一种噻吩类化合物的芳基化方法(一)技术领域
本发明涉及一种噻吩类化合物的芳基化方法，具体涉及通过C-H键直接官能团化
合成芳基化苯并噻吩或芳基化噻吩的方法，属于有机化学合成领域。
(二)背景技术
苯并噻吩和噻吩的衍生物具有一些独特的生理活性、药物活性及特殊的材料功能
性质，在有机合成中是一类重要的杂环化合物。因此，此类化合物的合成方法一直是化学合
成工作者的研究热点。传统的合成方法主要为邻炔基芳基硫化物的亲电关环反应和邻卤炔
基苯与硫化合物的偶联关环反应。近年来，过渡金属催化杂环化合物的C-H键直接官能团
化，由于步骤简洁、原料易得，引起了大家的广泛关注，并取得了长足的进展。因此，苯并噻
吩和噻吩的C-H键直接官能团化也同时得到了很大的发展，为官能团化的苯并噻吩和噻吩
类化合物的合成提供了新的思路。但是，就我们所知，现有技术中公开的苯并噻吩和噻吩的
C-H键直接芳基化方法中，均存在一定的缺陷，并因此限制了它们在有机合成中的应用价
值，例如：(1)在绝大多数公开的文献中，只有活性较高、但价格较高的芳基溴化物或碘化物
为芳基化试剂，价格低廉、易得的芳基氯化物为芳基化试剂的报导极少；(2)反应中必须使
用对空气敏感、不易制备、毒性较大的膦配体；(3)催化剂不易合成，且稳定性不高，导致操
作难度加大。
基于以上原因，探索稳定、易得的催化剂，以价格低廉的芳基氯化物为底物，合成
芳基化的苯并噻吩和噻吩，仍具有很大的研究发展空间，这也正是本发明得以完成的基础
和动力所在。
(三)发明内容
为了克服现有技术中的诸多缺陷，本发明提供了一种新的苯并噻吩或噻吩的芳基
化方法。
本发明采用如下技术方案：
一种噻吩类化合物的芳基化方法，所述的噻吩类化合物为苯并噻吩或噻吩；
方法A当所述的噻吩类化合物为苯并噻吩时，所述的芳基化方法为：
氮气保护下，将式(1)所示苯并噻吩、式(3)所示芳基氯化物、氮杂环卡宾-钯络合
物催化剂、碱性物质、金属化合物添加剂、反应溶剂混合，于80～150℃(优选120～140℃)反
应1～24h(优选3～6h)，之后反应液经后处理，得到产物式(4)所示芳基化苯并噻吩；
式(1)、(3)或(4)中，
R1为氢、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、C1～C5烯基，优选氢、甲基、甲氧基、乙烯基或
氟；R1可位于所述苯并噻吩中苯环上的任意位置；
R3为氢、C1～C5烷基、C1～C5烷氧基、C1～C5烯基或卤素，优选氢、甲基、甲氧基、乙
烯基或氟；R3可位于所述芳基氯化物中苯环上Cl的邻位、间位或对位；
方法A中，所述式(1)所示苯并噻吩与式(3)所示芳基氯化物、氮杂环卡宾-钯络合
物催化剂、金属化合物添加剂、碱性物质的投料物质的量之比为1∶1～5∶0.001～0.1∶0.01
～1∶1～5，优选1∶1～3∶0.01～0.05∶0.05～0.3∶1～3；
所述反应溶剂的体积用量以式(1)所示苯并噻吩的质量计为5～10mL/g。
方法B当所述的噻吩类化合物为噻吩时，所述的芳基化方法为：
氮气保护下，将式(2)所示噻吩、式(3)所示芳基氯化物、氮杂环卡宾-钯络合物催
化剂、碱性物质、金属化合物添加剂、反应溶剂混合，于80～150℃(优选120～140℃)反应1
～24h(优选10～15h)，之后反应液经后处理，得到产物式(5)所示芳基化噻吩；
式(2)、(3)或(5)中，
R2为氢、C1～C5烷基或C5～C10芳基，优选氢、甲基或苯基；
R3的定义与上述相同；
方法B中，所述式(2)所示噻吩与氮杂环卡宾-钯络合物催化剂、金属化合物添加
剂、碱性物质的投料物质的量之比为1∶0.001～0.1∶0.01～1∶1～5，优选1∶0.03～0.08∶
0.05～0.2∶1～2；
当式(2)中R2为氢或C1～C5烷基时，所述式(2)所示噻吩与式(3)所示芳基氯化物
的投料物质的量之比为1～5∶1，优选为1～3∶1；
当式(2)中R2为C5～C10芳基时，所述式(2)所示噻吩与式(3)所示芳基氯化物的投
料物质的量之比为1∶1～5，优选为1∶1～2；
所述反应溶剂的体积用量以式(2)所示噻吩的质量计为5～10mL/g。
