新吲哚衍生物 本发明涉及与5-HT1A-受体有效结合的新吲哚衍生物、含这些化合物的药用组合物以及它们在治疗某些精神和神经疾病中的应用。许多本发明的化合物也是强力血清素重摄取抑制剂和/或D4配体，因此被认为对治疗抑郁症和精神病特别有用。发明背景
临床和药理学研究表明5-HT1A-激动剂和部分激动剂对于治疗一定范围的情感障碍如泛化性焦虑症、恐慌病、强迫性障碍、抑郁症和攻击行为是有用的。
还报导了5-HT1A-配体可用于治疗局部缺血。
对5-HT1A-拮抗剂和提议的这些抑制剂基于临床前和临床数据的潜在治疗靶的综述描述在Serotonin 1997，2卷，7期中(Schechter等人)。据描述，5-HT1A-拮抗剂在治疗精神分裂症、老年性痴呆、与阿尔茨海默尔氏疾病相关的痴呆中是有用的，并且与SSRI抗抑郁药的联合用药对于抑郁症的治疗也是有用的。
5-HT重摄取抑制剂是众所周知的抗抑郁药，并用于治疗恐慌病和社会恐怖症。
在几项研究中已经评估了抑制血清素重摄取的化合物与5-HT1A-受体拮抗剂联合用药的效果(Innis，R.B.等，Eur.J.Pharmacol.1987，143，195-204页；Gartside，S.E.，Br.J.Pharmacol.1995，115，1064-1070页；Blier，P.等，Trends Pharmacol.Sci.1994，15，220)。在这些研究中发现5-HT1A-受体拮抗剂和血清素重摄取抑制剂的结合将更快地产生治疗作用。
多巴胺D4-受体属于多巴胺D2类受体一族，而这类受体被认为是引起精神抑制药的精神抑制效果的原因。多巴胺D4-受体主要位于纹状体以外的脑区域，这意味着多巴胺D4-受体配体具有抑制精神的效果，并且缺少锥体束外活性。
因此，多巴胺D4受体配体是潜在的治疗精神病和精神分裂症的正向症状(positive symptom)的药物，在多巴胺D4和含血清素受体上具有联合效果的化合物可能对于精神分裂症的负向症状(negativesymptom)(如焦虑和抑郁、酒精滥用、冲动控制障碍、攻击行为、由常规精神抑制药引起的副作用、局部缺血性病状、偏头痛、老年性痴呆和心血管疾病)以及改善睡眠有更为有益地改进效果。
多巴胺D3-受体也属于多巴胺D2类受体一族，精神抑制药的D3-拮抗特性可以减轻抑制型症状和认知缺陷，并改进EPS和激素变化的副作用类型。
因此，认为作用于5-HT1A-受体的药物，无论是激动剂还是拮抗剂，在精神病和神经疾病的治疗中都有潜在用途，所以是极为需要的。而且，同时具有有效的血清素重摄取抑制活性和/或D4和/或D3活性的拮抗剂可能对于治疗各种精神和神经疾病特别有用。
以前报导了密切相关的结构：
WO 9955672公开了一种具有5-HT1A受体和D2受体亲和性的通式，其也包括吲哚衍生物。
EP 900792公开了一种作为5-HT1A和5-HT1D以及D2-受体配体的通式，其也包括吲哚衍生物。
已经发现一类吲哚衍生物作为5-HT1A配体特别有用。
此外，已经发现许多这种化合物具有其他非常有益的性质，例如有效的血清素重摄取抑制活性和/或对于D4受体的亲和性。发明概述
本发明包括下述内容：
一种由通式I表示的化合物、其对映体以及它们的药学上可接受的酸加成盐
其中
X表示O或S；
n为2、3、4、5、6、7、8、9或10；
m为2或3；
Y表示N、C或CH；
虚线表示任选的键；
R1和R1’独立表示氢或C1-6烷基；
R7、R8、R10、R11和R12各独立选自氢、卤素、硝基、氰基、三氟甲基、三氟甲氧基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C2-6炔基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基(alkylsulfanyl)、羟基、甲酰基、酰基、氨基、C1-6烷基氨基、二(C1-6烷基)氨基、酰基氨基、C1-6烷氧基羰基氨基、氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1- 6烷基)氨基羰基氨基；
R9表示氢、C1-6烷基或酰基；
R2、R3、R4、R5和R6独立表示氢、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、羟基、羟基-C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、酰基、C3-8环烷基、C3-8环烷基-C1-6烷基、三氟甲基、三氟甲氧基、NH2、NR13R14，其中R13和R14独立表示氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基；或者R13和R14与其相连的氮原子一起形成任选含一个其他杂原子的5或6元碳环。
本发明提供一种药用组合物，它包含至少一种治疗有效量的上述定义的式I化合物或其药学上可接受的酸加成盐或其前药，并且结合一种或多种药学上可接受的载体或稀释剂。
本发明提供上述定义的式I化合物或其酸加成盐或前药在制备用于疾病和障碍治疗的药用制剂中的用途，所述疾病和障碍与5-HT1a受体的配体相关，并且可能与血清素重摄取和/或多巴胺D4受体上的配体相关。
本发明还提供一种与5-HT1a受体的配体相关并且可能与血清素重摄取和/或多巴胺D4受体上的配体相关的人类疾病和障碍的治疗方法，该方法包括给予有效量的式I化合物。
通过给予本发明的化合物进行治疗的疾病和障碍有：情感障碍如泛化性焦虑症、恐慌病、强迫性障碍、抑郁症、社会恐怖症、进食障碍和攻击行为，神经疾病如精神异常。本发明详述
本发明优选的实施方案是上述式I化合物、其对映体以及它们的药学上可接受的酸加成盐，其中
X表示O或S；
n为2、3、4或5；
m为2或3；
Y表示N或CH；
R1和R1’均为氢；
R7、R8、R10、R11和R12中的一个或两个独立表示氢、卤素、CF3、CN或C1-6烷基，其余的表示氢；
R9表示氢；
R2、R3、R4、R5和R6独立表示氢、卤素、C1-6烷基、C3-8环烷基、C1-6烷氧基、羟基、硝基、CN、CF3、OCF3、酰基、NH2、NR13R14，其中R13和R14独立表示氢、C1-6烷基、C3-8环烷基或苯基；或者R13和R14与氮原子一起形成哌啶、吗啉、哌嗪或吡咯烷。
在本发明的另一个实施方案中，上述式I化合物中R1和R1’为氢。
在本发明的另一个实施方案中，上述式I化合物中m为2。
在本发明的另一个实施方案中，上述式I化合物中n为2、3或4。
在本发明的另一个实施方案中，上述式I化合物中Y为N。
在本发明的另一个实施方案中，上述式I化合物中吲哚在4位与Y基团相连。
本发明的另一个实施方案是上述式I化合物，其中至少一个R2、R3、R4、R5和R6表示卤素。
在本发明的另一个实施方案中，上述式I化合物中至少两个R2、R3、R4、R5和R6表示卤素。
