用于制备维生素E的中间体 本发明涉及用于制备植物蛋白胨和/或维生素E的中间体化合物的制备方法。
长期以来，已经采用许多不同的方法化学合成维生素E。通常，这种维生素由中间体化合物制备。欧洲专利0544588公开了一种通过多不饱和烯丙基醇衍生物的缩合制备维生素E的方法。美国专利No.3867408公开了新的缩酮化合物的制备，其可用于制备植物蛋白胨，后者是制备维生素E的中间体。
我们现已发现了一种制备一类β烯属化合物的新方法，其可用于合成植物蛋白胨，并且在一些情况下，可用于直接从这种中间体合成维生素E。
因此，本发明提供了一种制备通式(I)化合物的方法，
其中
A是C1-C20烃基，
Y和Z独立地表示可含有氧化的(oxygenated)官能基的C1-C20烃基，和
B表示OR1或NHR1，其中R1是氢或C1-C6烃基，
该方法包括在路易斯酸催化剂存在下，通式(II)化合物
其中Y和Z定义如上，
与通式(III)化合物或通式(IV)化合物反应，
其中A、B和R定义如上，R是氢或C1-C6烃基。
通式(I)化合物是新的，因此构成了本发明的另一方面。
本发明的方法包括通式(II)化合物和通式(III)或通式(IV)化合物之间的催化反应。关于通式(II)的化合物，Y和Z表示可含有氧化的官能基的C1-C20烃基。烃基可以是直链、环状、芳族或脂肪族的，取代的或未取代的。其中Z是烃基，优选直链脂族烃基，特别是甲基。适用于本发明方法地通式(II)化合物包括6-甲基-6-庚烯-2-酮；2-甲基-1-庚烯；2，6，10，14-四甲基十五碳-1-烯，6-乙酰氧基-2，5，7，8-四甲基2-[(4-甲基戊-4-烯)-1-基]苯并吡喃和6-乙酰氧基-2，5，7，8-四甲基2-[(4-甲基戊-4-烯)-1-基]苯并二氢吡喃。特别优选的通式(II)化合物是6-甲基-6-庚烯-2-酮；6-乙酰氧基-2，5，7，8-四甲基2-[(4-甲基戊-4-烯)-1-基]苯并吡喃和乙酰氧基-2，5，7，8-四甲基2-[(4-甲基戊-4-烯)-1-基]苯并二氢吡喃。
关于通式(III)化合物，A表示C1-C20烃基。烃基可以是直链或环状的，取代的或未取代的，并且可以是饱和的或不饱和的。优选A是直链脂族烃基，特别是甲基(mathyl)。B表示OR1或NR1，其中R1是C1-C6脂族直链或环状烃基或C6芳族烃基。特别适用于本发明方法的通式(III)化合物包括3-甲基丁醛；3-甲基丁醛的亚胺；3，6-二甲基辛醛；3，6-二甲基辛醛的亚胺；柠檬醛和柠檬醛的亚胺。亚胺的意思是根据已知方法制备的甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、苯基、甲苯磺酰基和苄基亚胺。
关于通式(IV)化合物，A表示C1-C20烃基。烃基可以是直链或环状的，取代的或未取代的，并且可以是饱和的或不饱和的。R是C1-C6脂族直链或环状烃基或C6芳族烃基。特别适用于本发明方法的通式(IV)化合物包括柠檬醛的缩醛；3-甲基丁醛的缩醛；3，6-二甲基辛醛的缩醛。特别优选的化合物是3，6-二甲基辛醛、3-甲基丁醛和它们的缩醛。作为缩醛，其表示根据已知方法制备的甲基、乙基、异丙基缩醛和二醇(glycol)。
通式(II)化合物对通式(III或VI)化合物的摩尔比为0.2∶1至5∶1为宜，优选0.5∶1至2∶1。
本发明的方法在路易斯酸存在下进行。适合的路易斯酸包括通式M(L)n的化合物，其中M表示铝、铁、镁、钪、镱、锌、钛、硅和铋；L表示卤素、CF3SO3、(CF3SO2)2N、ClO4或C1-C4烷基，n表示M的电价，并且合适地为1-4。或者，路易斯酸可以是通式A-H的氢化物化合物，其中A表示CF3SO3或(CF3SO2)2N。
