璃小。
35、瓶中。将处于这些PH环境中的样品储存在5、25和40下，以便更精确地对温度对不同降解形式的影响进行模型化。使用阳离子交换CEXHPLC、采用UV检测器和DIONEXPROPACWCX10柱4250MM、采用说明书CN104159612A109/14页11PH610MMBISTRISPROPANE流动相A和PH9610MMBISTRISPROPANE、50MMNACL流动相B对样品进行分析。0077通过CEX，总酸变体AV的增加是MAB126降解的更可靠的指示。CEX显示于25储存的MAB126的小瓶在PH56之间是最稳定的，并且在碱性更强的PH条件下是较不稳定的。当样品储存于40时，PH5和5。
36、5是最稳定的，PH6显示与较高PH环境相比仅仅是略微更稳定。这些结果表明，MAB126的药物溶液制剂的PH应当在PH5和PH6之间。0078实施例50079实验设计DOE研究0080DOE研究采用多变量方法来检查MAB126溶液制剂的物理稳定性和化学稳定性。根据表7制备了MAB126溶液制剂。以五个水平研究每个变量，以测量可能存在于输出响应参数中或输入变量之间的相互作用中的任何弯曲。实验的中心点条件为20MM柠檬酸盐、200MMNACL、PH57、002聚山梨酯80。三个中心点分散在整个设计中。独立地制备三个中心点提供了分析数据的确定性评估，而不要求所有条件一式两份或一式三份地进行制备和分析。。
37、将样品储存在四个温度条件5、25、30和40下。该温度范围允许了评估结果的活化能。另外，较高温度储存使得能够较早地预测最佳制剂条件。0081选择了多种分析技术来监测化学和物理稳定性，包括尺寸排阻色谱法SEC、阳离子交换色谱CEXHPLC、基于HIAC的颗粒分析、通过微流成像进行的基于数字图像的颗粒分析MFI,PROTEINSIMPLE/BRIGHTWELLMODELDPA4200，尺寸范围为2100UM、目测外观、还原性和非还原性BIOANALYZERLABONACHIPLOC、PH、粘度和UV吸收测量蛋白质含量。0082采用来自最初三个月期间的所有温度的数据，应用ARRHENIUS动力学模型。
38、零级或一级计算了活化能EA。采用所有运行的非线性回归获得能量。然后，使用该模型外推趋势至在相关市售储存温度5下24个月。对于SEC单体、聚合物相关物质/杂质、CEX酸变体、还原性/非还原性LOC和UV含量，使用零级ARRHENIUS模型。CEX碱性变体趋势的最佳拟合是一级模型。0083表7试验设计0084说明书CN104159612A1110/14页120085说明书CN104159612A1211/14页130086尺寸排阻色谱法0087基于SEC结果，对单体具有最强影响的两个变量是PH和MAB126浓度。MAB126浓度的影响与蛋白质浓度的增加成线性关系，导致单体纯度下降。0088三个输入。
39、变量PH、NACL浓度和缓冲剂浓度对单体的影响显示为弯曲的。对于NACL和柠檬酸盐浓度，接近中心点的值是最稳定的。较低的PH条件与中心点相比稍微更稳定，但是其它降解途径结果使得降低目标PH缺乏吸引力。0089PH和蛋白质浓度的影响之间的相互作用随着在低于57的PH条件下降低的蛋白质浓度的影响而发生。在该研究的中心点条件处单体纯度的两年预测稍低于967。聚山梨酯80浓度在002004对稳定性有很小影响。0090阳离子交换色谱法0091CEX分析聚焦于酸性种类随时间推移的增长。CEXAVEA为237KCAL/GMOL的统计模型化表明于5储存24个月后应当预期很少化学改变。酸性变体产生在接近PH中心。
40、点处减到最小，但是随柠檬酸盐浓度增加而增加。MAB126和聚山梨酯80浓度趋势表明该中心点接近最低的最佳位置；然而，基于Y轴量表的量度，中心点稳定性与其它条件的差异基本上可忽略不计。0092还原性BIOANALYZERLOC0093还原性LOC纯度是重链和轻链的相对百分数的组合。对于24个月预测具有最强影响的两个输入变量是PH和NACL浓度。纯度在接近200MMNACL的中心点处最大。纯说明书CN104159612A1312/14页14度随PH增加而增加。如通过还原性LOC在多变量分析范围内测量的那样，即使在DOE研究所测试的极端制剂条件下，该分子纯度仍然98，表明抗体是稳定的。EA为218K。
41、CAL/GMOL。0094组合计划0095在该实验期间研究的设计空间中的所有条件都具有2年储存期计划，预测降解5。然而，其它物理因素阻止PH条件高于PH63；因此，该制剂的目标条件不应当接近该PH边缘。另外，选择在用于所研究的输入变量的最佳总体最大值中的目标是重要的。基于制备考虑其指示对于泵出需要001的聚山梨酯80，聚山梨酯80目标为003。基于该研究的结果，最佳制剂条件是20MM柠檬酸盐、200MMNACL、PH57与003聚山梨酯80。0096实施例6009780MG/MLMAB126的稳定性0098测试80MG/MLMAB126在20MM柠檬酸盐、200MMNACL、PH57与003聚。
42、山梨酯80中的稳定性超过24个月。对于于5储存，在0、1、3、6、9、12、18和24个月测量抗IL17抗体药物制剂的稳定性。5将为抗IL17抗体药物制剂的预期储存温度。25加速稳定性研究运行1、3和6个月。0099选择多种分析技术来监测化学和物理稳定性，包括尺寸排阻色谱HPLC、阳离子交换色谱HPLC、目测外观、PH和UV吸收。采用BECKMANCOULTERIGG纯度/异质性试剂盒与BECKMANCOULTERPROTEOMELABPA800ENHANCED或PLUS毛细管电泳CE仪器进行CESDS。对于还原性CESDS，在每次进样后，通过经由可替换凝胶聚合物基质过分子筛，在变性还原条件下。
43、在未涂渍熔融石英毛细管BAREFUSEDSILICACAPILLARY中分析样品。对于非还原性CESDS，将样品在水中稀释至约5MG/ML，接着在样品稀释液在100MMTRIS、1SDS、PH90中的20MMIAM中稀释至约1MG/ML。此后，通过在恒定电压下经由可替换凝胶聚合物基质过分子筛，在变性还原条件下在未涂渍熔融石英毛细管中分析样品。对于这两种方法，在214NM处进行UV检测。结果显示在表8中。0100表880MG/MLMAB126的稳定性数据0101说明书CN104159612A1413/14页15010201031在释放出批次或1个月时间点未进行物理外观检查。所示结果在于5储存约2。
44、5个月后获得。0104序列表0105SEQIDNO1人IL170106说明书CN104159612A1514/14页160107SEQIDNO2LCVR01080109SEQIDNO3HCVR01100111SEQIDNO4轻链01120113SEQIDNO5重链0114说明书CN104159612A161/7页1700010002序列表CN104159612A172/7页180003序列表CN104159612A183/7页190004序列表CN104159612A194/7页200005序列表CN104159612A205/7页210006序列表CN104159612A216/7页220007序列表CN104159612A227/7页23序列表CN104159612A23。