在本发明的另一个实施方案中，上述式I化合物中至少三个R2、R3、R4、R5和R6表示卤素。
在本发明的另一个实施方案中，上述式I化合物中R2和/或R6不为氢。
在本发明的一个优选实施方案中，上述式I化合物为：
4-{4-[3-(2-氯-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[3-(2-氯-苯硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[3-(2-溴-苯硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[3-(2-溴-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[4-(2-溴-4-氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[4-(2-氯-6-甲基-苯硫基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[2-(2-氯-4-氟-苯硫基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[2-(2，6-二氯-苯硫基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[2-(3，4-二氯-苯硫基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[2-(4-氟-苯硫基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[3-(2-氯-4-氟-苯硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[4-(2-溴-4-氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[3-(2，4-二氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[4-(2，6-二氯-苯硫基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[4-(2-氯-6-甲基-苯硫基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[3-(2-溴-4，6-二氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[3-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[4-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[4-(2，6-二溴-4-氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[3-(2，4，6-三溴-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
1-(3，5-二氟-4-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苯基)-丙-1-酮
3，5-二溴-4-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苄腈
4-{4-[2-(2-溴-4，6-二氟-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[3-(2，6-二氯-苯硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[4-(2，6-二甲基-苯硫基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[2-(2，3-二氯-苯硫基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[2-(2-烯丙基-6-氯-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[3-(2-三氟甲基-苯硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[3-(3，4-二氯-苯硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[4-(2，4-二甲基-苯氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[4-(2-乙基-苯氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-[4-(4-苯硫基-丁基)-哌嗪-1-基]-1H-吲哚
4-{4-[4-(2-氯-5-甲基-苯氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[2-(2，5-二氯-苯硫基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[2-(3-氯-苯硫基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[2-(2-氯-苯硫基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[3-(3-氯-苯硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
3-氯-4-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-苄腈
4-{4-[4-(3-氯-苯硫基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[4-(2-氯-苯硫基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[3-(3，4-二甲基-苯硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
3-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-苄腈