特别地，根据上述定义的适用于本发明方法的路易斯酸包括金属氯化物，例如铝、铁、铋、锌、镁、钛、钪和镱的氯化物；钪、镱、铁和铝的三氟甲磺酸盐；三氟甲磺酰胺或相应的钪、镱、铁和铝的金属盐；以及三氟甲磺酸。优选的路易斯酸是三氯化铁。该方法中所用催化剂的量以0.001-5摩尔当量为宜，优选0.02-2.5摩尔当量。
本发明的方法可在碱存在下进行。适合的碱可选自芳胺，例如吡啶和2，6-二甲基吡啶；或脂族胺，特别是叔胺，例如三乙胺和二异丙基乙基胺；或无机碳酸盐，特别是周期表I族或II族的碳酸盐，例如钠、钾、钙和镁的碳酸盐。优选的碱是吡啶。碱在该方法中的用量可以是0-1摩尔当量，优选0.1-0.5摩尔当量。
反应可在有机溶剂存在下进行。适合的溶剂包括氯化的溶剂，诸如二氯甲烷、氯仿和氯苯；芳族溶剂，例如甲苯和二甲苯；醚，诸如四氢呋喃、乙醚和异丙基醚；腈溶剂，诸如乙腈、丙腈和苄腈；和硝基溶剂，诸如硝基甲烷和硝基乙烷。反应体系中存在的溶剂的量以0-100质量当量为宜，优选2-10质量当量。
该方法可在-80℃至+150℃、优选-50℃至+25℃的温度和大气压或升高的压力下进行。优选反应在大气压进行。
本发明的方法可在前述反应条件下进行30分钟至24小时，优选30分钟至6小时以便容易地完成通式(II)或(III)化合物的反应。
一些通式(I)化合物是新的，因此构成了本发明的另一个方面。特别式V、VI、VII和VIII化合物是新化合物。
化合物V
化合物VI
化合物VII
化合物VIII
通过本发明的方法得到的通式(I)化合物特别适用于作为合成植物蛋白胨和/或维生素E的原料。因此，根据本发明的另一方面，提供了一种制备植物蛋白胨和/或维生素E的方法，其包括氢解通式(I)化合物。
在该合成的一个特定实施方案中，当原料选自化合物(VII)或(VIII)，其中Y是含有如前文定义的苯并二氢吡喃或苯并吡喃部分的烃基，可得到维生素E；当原料选自化合物(V)或(VI)，Y是直链C5酮，可得到植物蛋白胨。
该方法的氢解步骤可在氢气和金属或金属盐存在下进行。适合的金属和金属盐包括阮内镍(镍/铝合金)，任选存在铁、锰(mangenese)、钴、铜、锌或铬；在乙酸存在下的锌；氯化亚锡；和钼(III)盐。反应还可在钯或负载在诸如炭上的惰性载体上的钯存在下进行。金属或金属盐的用量通常为0.01-3摩尔当量，优选0.05-2摩尔当量。
反应可在溶剂存在下进行，溶剂可选自有机酸，诸如乙酸；醚；和芳烃。优选的溶剂是乙酸和甲苯。溶剂的用量0-20重量当量为宜。反应还可在无机酸存在下进行，例如HCl或硫酸。无机酸的用量以0-1当量为宜，优选0.1-0.5当量。
反应温度可以是20-150℃，优选20-90℃，反应压力为1-50巴，优选1-10巴。
现参照下述实施例详细说明本发明。
实施例1-6是中间体化合物的制备，实施例7是植物蛋白胨中间体的制备，实施例8是维生素E的制备。
在下述实施例中，Tf表示F3CSO2。
实施例1：下文具体描述的反应在二氯甲烷溶剂存在下用各种路易斯酸催化剂在表1所示的条件下进行。
等摩尔量的两种反应物在惰性气氛中加入装有催化剂的反应器。反应进行2小时，然后加入饱和碳酸氢钠水溶液硫酸镁，过滤，浓缩。产物通过在硅胶上的色谱分离，或在浓缩后过滤粗溶液分离。得到的产物用乙醚萃取，用水洗涤，用溶剂干燥。结果如表1所示。