本发明所述的方法A或方法B中，
所述的金属化合物添加剂可选自氧化铜、氧化亚铜、氯化铜、氯化亚铜、碘化铜、碘
化亚铜、溴化铜、溴化亚铜、乙酸铜、氰化铜、氰化亚铜、硫化铜、硫酸铜、硝酸铜、碳酸铜、乙
酰丙酮铜、三氟甲磺酸铜、三氟甲磺酸亚铜、氧化银、氯化银、碘化银、溴化银、三氟乙酸银、
碳酸银中的一种或两种及以上任意比例的混合物，优选为氧化铜、氧化亚铜、碘化亚铜或乙
酸铜；
所述的碱性物质可选自叔丁醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇锂、碳酸钾、碳酸钠、碳酸锂、
碳酸铯、氢氧化钾、氢氧化钠、氢氧化铯、磷酸钾、磷酸钠、碳酸氢钾或碳酸氢钠，优选为叔丁
醇钾；
所述的反应溶剂可以为四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二氧六环、甲苯、N,N-二甲基
乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、乙腈、1,2-二氯乙烷、乙醚、乙醇、甲醇、丙醇、异丙醇、丁醇、丙
酮、水中的一种或两种及以上任意比例的混合溶剂，优选为四氢呋喃或二氧六环；
所述方法A或方法B的反应时间并无特别的限定，例如可通过液相色谱、色谱-质谱
联用方法或TLC检测原料残留量多少而确定合适的反应时间，通常为1～24h；
反应结束后反应液的后处理可采用有机合成领域中任何公知的常规处理手段，例
如结晶、重结晶、柱色谱提纯、萃取等中的任何一种处理手段或多种处理手段的组合。具体
的，可按照如下方法进行后处理：反应结束后，将反应液自然冷却至室温(20～30℃)，然后
用旋转蒸发仪除去反应液中的溶剂，残留物进行常规柱色谱分离纯化，以300～400目硅胶
为柱填料，纯石油醚为洗脱剂进行洗脱，柱层析过程中使用TLC跟踪监测，收集含目标化合
物的洗脱液，蒸除溶剂，即得产物。
本发明中，所述的氮杂环卡宾-钯络合物催化剂的非限定性例子如式(6)～(25)之
一所示，这些催化剂均能通过公知的方法简洁地合成得到：
本发明的有益效果在于：本发明使用氮杂环卡宾-钯络合物为催化剂，在金属化合
物添加剂和碱性物质存在下，式(1)苯并噻吩类化合物或式(2)噻吩类化合物与式(3)芳基
氯化物可发生C-H键直接官能团化反应，得到相应芳基化的苯并噻吩和芳基化的噻吩化合
物。所述方法中，发展了新颖的催化体系，催化剂稳定、易得，能使稳定、价格低廉的芳基氯
化物参与反应，具有反应操作简单、成本低廉、产物收率和纯度高等诸多优点，是合成芳基
化苯并噻吩和噻吩类化合物的全新方法，为该类化合物提供了新的合成路线，具有良好的
研究价值和工业应用前景。
(四)具体实施方式
下面通过实施例的方式进一步说明本发明，但并不因此将本发明限制在所述的实
施例范围之中。本发明所述合成方法中，室温为25℃。
实施例1
除非特殊限定，普遍反应条件如下：
氮气保护下，将氮杂环卡宾-钯络合物(3.2mg,1.0mol％)，氧化铜(4.0mg,
10.0mol％)，苯并噻吩(67.1mg,0.5mmol)，叔丁醇钾(112.3mg,1.0mmol)，干燥的四氢呋喃
(2.0mL)和氯苯(63μL,0.6mmol)依次加入封管中。将混合物130℃下加热反应6小时。停止反
应，将混合物自然冷却至室温，旋转蒸发仪除去溶剂，残留物用快速柱层析分离得到纯净产
物，所有产率为分离纯化后产物的产率。
表格1.反应条件优化。
a所有反应均以1(0.5mmol)，3a(0.6mmol)，6(1.0mol％)，添加物(10.0mol％)，碱
(2.0equiv)在溶剂(2.0mL)，130℃下反应6小时。
b分离收率。
表格2.氮杂环卡宾-钯络合物6催化1与3的反应。
a除非特别说明，所有反应均以1(0.5mmol)，3(0.6mmol)，6(Xmol％)，CuO
(10.0mol％)，KOtBu(2.0当量)在四氢呋喃(2.0mL)，130℃下反应。b分离收率。cKOtBu：1.2当
量。
实施例2
除非特殊限定，普遍反应条件如下：
氮气保护下，将氮杂环卡宾-钯络合物(3.2mg，1.0mol％)，氧化铜(4.0mg，