4-{4-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[4-(3，4-二甲氧基-苯硫基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[3-(3-溴-苯硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[3-(2-异丙基-苯硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
4-{4-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚或
4-{4-[4-(2-异丙基-苯硫基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
或其药学上可接受的盐。取代基等的定义
术语C1-6烷基指具有1-6(包括1和6)个碳原子的支链或线性烷基，包括但不限于甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、1-丁基、2-丁基、2-甲基-2-丙基和2-甲基-1-丙基。
与此类似，C2-6链烯基和C2-6炔基分别表示具有2-6(包括2和6)个碳原子的这类基团，所述基团分别具有至少一个双键或三键。
术语C1-6烷氧基、C1-6烷硫基、C1-6烷基磺酰基、C1-6烷基氨基、C1-6烷基羰基、羟基-C1-6烷基等表示其中C1-6烷基如上定义的这类基团。
术语C3-8环烷基表示具有3-8个碳原子的单或双碳环，包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基等。
术语芳基指碳环芳族基团，如苯基、萘基，特别是苯基。本文中所用的芳基可以被卤素、硝基、氰基、三氟甲基、C1-6烷基、羟基和C1-6烷氧基取代一次或多次。
卤素表示氟、氯、溴或碘。
本文中所用的酰基指甲酰基、C1-6烷基羰基、酰基羰基、芳基-C1-6烷基羰基(其中芳基如上定义)、C3-8环烷基羰基或C3-8环烷基-C1-6烷基羰基。
术语氨基、C1-6烷基氨基和C2-12二烷基氨基分别表示NH2、NH(C1-6烷基)(其中烷基如上定义)和N(C1-6烷基)2(其中烷基如上定义)。
术语酰基氨基表示-CO-氨基(其中氨基如上定义)。
术语氨基羰基表示式-NHCOH、-NHCO-C1-6烷基、-NHCO-芳基、-NHCO-C3-8环烷基、-NHCO-C3-8环烷基-C1-6烷基的基团(其中烷基、环烷基和芳基如上定义)。
术语氨基羰基氨基、C1-6烷基氨基羰基氨基和二(C1-6烷基)氨基羰基氨基表示式NHCONH2、-NHCONHC1-6烷基、NHCON(二C1-6烷基)的基团。
优选本发明的酸加成盐是本发明的化合物与无毒性酸形成的药学上可接受的盐。这种有机盐的例子有与马来酸、富马酸、苯甲酸、抗坏血酸、丁二酸、草酸、双亚甲基水杨酸、甲磺酸、乙二磺酸、乙酸、丙酸、酒石酸、水杨酸、柠檬酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、扁桃酸、肉桂酸、柠康酸、天冬氨酸、硬脂酸、棕榈酸、衣康酸、乙醇酸、对氨基苯甲酸、谷氨酸、苯磺酸和茶碱乙酸以及8-卤茶碱(如8-溴茶碱)形成的盐。这种无机盐的例子有与盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸和硝酸形成的盐。
另外，本发明的化合物可以以非溶剂化物形式或者与药学上可接受的溶剂(如水、乙醇等)的溶剂化物形式存在。对于本发明的目的来说，通常认为溶剂化物的形式等价于非溶剂化物的形式。
本发明的一些化合物含有手性中心，这些化合物以异构体(即对映异构体)的形式存在。本发明包括所有这些异构体和它们的任何混合物(包括外消旋混合物)。
通过已知的方法可以将外消旋形式分解为旋光对映体，例如用光学活性酸将其非对映体盐分离，通过用碱处理使光学活性胺化合物释放出来。另一种将外消旋物分解为旋光对映体的方法基于在光学活性基质上的层析。本发明的外消旋化合物也可以例如通过如d-或1-(酒石酸盐、扁桃酸盐或樟脑磺酸盐)盐的分步结晶被分解成它们的旋光对映体。本发明的化合物也可以通过形成非对映异构体衍生物被分解。
也可以使用本领域技术人员已知的分解光学异构体的其他方法。这些方法包括由J.Jaques，A.Collet和S.Wilen在“Enantiomers，Racemates，and Resolutions”，John Wiley and Sons，New York(1981)中讨论的方法。
也可以由光学活性原料制备光学活性化合物。
最后，式(I)包括本发明化合物的任何互变异构体形式。
本发明的化合物可以通过下述方法之一制备，所述方法包括：
a)还原式(II)化合物的羰基基团，
其中o＝0-8，R1-R12、X、Y、m和虚线如上定义；
b)还原式(III)化合物的羰基基团，
其中o＝0-9，p＝0-4，条件是o+p不大于9，R1-R12、X、Y、m和虚线如上定义；
c)用式(V)的试剂对式(IV)的胺进行烷基化，
其中G为适当的离去基团如卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根；R2-R6、X和n如上定义；
其中R1、R7-R12、Y、m和虚线如上定义；
d)用式(VII)的试剂对式(VI)的胺进行还原烷基化，其中R1-R12、Y、X、m和n以及虚线如上定义，B为醛或羧酸衍生物；
e)氧化式(VIII)的2，3-二氢吲哚其中R1-R12、Y、X、n和m以及虚线如上定义；
f)还原式(IX)的不饱和环状胺的双键以得到对应的饱和衍生物，
其中R1-R12、X、n和m如上定义；
g)还原性除去通式(I)的化合物中的一个或多个取代基R1-R3或R7-R12，其中一个或多个这些取代基选自氯、溴或碘；
h)用式(XI)的试剂对式(X)的胺进行二烃基化，
其中R1-R12、Y、X、n和m如上定义，G为适当的离去基团如卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根；
i)用式(XIII)的试剂对式(XII)的胺进行二烷基化，
其中R7-R12和m如上定义，G为适当的离去基团如卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根，
其中R2-R6、X和n如上定义；或者
j)用式R9-G(其中G为适当的离去基团如卤素、甲磺酸根或甲苯磺酸根，R9如上定义但不为氢)的烷基化或酰基化试剂对式(XIV)化合物中的吲哚氮原子进行烷基化或酰基化，
其中R1-R12、Y、X、n和m以及虚线如上定义，R9为氢；
k)还原式(XV)的砜或亚砜
其中R1-R12、Y、m和n如上定义，虚线为任选的键；
m)用包括一个离去基团的适当的衍生化合物对式(XVI)的化合物烷基化以形成本发明的化合物，
其中R2-R6和X如上定义。
式(I)的化合物可以被分离为游离碱或其药学上可接受的盐的形式。