表1 催化剂和用量 反应温度(℃)产物产率(％) 2.5eq EtAlCl2 -30 85 5％Tf2NH 0 58 5％Al(NTf2)3 0 15 同上+5％吡啶 20 50 5％Yb(NTf2)3 0 5 5％Yb(NTf2)3 20 70 5％Yb(OTf)3 20 35 5％Al(OTf)3 20 40 5％AlCl3 20 15 5％FeCl3 20 74 5％BiCl3 20 30 5％ZnCl2 20 5 5％TfOH 20 30 5％TiCl4 20 5
实施例2：下文具体描述的反应在二氯甲烷溶剂存在下在0℃进行。
等摩尔量的2，6，10，14-四甲基十五碳-1-烯(532mg)和缩醛(302mg)的混合物在惰性气氛下加入装有28mg(0.049当量)的(F3CSO2)2NH催化剂的反应器中。反应在0℃进行2小时，然后在20℃进行2小时，之后加入饱和碳酸氢钠水溶液。得到的产物用乙醚萃取，用水洗涤，并用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。产物在硅胶上通过色谱分离，或在浓缩溶剂后过滤粗溶液分离。提纯后得到的产率为54％。
实施例3：用下述反应式中的反应物重复实施例1的方法
反应条件、使用的催化剂和得到的产率如下表2所示。
表2催化剂和用量反应温度(℃)产物产率(％)5％Yb(NTf2)3 20 705％Al(NTf2)3 20 605％Al(OTf)3 20 532.5eq EtAlCl2-15 5
实施例4：用下述反应式中的反应物重复实施例1的方法
反应条件、使用的催化剂和得到的产率如下表3所示。
表3催化剂和用量反应温度(℃) 产物产率(％)2.5eq EtAlCl2-30 502.5eq AlCl3-30 502.5eq FeCl3-30 422.5eq BiCl3-30 182.5eq ZnCl2-30 382.5eq MgCl2-30 52.5eq AlCl3+0.5eq吡啶-30 702.5eq FeCl3+0.5eq吡啶-30 802.5eq BiCl3+0.5eq吡啶-30 52.5eq ZnCl2+0.5eq吡啶-30 21
实施例5：下文反应式具体描述的反应在二氯甲烷溶剂存在下在0℃进行。
等摩尔量的两种反应物在惰性气氛中加入装有2.5摩尔当量二氯乙基铝催化剂(1.8M在二氯甲烷中的溶液)的反应器。反应在0℃进行2小时在饱和碳酸氢钠水溶液中。得到的产物用乙醚萃取，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。产物通过在硅胶上的色谱分离，或在浓缩后过滤粗溶液分离。得到的产物用乙醚萃取，用水洗涤，用溶剂干燥。得到10％的产率。
实施例6：用下述反应式中的反应物重复实施例1的方法。
反应条件、使用的催化剂和得到的产率如下表4所示。
表4R基团的含义催化剂和用量反应温度(℃)产物产率(％)甲基2.5eq AlCl3-30 60甲基2.5eq AlCl3+0.5eq吡啶-30 70异丙基2.5eq AlCl3+0.5eq吡啶-30 40甲基2.5eq FeCl3+0.5eq吡啶-30 92
实施例7：实施例4、5和6中得到的产物的氢解在氢解催化剂存在下、在下表5所示的实验条件下如下述具体的反应式进行。
将反应物和催化剂置于高压釜中。加入溶剂。高压釜在密闭前用氩吹扫。然后将氢引入高压釜开始反应。反应结束时，将压力降至大气压。然后打开高压釜。产物产率如表5所示。