10.0mol％)，2-苯基噻吩(82.0mg，0.5mmol)，叔丁醇钾(112.3mg，1.0mmol)，干燥的四氢呋
喃(2.0mL)和氯苯(63μL，0.6mmol)依次加入封管中。将混合物130℃下加热反应6小时。停止
反应，将混合物自然冷却至室温，旋转蒸发仪除去溶剂，残留物用快速柱层析分离得到纯净
产物，所有产率为分离纯化后产物的产率。
表格3.氮杂环卡宾-钯络合物6催化2a与3的反应。
a所有反应均以2a(0.5mmol)，3(0.6mmol)，6(X mol％)，CuO(10.0mol％)，KOtBu
(2.0equiv)在四氢呋喃(2.0mL)中，130℃下反应3小时。
b分离收率。cKOtBu：1.2当量。
实施例3
除非特殊限定，普遍反应条件如下：
氮气保护下，将氮杂环卡宾-钯络合物(16.0mg，5.0mol％)，氧化铜(4.0mg，
10.0mol％)，叔丁醇钾(112.3mg，1.0mmol)，干燥的四氢呋喃(2.0mL)，2-甲基噻吩(98μL，
1.0mmol)和氯苯(52μL，0.5mmol)依次加入封管中。将混合物130℃下加热反应12小时。停止
反应，将混合物自然冷却至室温，旋转蒸发仪除去溶剂，残留物用快速柱层析分离得到纯净
产物，所有产率为分离纯化后产物的产率。
表格4.氮杂环卡宾-钯络合物1催化2b与3的反应。
a所有反应均以2b(1.0mmol)，3(0.5mmol)，KOtBu(1.2equiv)，6(5.0mol％)，Cu2O
(10mol％)在四氢呋喃(2.0mL)中，130℃下反应12小时。
b分离收率。
对比例
氮气保护下，向反应管中加入氮杂环卡宾-钯催化剂26(2mol％)，碳酸钾(207mg，
1.5equiv)，特戊酸(31mg，30mol％)，对甲基氯苯(1mmol)和苯并噻吩(1.2mmol)，再加入N，
N-二甲基乙酰胺(2.5mL)。将混合物在油浴110℃中加热反应12小时。然后冷却至室温，用乙
酸乙酯稀释，再水洗，无水硫酸镁干燥后减压浓缩，再快速柱层析分离得到产物，收率92％。
从上面文献报导结果可知，与本发明阐述的方法相比较，文献方法催化剂合成繁
琐，实验操作复杂，收率偏低。
附：本发明实施例所合成产物的表征数据
化合物4a：白色固体。1HNMR(CDCl3，500MHz，TMS)δ7.83(d，J＝7.5Hz，1H)，7.77(d，J
＝7.5Hz，1H)，7.72(d，J＝7.5Hz，2H)，7.54(s，1H)，7.42(t，J＝7.5，2H)，7.36-7.29(m，3H)
.13CNMR(CDCl3，125MHz)δ144.3，140.7，139.5，134.3，128.9，128.3，126.5，124.5，124.3，
123.6，122.3.119.5.
化合物4b：白色固体。1HNMR(CDCl3，500MHz，TMS)δ7.78(d，J＝8.0Hz，1H)，7.72(d，J
＝8.0Hz，1H)，7.58(d，J＝8.0Hz，2H)，7.46(s，1H)，7.31(t，J＝8.0Hz，1H)，7.27(t，J＝
8.0Hz，1H)，7.19(d，J＝8.0Hz，2H)，2.36(s，3H).13C NMR(CDCl3，125MHz)δ144.4，140.8，
139.3，138.2，131.5，129.6，126.3，124.4，124.1，123.4，122.2，118.8，21.2.
化合物4c：白色固体。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS)δ7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,
J＝7.5Hz,1H),7.53-7.52(m,3H),7.36-7.29(m,3H),7.16(d,J＝8.0Hz,1H),2.42(s,3H)
.13C NMR(CDCl3,125MHz)δ144.4,140.7,139.4,138.6,134.2,129.0,128.8,127.2,124.4,
124.2,123.6,123.5,122.2,119.3,21.4.