优选方法a)和b)的还原在回流温度、氢化铝锂的存在下在惰性有机溶剂(如二乙醚或四氢呋喃)中进行。
方法c)的烷基化通常在惰性有机溶剂(如适当的沸腾醇或酮)中进行，优选在回流温度、碱(碳酸钾或三乙胺)的存在下进行。
式(IV)的芳基哌嗪衍生物是可以买到的，但也可以根据Martin等在J.Med.Chem.1989，32，1052中所述的方法或者Kruse等在Rec.Trav.Chim.Pays-Bas 1988，107中所述的方法由相应的芳基胺方便地制备。原料芳基胺是可以买到的或者是在文献中充分描述过的。
式(IV)的芳基四氢吡啶衍生物可以从文献中得知，参看美国专利2,891,066号、McElvain等J.Amer.Chem.Soc.1959，72，3134。方便地用BuLi将相应的芳基溴锂化后加入1-苄基-4-哌啶酮。随后用酸处理得到N-苄基-芳基四氢哌啶。可以通过催化氢化或通过用例如氯甲酸乙酯处理除去苄基得到相应的氨基甲酸乙酯，之后进行酸性或碱性水解。原料芳基溴是可以买到的或者是在文献中充分描述过的。
式(V)的试剂是可以买到的或者可以通过文献方法制得，例如将相应的羧酸衍生物还原为2-羟基乙基衍生物，通过常规方法将羟基转化为基团G，或者由相应的二卤代烷基或1-卤代醇制得。
通过标准文献方法进行方法d)的还原性烷基化。所述反应可以以两个步骤进行，即通过标准方法经羧酸氯化物或者使用偶联剂(如二环己基碳二亚胺)将(IV)和式(VII)的试剂偶联；之后用氢化铝锂将产生的酰胺还原。所述反应也可以通过标准单罐(one-pot)步骤进行。式(VII)的羧酸或醛是可以买到的或者是在文献中描述过的。
方法e)的2，3-二氢吲哚的氧化可以方便地通过在回流对二甲苯或甲醇的情况下用披钯碳处理来进行(Aoki等，J.Am.Chem.Soc.1998，120，3068-3073和Bakke，J.Acta Chem Scand.1974，B28，134-135)。
方法f)的双键的还原可以最方便地通过在贵金属催化剂(如铂或钯)的存在下在醇中氢化来进行。
方法g)的卤素取代基的除去可以方便地通过在钯催化剂的存在下在醇中催化氢化来进行，或者在钯催化剂的存在下在升高的温度下在醇中用甲酸铵处理来进行。
方法h)和i)的胺的二烷基化可以最方便地通过在惰性溶剂(如氯苯、甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二甲基甲酰胺或乙腈)中在升高的温度下进行。所述反应也可以在碱(如碳酸钾或三乙胺)的存在下进行。方法h)和i)的原料可以买到或者可以用常规的方法由可以买到的原料制得。
方法j)的N-烷基化可以在碱(如在回流温度的碳酸钾或三乙胺)的存在下、在升高温度的惰性溶剂(如醇或酮)中进行。或者，可以使用相转移剂。
方法k)的砜和亚砜的还原可以用几种可以买到的试剂如四氯化钛和硼氢化钠在室温下进行(S.Kano等，Synthesis 1980，9，695-697)。
使用方法m)的相应于式XVI的可以买到的化合物的烷基化可以方便地在极性质子惰性溶剂(如甲基异丁基酮、二甲基甲酰胺)中用带有适当离去基团的烷基化剂(如甲磺酸酯，卤化物)和碱(如碳酸钾或类似物)进行。
实施例中所用的卤素、甲基或甲氧基取代的吲哚均是可以买到的。
实施例中所用的取代2-(1-吲哚基)乙酸是通过常规方法由相应的取代吲哚和溴乙酸乙酯制备的。
实施例中所用的取代3-(2-溴乙基)吲哚是根据标准文献方法通过用氢化铝锂将相应的2-(1-吲哚基)乙酸酯还原为醇，之后用四溴甲烷/三苯基膦处理制备的。
实施例中所用的芳基哌嗪是根据Martin等在J.Med.Chem.1989，32，1052中所述的方法或者Kruse等在Rec.Trav.Chim.Pays-Bas1988，107，303中所述的方法由相应的芳基胺制备的。
下面的实施例用于进一步举例说明本发明，但它们不能被认为用于限定。实施例
在Büchi SMP-20仪器上测量熔点，所测数据是未修正的。在配备有离子喷射源(方法D)或加热喷雾器(APCI，方法A和B)以及Shimadzu LC-8A/SLC-10A LC系统的PE Sciex API 150EX仪器上得到分析LC-MS数据。所述LC条件[30×4.6mm YMC ODS-A，粒径3.5μm]为在4分钟内以2mL/分钟的流速用水/乙腈/三氟乙酸(90∶10∶0.05)-水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)进行的线性梯度洗脱。由UV迹线(254nm)的积分确定纯度。保留时间Rt以分钟计。
通过交替扫描方法得到质谱以获取分子量信息。在低锐孔电压(orifice voltage)(5-20V)得到分子离子MH+，在高锐孔电压(100V)得到碎片。
在相同的仪器上进行制备LC-MS-分离。所述LC条件(50×20mmYMC ODS-A，粒径5μm)为在7分钟内以22.7mL/分钟的流速用水/乙腈/三氟乙酸(80∶20∶0.05)-水/乙腈/三氟乙酸(10∶90∶0.03)进行的线性梯度洗脱。通过分流(split-flow)MS检测进行分步收集。
在Bruker Avance DRX500仪器、500.13MHz下或在Bruker AC250仪器、250.13MHz下记录1H NMR光谱。使用氘代氯仿(99.8％D)或二甲基亚砜(99.9％D)作为溶剂。用TMS作为内标。化学位移值以ppm值表示。使用下述缩写表示多种NMR信号：s＝单峰，d＝双重峰，t＝三重峰，q＝四重峰，qui＝五重峰，h＝七重峰，dd＝双双峰，dt＝双三重峰，dq＝双四重峰，tt＝三重三重峰，m＝多重峰，b＝宽单峰。通常省略对应于酸性质子的NMR信号。通过Karl Fischer滴定确定结晶化合物中水的含量。标准后处理步骤是指用指示的有机溶剂从适当的水溶剂中萃取，干燥合并的有机萃取物(无水MgSO4或Na2SO4)、过滤和真空蒸发溶剂。对于柱层析来说，使用Kieselgel 60型、230-400目ASTM硅胶。对于离子交换层析来说，使用1g SCX，Varian MegaBond Elut，220776号Chrompack催化剂。使用前用10％乙酸的甲醇(3mL)溶液对SCX-柱进行预调节。实施例1
1a.4-{4-[3-(2-氯-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