表5溶剂催化剂 H2 压力 (bar) 条件产物产率乙酸7％Pd/5％-C 5 20℃，6小时30％植物蛋白胨，70％中间体乙酸5％Pd/10％-C 50 100℃，2小时30％植物蛋白胨，70％中间体乙酸30％Pd/10％-C 15 50℃，5小时30％植物蛋白胨，70％中间体甲苯50％Pd/50％HCl 1 20℃，2小时80％植物蛋白胨，20％中间体
实施例8：根据下述反应式，从6-甲基-6-庚烯-2-酮开始制备维生素E：
步骤(a)：制备α-里哪醇
在配有双颈的烧瓶中，在氩气下，装入24.7ml1.7M乙烯基氯化镁在THF中的溶液(42mmol)。溶液加热至35℃，用75分钟向镁化合物中滴加3.812g(30mmol)6-甲基-6-庚烯-2-酮。然后将混合物倾入20g冰、24ml水和4ml37％盐酸的混合物中。分离得到的有机相，用硫酸镁干燥，浓缩。产量为4.563g(98％)，纯度95％。
步骤(b)：形成苯并二氢吡喃
151mg三甲基氢醌在氩气下溶于1ml乙酸乙酯，溶液在75℃加热。顺序加入16.24mg氯化锌、4微升水和2微升37％盐酸。将α-里哪醇(154mg)用30分钟加入混合物。在75℃下10小时后，α-里哪醇耗尽。加入10微升37％盐酸。在TLC板上监测到苯并二氢吡喃的生成。在75℃下2小时后，混合物冷却至25℃，用乙醚稀释，用标准氢氧化钠溶液洗涤，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。这样得到的粗苯并二氢吡喃用5ml三乙胺稀释，加热至回流5小时，冷却到25℃。然后加入204mg乙酸酐，混合物在搅拌下在25℃保持2小时。真空浓缩混合物，残留物用硅胶色谱提纯。分离所需的乙酰化的苯并二氢吡喃，产率60％(198mg)。
步骤(c)：形成苯并吡喃
151mg三甲基氢醌在氩气下溶于1ml乙酸乙酯，溶液在75℃加热。顺序加入16.24mg氯化锌、4微升水和2微升37％盐酸。将α-里哪醇(154mg)用30分钟加入混合物。在75℃下10小时后，混合物冷却至25℃，用乙醚稀释，用标准氢氧化钠溶液洗涤，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，浓缩。这样得到的粗苯醌加成物用5ml三乙胺稀释，加热至回流5小时，冷却到25℃。然后加入204mg乙酸酐，混合物在搅拌下在25℃保持2小时。真空浓缩混合物，残留物用硅胶色谱提纯。分离所需的乙酰化的苯并吡喃，产率50％(162mg)。
步骤(d)：
1mmol步骤(b)生成的产物和1mmol二甲基辛醛缩二甲醇在惰性气氛下溶于5ml二氯甲烷。加入催化剂(5％摩尔当量三氟甲磺酸钪或三氯化铁或三氟甲磺酸镱)。混合物在搅拌下在室温保持15小时。加入3ml碳酸氢钠的饱和水溶液。分离有机层，用硫酸镁干燥，真空浓缩。所需的粗产物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液：戊烷/乙醚：9/1体积比)。
步骤(e)：
1mmol步骤(c)生成的产物和1mmol二甲基辛醛缩二甲醇在惰性气氛下溶于5ml二氯甲烷。加入催化剂(5％摩尔当量三氟甲磺酸钪或三氯化铁或三氟甲磺酸镱)。混合物在搅拌下在室温保持15小时。加入3ml碳酸氢钠的饱和水溶液。分离有机层，用硫酸镁干燥，真空浓缩。所需的粗产物用硅胶柱色谱提纯(洗脱液：戊烷/乙醚：9/1体积比)。
步骤(f)：
1mmol步骤(e)和(d)形成的产物和催化剂(5％负载在炭上的钯；5％重量当量)一起置于高压釜中。加入乙醚(5ml)。高压釜在封闭前用氩气吹扫。然后将氢气(1-5巴)通入高压釜开始反应。反应结束时，压力降到大气压。然后打开高压釜。将混合物常规后处理后得到维生素E。