化合物4d：白色固体。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS)δ7.84(d,J＝7.5Hz,1H),7.78(d,
J＝7.5Hz,1H),7.47(d,J＝7.0Hz,1H),7.38-7.22(m,6H),2.47(s,3H).13C NMR(CDCl3,
125MHz)δ143.5,140.2,140.1,136.4,134.2,130.8,130.6,128.3,125.9,124.3,124.1,
123.5,123.0,122.0,21.0.
化合物4e：黄色固体。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS)δ7.80(d,J＝8.0Hz,1H),7.73(d,
J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝9.0Hz,2H),7.42(s,1H),7.33(td,J＝8.0,1.0Hz,1H),7.28(td,
J＝8.0,1.0Hz,1H),6.95(d,J＝90Hz,2H),3.85(s,3H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ159.8,
144.2,140.9,139.2,127.7,127.1,124.4,123.9,123.2,122.2,118.2,114.4,55.4.
化合物4f：黄色固体。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS)δ7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,
J＝7.5Hz,1H),7.53(s,1H),7.36-7.20(m,4H),7.24(s,1H),6.89(dt,J＝7.5,2.0Hz,1H),
3.87(s,3H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ159.9,144.0,140.5,139.4,135.6,129.9,124.5,
124.3,123.6,122.2,119.6,119.0,113.7,112.1,55.3.
化合物4g：白色固体。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS)δ7.82(d,J＝7.5Hz,1H),7.77(d,
J＝7.5Hz,1H),7.68(d,J＝8.0Hz,2H),7.55(s,1H),7.46(d,J＝8.0Hz,2H),7.35(t,J＝
7.5Hz,1H),7.31(t,J＝7.5Hz,1H),6.74(dd,J＝18.0,11.0Hz,1H),5.80(d,J＝18.0Hz,
1H),5.30(d,J＝11.0Hz,1H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ143.9,140.7,139.5,137.5,136.2,
133.7,126.7,126.6,124.5,124.4,123.5,122.2,119.4,114.4.
化合物4h：白色固体。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS)δ7.82(d,J＝8.0Hz,1H),7.76(d,
J＝8.0Hz,1H),7.67(dd,J＝8.5,5.0Hz,2H),7.46(s,1H),7.37-7.25(m,2H),7.12(t,J＝
8.5Hz,2H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ162.8(d,JC-F＝246.875Hz),143.1,140.7,139.5,
130.6(d,JC-F＝3.375Hz),128.2(d,JC-F＝8.125Hz),124.6,124.4,123.5,122.2,119.4,
115.9(d,JC-F＝21.75Hz).
化合物5a：白色固体。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS)δ7.64(d,J＝7.5Hz,4H),7.40(t,
J＝7.5Hz,4H),7.30-7.27(m,4H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ143.6,134.3,128.9,127.5,
125.6,124.0.
化合物5b：白色固体。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS)δ7.63(d,J＝7.5Hz,2H),7.53(d,
J＝8.0Hz,2H),7.39(t,J＝8.0Hz,2H),7.29-7.24(m,3H),7.20(d,J＝8.0Hz,1H),2.37(s,
3H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ143.8,143.0,137.4,134.4,131.5,129.6,128.9,127.4,
125.6,125.5,123.9,123.5,21.2.
化合物5c：白色固体。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS)δ7.64(d,J＝8.0Hz,2H),7.44(d,
J＝8.0Hz,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.30-7.27(m,4H),7.11(d,J＝8.0Hz,1H),2.40(s,
3H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ143.8,143.4,138.5,134.3,134.2,128.9,128.8,128.3,
127.4,126.3,125.6,123.9,123.8,122.7,21.4.
化合物5d：白色固体。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS)δ7.63(d,J＝8.0Hz,2H),7.46-
7.44(m,1H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.30-7.22(m,5H),7.04(d,J＝3.5Hz,1H),2.49(s,
3H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ143.9,142.5,135.9,134.3,134.0,130.8,130.2,128.9,
127.8,127.4,126.0,125.6,123.1,21.2.
化合物5e：黄色固体。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS)δ7.62(d,J＝7.5Hz,2H),7.56(d,
J＝8.0Hz,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,2H),7.28-7.25(m,2H),7.17(s,1H),6.92(d,J＝8.0Hz,
2H),3.84(s,3H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ159.2,143.6,142.6,134.4,128.9,127.3,
127.2,126.9,125.5,123.9,122.9,114.3,55.4.