在室温下向氢化钠(47mmol)在四氢呋喃(50mL)中的浆液中滴加2-氯酚(5g)的四氢呋喃(25mL)溶液。将混合物搅拌30分钟。将反应混合物加温至回流，之后在5分钟内加入在四氢呋喃(25mL)中的2-溴-1-丙醇(3.5mL)。将混合物回流过夜，加入另外一当量的3-溴-1-丙醇，将混合物再回流12小时。将混合物冷却，加入盐水和乙酸乙酯，用标准程序洗涤。干燥并蒸发合并的有机相。将粗产物3-(2-氯苯氧基)-1-丙醇溶解于乙腈(500mL)中，加入四溴化碳(38.7g)。在30分钟内向冷却(0℃)的混合物中逐份加入三苯基膦(25.5g)。使反应在室温下进行3小时，然后蒸发得到油状产物。用硅胶快速层析(庚烷∶乙酸乙酯∶三乙胺/70∶15∶5)纯化所述粗产物得到3-(2-氯苯氧基)-1-丙基溴(10.7g)。将在甲基异丁基酮/二甲基甲酰胺(1/1，100mL)中的(1H-吲哚-4-基)哌嗪(0.77g)、碳酸钾(1.6g)、碘化钾(催化剂)和3-(2-氯苯氧基)-1-丙基溴(1.0g)的混合物加热至120℃。当TLC指示反应完成(24小时)时，将混合物冷却，过滤和蒸发。将粗品溶解于乙酸乙酯中，用标准程序洗涤，之后干燥、过滤并蒸发。用硅胶快速层析(庚烷∶乙酸乙酯∶三乙胺/55∶43∶2)纯化所述粗品。将收集到的纯油状物溶解于乙醇中，之后加入醚化(etheral)的氯化氢。过滤得到为纯结晶物的标题化合物(0.3g)。Mp.189-99℃。1H NMR(DMSO-d6)：2.30(m，2H)；3.20-3.45(m，6H)；3.60-3.75(m，4H)；4.20(t，2H)；6.45(m，1H)；6.55(d，1H)；6.95-7.05(m，2H)；7.10-7.20(m，2H)；7.25-7.35(m，2H)；7.45(d，1H)；11.05(b，1H)；11.20(s，1H)；MS：m/z：370(MH+)，199，117.分析C21H24ClN3O：计算值：C，54.72；H，6.14；N，9.12.实测值C，55.20；H，6.48；N，8.45。实施例2
2a.4-{4-[3-(2-氯-苯硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚，0.75草酸盐
在室温下、15分钟内向氢化钠(38mmol)在二甲基甲酰胺中的浆液中滴加2-氯硫酚(5g)的二甲基甲酰胺(50mL)溶液。将混合物搅拌30分钟。在室温下将反应混合物缓慢地(10分钟)加入到1，3-二溴丙烷的二甲基甲酰胺(25mL)溶液中。将最终混合物再搅拌60分钟。通过加入足量的水消耗过量的氢化钠来猝灭反应，用醚化的盐酸进行酸化，之后进行蒸发。将粗产物用硅胶快速层析(庚烷∶乙酸乙酯∶三乙胺/95∶2.5∶2.5)纯化得到3-(2-氯苯硫基)-1-丙基溴(5.7g)。将在甲基异丁基酮/二甲基甲酰胺(1/1，100mL)中的(1H-吲哚-4-基)哌嗪(1.1g)、碳酸钾(2.3g)、碘化钾(催化剂)和3-(2-氯苯硫基)-1-丙基溴(1.5g)的混合物加热至120℃。当TLC指示反应完成(24小时)时，将混合物冷却，过滤和蒸发。将粗品溶解于乙酸乙酯中，用标准程序洗涤，之后干燥、过滤和蒸发。用硅胶快速层析(庚烷∶乙酸乙酯∶乙醇∶三乙胺/85∶5∶25∶5)纯化所述粗品。将收集到的纯油状物溶解于乙醇(150mL)中，之后加入草酸。过滤得到为纯结晶物的标题化合物(1.2g)。Mp.182-83℃。1H NMR(DMSO-d6)：1.95(q，2H)；2.75-3.00(m，6H)；3.10(t，2H)；3.15-3.25(m，4H)；6.40(m，1H)；6.45(d，1H)；6.95-7.05(m，2H)；7.15-7.25(m，2H)；7.35(t，1H)；7.40-7.50(m，2H)；11.05(s，1H)MS：m/z：386(MH+)，285，157.分析C21H24ClN3S：计算值：C，59.58；H，5.68；N，9.27.实测值C，59.28；H，6.01；N，9.33。
类似地制备下述化合物：
2b.4-{4-[3-(2-溴-苯硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚，草酸盐
Mp.163-66℃。1H NMR(DMSO-d6)：1.95(q，2H)；3.00(t，2H)；3.00-3.15(m，6H)；3.20-3.35(m，4H)；6.40(m，1H)；6.45(d，1H)；6.95-7.15(m，3H)；7.25(m，1H)；7.40(m，2H)；7.60(d，1H)；11.05(s，1H).MS：m/z：430(MH+)，229，159.分析C21H24BrN3S：计算值：C，53.07；H，5.05；N，8.08.实测值C，52.83；H，5.34；N，8.14。
2c.4-{4-[3-(2-溴-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚，半草酸盐
Mp.206-8℃。1H NMR(DMSO-d6)：2.05(q，2H)；2.85-3.05(m，6H)；3.15-3.30(m，4H)；4.15(t，2H)；6.40(m，1H)；6.45(d，1H)；6.85-7.10(m，3H)；7.15(d，1H)；7.25(m，1H)；7.35(m，1H)；7.55(d，1H)；11.05(s，1H).MS：m/z：416，414(MH+)，258，199，159.分析C21H24BrN3S：计算值：C，57.51；H，5.50；N，9.15.实测值C，57.53；H，5.59；N，8.98。
2d.4-{4-[4-(2-溴-4-氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚，草酸盐
Mp.218-20℃。1H NMR(DMSO-d6)：1.75-1.95(m，4H)；3.15-3.25(t，2H)；3.20-3.40(m，8H)；4.05-4.15(t，2H)；6.40-6.45(s，1H)；6.45-6.50(d，1H)；6.95-7.00(t，1H)；7.05-7.10(d，1H)；7.10-7.25(m，2H)；7.25-7.30(m，1H)；7.50-7.60(dd，1H).MS m/z：446(MH+)，371，247，149.分析C22H25BrFN3O：计算值：C，53.73；H，5.08；N，7.84.实测值C，54.77；H，5.38；N，7.60。
2e.4-{4-[4-(2-氯-6-甲基-苯硫基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚，草酸盐
Mp.199-210℃。1H NMR(DMSO-d6)：1.45-1.60(m，2H)；1.70-1.85(m，2H)；2.55(s，3H)；2.80-2.90(t，2H)；2.95-3.05(t，2H)；3.15-3.40(m，8H)；6.40-6.45(s，1H)；6.45-6.50(d，1H)；6.95-7.05(t，1H)；7.05-7.10(d，1H)；7.25-7.35(m，3H)；7.35-7.45(dd，1H)；11.05-11.15(s，1H).MS m/z：414(MH+)，256，213，149.
分析C22H25ClN3S：计算值：C，59.56；H，6.01；N，8.34.实测值C，60.10；H，6.15；N，8.20。实施例3
3a.4-{4-[2-(2-氯-4-氟-苯硫基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚，1.25草酸盐
在室温下10分钟内向无水四氢呋喃中的(1H-吲哚-4-基)哌嗪(2.50g)和三乙胺(3.8g)的混合物中滴加氯代乙酰氯(1.86g)的无水四氢呋喃(5mL)溶液。40分钟后用水猝灭反应，用标准程序洗涤(乙酸乙酯)。干燥和蒸发得到3.5g氯代乙酰化衍生物。将该粗产物直接用于下面的步骤。将2-氯-4-氟代苯硫酚(1.1g)溶解于四氢呋喃(40mL)中，加入叔丁醇钾(0.84g)，之后搅拌10分钟。用上面制备的氯代乙酰化衍生物(1.70g)的四氢呋喃(20mL)溶液逐滴处理上述混合物。使反应在室温下进行1小时，然后在回流下进行20分钟，之后将其冷却并蒸发。将粗混合物用标准程序洗涤(乙酸乙酯)并蒸发，用硅胶快速层析(庚烷：30-50％乙酸乙酯)纯化之后得到纯的烷基化产物(2.00g)，即1-[2-氯-4-氟苯硫基甲基羰基]-4-[1H-吲哚-4-基]哌嗪。
在0℃向氢化铝锂(0.34g)在四氢呋喃(20mL)中的悬浮液中滴加在冷四氢呋喃(10mL)中的三氯化铝(0.34g)。将混合物搅拌15分钟，使其加温至大约10℃，之后加入以上制备的酰氨基化合物在四氢呋喃(20mL)中的溶液。反应在1小时后完成，滴加入浓氢氧化钠(2mL)。加入干燥剂，之后过滤、蒸发得到粗的目标碱(1.94g)。加入草酸(0.49g)的丙酮溶液并过滤得到为纯白色结晶物的标题化合物(1.77g)。Mp.106-110℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)：3.10(t，2H)；3.15(s，4H)；3.25(s，4H)；3.35(t，2H)；5.00-6.00(b，1H)；6.35(s，1H)；6.45(d，1H)；7.00(t，1H)；7.05(d，1H)；7.25-7.35(m，2H)；7.50-7.65(m，2H).MS m/z：390(MH+)，161.分析C22H21ClFN3S：计算值：C，53.78；H，4.71；N，8.36.实测值C，53.69；H，4.99；N，8.51。
类似地制备下述化合物：
3b.4-{4-[2-(2，6-二氯-苯硫基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚，草酸盐
Mp.130-33℃(分解)。1H NMR(DMSO-d6)：2.90-3.00(m，6H)；3.05-3.20(s，4H)；3.20(t，2H)；4.40-5.50(b，1H)；6.35(s，1H)；6.45(d，1H)；6.95(t，1H)；7.05(d，1H)；7.20(s，1H)；7.40(t，1H)；7.60(d，2H).MS m/z：406(MH+)，177.分析C22H21Cl2N3S：计算值：C，53.23；H，4.67；N，8.46.实测值C，53.12；H，4.90；N，8.45。
3c.4-{4-[2-(3，4-二氯-苯硫基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚，0.8草酸盐
Mp.140-41℃。1H NMR(DMSO-d6)：2.90-3.10(m，6H)；3.15-3.30(s，4H)；3.30-3.40(t，2H)；3.60-4.50(b，1H)；6.35-6.40(s，1H)；6.45-6.50(d，1H)；6.95-7.00(t，1H)；7.05-7.10(d，1H)；7.25-7.30(s，1H)；7.35-7.40(d，1H)；7.55-7.60(d，1H)；7.15-7.20(s，2H).MS m/z：406(MH+)，177.分析C22H21Cl2N35：计算值：C，54.22；H，4.77；N，8.78.实测值C，54.01；H，4.92；N，8.68。
3d.4-{4-[2-(4-氟-苯硫基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚，0.9草酸盐
Mp.165-67℃。1H NMR(DMSO-d6)：2.60-2.70(m，6H)；3.10-3.20(m，6H)；6.35-6.40(s，1H)；6.40-6.50(d，1H)；6.90-7.00(t，1H)；7.00-7.10(d，1H)；7.10-7.25(m，3H)；7.40-7.50(m，2H).MS m/z：356(MH+)，127.分析C22H21FN3S：计算值：C，59.97；H，5.51；N，9.63.实测值C，59.84；H，5.58；N，9.65。实施例4
4a.4-{4-[3-(2-氯-4-氟-苯硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
在室温下向氢化钠(38.4mmol)在乙醇(50mL)中的悬浮液中滴加2-氯-4-氟-硫代苯酚(5.0g，30.7mmol)的四氢呋喃(50mL)溶液(小心：产生氢气)。当不再产生氢气后将混合物再搅拌30分钟。然后在60℃将溶液滴加(0.3mL/分钟)到1，3-二溴丙烷(159g，768mmol)的乙醇(200mL)溶液中并搅拌16小时。将混合物真空浓缩，随后进行标准后处理(乙酸乙酯)得到油状物。在真空(60℃、0.01mbar)下除去过量的1，3-二溴丙烷，将油状残余物用硅胶快速层析(洗脱液：庚烷)纯化，得到为无色油状物的3-(2-氯-4-氟苯硫基)-1-溴丙烷(5.2g，60％)。
向3-(2-氯-4-氟苯硫基)-1-溴丙烷(35mg，0.12mmol)和(1H-吲哚-4-基)-哌嗪(20mg，0.10mmol)在乙腈(2mL)中的溶液中加入碳酸铯(108mg，0.33mmol)。将混合物在70℃下搅拌16小时。12小时后，加入异氰基甲基聚苯乙烯(75mg，0.08mmol)，将混合物缓慢冷却至室温。将树脂过滤并用甲醇(1×1mL)和二氯甲烷(1×1mL)洗涤。真空浓缩合并的液相得到深褐色油，将其溶解在乙酸乙酯(3mL)中，装入预调节过的离子交换柱中。用甲醇(4mL)和乙腈(4mL)洗涤所述柱，之后用4N氨的甲醇(4.5mL)溶液对产物进行洗脱。真空除去溶剂后，经制备反相HPLC层析纯化所述产物。将得到的溶液再次装入预调节过的离子交换柱中。如上所述，用甲醇(4mL)和乙腈(4mL)洗涤所述柱，之后用4N氨的甲醇(4.5mL)溶液对产物进行洗脱。蒸发出挥发性溶剂，得到为黄色油的标题化合物(30mg，74μmol，74％)。
LC/MS(m/z)405(MH+)，Rt＝6.11，纯度91.0％。
类似地制备下述化合物：
4b.4-{4-[4-(2-溴-4-氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)447(MH+)，Rt＝6.20(方法A)，纯度98.8％。
4c.4-{4-[3-(2，4-二氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)372(MH+)，Rt＝2.20(方法A)，纯度88.12％。
4d.4-{4-[4-(2，6-二氯-苯硫基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)436(MH+)，Rt＝6.53(方法A)，纯度80.59％。
4e.4-{4-[3-(2-氯-4-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)389(MH+)，Rt＝6.11(方法A)，纯度97.8％。
4f.4-{4-[4-(2-氯-6-甲基-苯硫基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)415(MH+)，Rt＝6.58(方法A)，纯度70.2％。