化合物5f：黄色固体。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS)δ7.62(d,J＝7.0Hz,2H),7.38(t,
J＝7.0Hz,2H),7.31-7.23(m,5H),7.16(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),3.84(s,3H).13C NMR
(CDCl3,125MHz)δ159.9,143.7,143.4,135.6,134.2,129.9,128.9,127.5,125.6,124.2,
123.9,118.2,113.0,111.2,55.3.
化合物5g：黄色固体。熔点：189-190℃。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS)δ7.63(d,J＝
7.5Hz,2H),7.60(d,J＝7.5Hz,2H),7.43(d,J＝8.0Hz,2H),7.39(t,J＝7.5Hz,2H),7.30-
7.27(m,3H),6.73(dd,J＝17.5,11.0Hz,1H),5.78(d,J＝17.5Hz,1H),5.27(d,J＝11.0Hz,
1H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ143.6,143.3,136.8,136.2,134.3,133.7,128.9,127.5,
126.7,125.63,125.61,124.04,123.97,113.9.IR(neat)ν3055,2920,2858,1624,1601,
1489,1455,1407,1278,1202,1180,1118,990,938,903,840,805cm-1.MS(ESI):263[M+H]+；
HRMS(ESI)calcd for C18H15S[M+H]+:263.0899；found:263.0896.
化合物5h：白色固体。熔点：158-159℃。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS)δ7.62(d,J＝
7.5Hz,2H),7.58(t,J＝6.5Hz,2H),7.38(t,J＝7.5Hz,2H),7.30-7.24(m,2H),7.20(s,1H),
7.07(t,J＝8.0Hz,2H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ162.3(d,JC-F＝245.875Hz),143.6,142.4,
134.2,130.6(d,JC-F＝3.375Hz),128.9,127.6,127.3(d,JC-F＝8.0Hz),125.6,124.0,116.9
(d,JC-F＝21.75Hz).IR(neat)ν2346,1590,1540,1511,1494,1455,1238,1159,1101,937,
906,864,835,801,755cm-1.MS(ESI):255[M+H]+；HRMS(ESI)calcd for C16H12FS[M+H]+:
255.0638；found:255.0647.
化合物5i：无色液体。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS)δ7.34(d,J＝9.0Hz,2H),7.21(t,
J＝8.0Hz,1H),7.07(d,J＝4.0Hz,1H),7.03(d,J＝7.5Hz,1H),6.69-6.68(m,1H),2.48(s,
3H),2.35(s,3H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ142.1,139.2,138.3,134.6,128.7,127.8,
126.2,126.1,122.7,122.6,21.4,15.4.
化合物5j：白色固体。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS)δ7.43(d,J＝8.5Hz,2H),7.13(d,
J＝8.5Hz,2H),7.04(d,J＝3.5Hz,1H),6.69-6.68(m,1H),2.48(d,J＝1.0Hz,3H),2.33(s,
3H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ142.1,138.8,136.7,131.9,129.4,126.0,125.4,122.3,
21.1,15.4.
化合物5k：无色液体。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS)δ7.38-7.36(m,1H),7.24-7.16
(m,3H),6.84(d,J＝3.0Hz,1H),6.73-6.72(m,1H),2.50(d,J＝1.0Hz,3H),2.42(s,3H).13C
NMR(CDCl3,125MHz)δ140.8,139.6,135.9,134.5,130.7,130.2,127.4,126.2,125.8,
125.3,21.2,15.2.
化合物5l：黄色固体。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS)δ7.47-7.44(m,2H),6.97(d,J＝
3.5Hz,1H),6.89-6.86(m,2H),6.68-6.67(m,1H),3.80(s,3H),2.47(d,J＝1.0Hz,3H).13C
NMR(CDCl3,125MHz)δ158.8,141.9,138.4,127.6,126.7,126.0,121.8,114.2,55.3,15.3.
化合物5m：黄色液体。1H NMR(CDCl3,500MHz,TMS)δ7.56(dd,J＝8.0,1.5Hz,1H),
7.27(d,J＝4.0Hz,1H),7.24-7.17(m,1H),7.02-6.90(m,2H),6.72(dd,J＝3.5,1.0Hz,1H),
3.88(s,3H),2.49(s,3H).13C NMR(CDCl3,125MHz)δ155.5,139.7,137.1,130.2,128.2,
127.76,125.4,125.1,120.9,111.6,55.5,15.1.