4g.4-{4-[4-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)437(MH+)，Rt＝6.02(方法A)，纯度95.1％。
4h.4-{4-[3-(2-溴-4，6-二氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)451(MH+)，Rt＝5.62(方法A)，纯度99.5％。
4i.4-{4-[3-(2，6-二氯-4-氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)423(MH+)，Rt＝6.38(方法A)，纯度87.6％。
4j.4-{4-[4-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)465(MH+)，Rt＝5.74(方法A)，纯度95.2％。
4k.4-{4-[4-(2，6-二溴-4-氟-苯氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)526(MH+)，Rt＝6.18(方法A)，纯度100％。
4l.4-{4-[3-(2，4，6-三溴-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)573(MH+)，Rt＝6.40(方法A)，纯度99.6％。
4m.4-{4-[3-(4-溴-2，6-二氟-苯氧基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)451(MH+)，Rt＝2.42(方法A)，纯度100％。
4n.1-(3，5-二氟-4-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苯基)丙-1-酮
LC/MS(m/z)428(MH+)，Rt＝5.46(方法A)，纯度98.1％。
4o.3，5-二溴-4-{3-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丙氧基}-苄腈
LC/MS(m/z)519(MH+)，Rt＝5.38(方法A)，纯度84.6％。
4p.4-{4-[2-(2-溴-4，6-二氟-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)437(MH+)，Rt＝5.35(方法A)，纯度74.4％。
4q.4-{4-[3-(2，6-二氯-苯硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)421(MH+)，Rt＝2.44(方法A)，纯度96.7％。实施例5
5aa.4-{4-[2-(2，6-二甲基-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
向苯酚(1.6mmol)在DMF(1.6mL)中的溶液中加入叔丁醇钾(1.6mL，1.6mmol，1.0M，在叔丁醇中)溶液。在室温下将混合物搅拌5分钟。将所得溶液的等分试样(850μL)加入到2-溴-1，1-二甲氧基乙烷(59mg，0.35mmol)的DMF(0.70mL)溶液中。将反应混合物加温至80℃，搅拌16小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(6mL)。用水(2×4mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥。真空蒸发掉挥发物，将产生的油溶解于二噁烷和3M HCl的混合物(4mL，二噁烷∶3M HCl 8∶1)中，加热至80℃1小时。冷却至室温后，加入乙酸乙酯(6mL)。用水(2×4mL)洗涤有机相，用硫酸钠干燥。真空蒸发掉挥发物，将产生的油溶解于1，2-二氯乙烷(1.80mL)中。将所产生溶液的等分试样(600μL)加入到1-[1H-吲哚-4-基]哌嗪(4.5mg，22.4μmol)的DMF(60μL)溶液中，之后加入三乙酰氧基硼氢化钠(30mg，0.14mmol)。将反应混合物在室温下振荡2小时，加入甲醇/水(600μL，甲醇∶水9∶1)的混合物，将产生的溶液装入预调节过的离子交换柱中。用乙腈(2.5mL)和甲醇(2.5mL)洗涤所述柱，之后用4N氨的甲醇(4.5mL)溶液对产物进行洗脱。真空除去溶剂后，得到为无色油的标题化合物(5.7mg，16.9μmol，75％)。
LC/MS(m/z)350(MH+)，Rt＝2.32(方法B)，纯度89.5％。
类似地制备下述化合物：
5ab.4-{4-[4-(2，6-二甲基-苯硫基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)394(MH+)，Rt＝2.58(方法B)，纯度98.14％。
5ac.4-{4-[2-(2，4-二甲基-苯硫基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)366(MH+)，Rt＝2.38(方法A)，纯度93.9％。
5ad.4-{4-[2-(2，3-二氯-苯硫基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)406(MH+)，Rt＝2.43(方法A)，纯度94.09％。
5ae.4-{4-[2-(2-烯丙基-6-氯-苯氧基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)396(MH+)，Rt＝2.41(方法A)，纯度74.45％。
5af.4-{4-[3-(2-三氟甲基-苯硫基)-基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)420(MH+)，Rt＝2.48(方法A)，纯度80％。
5ag.4-{4-[3-(3，4-二氯-苯硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)420(MH+)，Rt＝2.53(方法A)，纯度94.88％。
5ah.4-{4-[4-(2，4-二甲基-苯氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)378(MH+)，Rt＝2.47(方法A)，纯度76.4％。
5ai.4-{4-[4-(2-乙基-苯氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)378(MH+)，Rt＝2.48(方法A)，纯度76.62％。
5aj.4-[4-(4-苯硫基-丁基)-哌嗪-1-基]-1H-吲哚
LC/MS(m/z)366(MH+)，Rt＝2.05，纯度89.3％。
5ak.4-{4-[4-(2-氯-5-甲基-苯氧基)-丁基]-哌嗪-1-基]-1H-吲哚
LC/MS(m/z)398(MH+)，Rt＝2.24(方法B)，纯度84.56％。
5a1.4-{4-[2-(2，5-二氯-苯硫基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)406(MH+)，Rt＝2.1(方法B)，纯度93.74％。
5am.4-{4-[2-(3-氯-苯硫基)-乙基]-哌嗪1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)372(MH+)，Rt＝2.01(方法B)，纯度96.29％。
5an.4-{4-[2-(2-氯-苯硫基)-乙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)372(MH+)，Rt＝1.93(方法B)，纯度96.26％。
5ao.4-{4-[3-(3-氯-苯硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)386(MH+)，Rt＝2.09(方法B)，纯度90.84％。
5ap.3-氯-4-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-苄腈
LC/MS(m/z)409(MH+)，Rt＝1.93(方法B)，纯度86.56％。
5aq.4-{4-[4-(3-氯-苯硫基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)400(MH+)，Rt＝2.23(方法B)，纯度84.85％。
5ar.4-{4-[4-(2-氯-苯硫基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)400(MH+)，Rt＝2.14(方法B)，纯度84.83％。
5as.4-{4-[3-(3，4-二甲基-苯硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)380(MH+)，Rt＝2.17(方法B)，纯度81.48％。
5at.3-{4-[4-(1H-吲哚-4-基)-哌嗪-1-基]-丁氧基}-苄腈
LC/MS(m/z)375(MH+)，Rt＝1.83(方法B)，纯度78.43％。
5au.4-{4-[4-(2，5-二氯-苯氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)418(MH+)，Rt＝2.23(方法B)，纯度79.44％。
5ay.4-{4-[4-(3，4-二甲氧基-苯硫基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)426(MH+)，Rt＝1.87(方法B)，纯度73.1％。
5aw.4-{4-[3-(4-三氟甲基-苯硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)420(MH+)，Rt＝2.24(方法B)，纯度88.9％。
5ax.4-{4-[3-(4-三氟甲氧基-苯硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)436(MH+)，Rt＝2.31(方法B)，纯度91.57％。
5ay.4-{4-[3-(3-溴-苯硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)430(MH+)，Rt＝2.15(方法B)，纯度91.2％。
5az.4-{4-[3-(2-异丙基-苯硫基)-丙基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)394(MH+)，Rt＝2.32(方法B)，纯度82.81％。
5ba.4-{4-[4-(2-甲氧基-苯氧基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)380(MH+)，Rt＝1.79(方法B)，纯度93.2％。
5bb.4-{4-[4-(2-异丙基-苯硫基)-丁基]-哌嗪-1-基}-1H-吲哚
LC/MS(m/z)408(MH+)，Rt＝2.4(方法B)，纯度85.1％。药理学试验
以众所周知的可靠的方法来测试本发明的化合物。所述测试如下：
对3H-YM-09151-2与人多巴胺D4受体结合的抑制作用
通过该方法，在体外测试药物对[3H]YM-09151-2(0.06nM)与CHO-细胞中表达的人克隆多巴胺D4.2受体膜结合的抑制作用。所述方法为NEN Life Science Products，Inc.，technical date certificatePC2533-10/96的改进方法。结果以IC50值列在下表1中。
对[3H]-螺哌隆与人D3受体结合的抑制作用
通过该方法，在体外测试药物对[3H]-螺哌隆(0.3nM)与CHO-细胞中表达的人克隆多巴胺D3受体膜结合的抑制作用。所述方法为R.G.MacKenzie等，Eur.J.Pharm.-Mol.Pharm.Sec.1994，266，79-85的改进方法。结果以IC50值列在下表1中。
对大鼠脑突触小体摄取3H-5-HT的抑制作用
用该方法在体外测试药物抑制3H-5-HT在整个大鼠脑突触体中累积的能力。所述测定如Hyttel，J.Psychopharmacology 1978，60，13所述。
如下述测试所述，通过测量对放射活性配体与5-HT1A-受体结合的抑制来确定本发明化合物对5-HT1A-受体的亲和性。
对3H-5-CT与人5-HT1A受体结合的抑制作用
通过该方法，在体外测试药物对5-HT1A-激动剂3H-5-羧酰氨基色胺(3H-5-CT)与在转染的HeLa细胞(HA7)中稳定表达的克隆的人5-HT1A-受体结合的抑制作用。所述测定按照Harrington，M.A.等在J.Pharmacol.Exp.Ther.1994，268，1098中所述方法的修改进行。在3H-5-CT的存在下、pH7.7，将人5-HT1A-受体(40μg细胞匀浆)在50mM的Tris缓冲液中、37℃下温育15分钟。通过加入10μM麦角苄酯确定非特异结合。在Tomtec Cell Harvester上通过用Unifilter GF/B过滤器快速过滤来终止反应。将过滤器在Packard Top Counter中计数。所得结果列在下表1中。化合物编号对3H-YM-09151结合的抑制作用IC50(nM)或在100nM的抑制％对3H-5-CT结合的抑制作用IC50(nM)或在50nM的抑制％化合物编号对3H-YM-09151结合的抑制作用IC50(nM)或在100nM的抑制％对3H-5-CT结合的抑制作用IC50(nM)或在50nM的抑制％ 1 92 12 5ad 4.1 76％ 2a 1.1 2.4 5ae 88％ 92％ 2b 1.2 2.7 5af 7.2 93％ 2d 1.6 6.4 5ag 95％ 93％ 2e 2.2 4.5 5ah 90％ 86％ 3a 6.6 15 5ai 90％ 93％ 4a 0.52 9.3 5aj 100％ 77％ 4b 0.66 2.4 5ak 93％ 91％ 4c 1.6 5.4 5al 96％ 92％ 4d 1.8 7.1 5am 83％ 93％ 4e 2.0 4.9 5an 83％ 91％ 4f 3.0 5.8 5ao 102％ 100％ 4g 4.9 2.4 5ap 106％ 100％ 4h 5.4 1.4 5aq 98％ 100％ 4i 16 1.0 5ar 98％ 104％ 4j 23 17 5as 99％ 103％ 4k 26 6.7 5at 95％ 92％ 4l 28 1.1 5an 97％ 99％ 4m 39 1.0 5av 107％ 69％ 4n 230 0.72 5aw 99％ 98％ 4o 32 0.72 5ax 98％ 81％ 4p 13 36 5ay 105％ 96％ 4q 7.2 3.5 5az 94％ 98％ 5aa 81％ 78％ 5ba 80％ 83％ 5ab 95％ 83％ 5bb 94％ 94％ 5ac 83％ 85％表1
在体外评估了本发明的一些化合物在以转染的Hela细胞(HA7)稳定表达的克隆的5-HT1A-受体上的5-HT1A-拮抗活性。在该测试中，通过测量化合物对由5-HT引发的对福斯高林引发cAMP累积的抑制的拮抗能力来评估5-HT1A-拮抗活性。所述测定按照Pauwels，P.J.等在Biochem.Pharmacol.1993，45，375中所述方法的修改进行。
在Sánchez，C.等在Eur.J.Pharmacol.1996，315，245页描述的测定中已经测试了本发明的一些化合物在体内对5-HT1A-受体的影响。在该测试中，通过测量测试化合物抑制5-MeO-DMT引发的5-HT综合症的能力来测定测试化合物的拮抗活性。
由于本发明的化合物在所述测试中表现出亲和性，因此被认为在情感障碍如抑郁症、泛化性焦虑症、恐慌病、强迫性障碍、社会恐怖症、进食障碍和神经疾病如精神异常的治疗中是有用的。