吲哚衍生物及其医药应用 【技术领域】
本发明涉及新型吲哚衍生物和其医药应用。
背景技术
现在，鸦片样受体分为三类：μ、δ和κ。这三类中，对δ鸦片样受体的研究滞后于其它类型受体。但是，最近开发了若干δ鸦片样受体的选择性配体，并且已经阐明了涉及δ鸦片样受体的药理作用。涉及δ鸦片样受体的已知药理作用实例包括止痛、镇咳、免疫抑制以及保护脑细胞的作用。
尽管以吗啡为代表的μ鸦片样激动剂已经用作止痛剂，但是μ激动剂具有严重的μ鸦片样能副作用，例如药物依赖性、抑制CNS、呼吸抑制或便秘。同样地，通常所说的典型镇咳剂可待因由于涉及μ鸦片样受体，前述副作用也受到严重关注。κ鸦片样激动剂的镇咳作用也是已知的，但κ鸦片样激动剂具有厌药或拟精神病作用等副作用。虽然已有δ鸦片样激动剂止痛作用的报道，但是它们与μ和κ鸦片样激动剂相比不太可能具有严重的副作用。
如上所述，已知关于δ鸦片样受体的几种药学作用。随着δ受体配体用作各种疾病的治疗药物，预料能够免于μ和κ鸦片样受体相关的副作用例如药物依赖性或拟精神病作用。在这样的情况下，已经在进行δ鸦片样受体的选择性配体的开发，并且需要对δ鸦片样受体具有更高亲合性以及更高选择性作用地药物。
已知的δ配体化合物为WO 97/11948等介绍的化合物。例如，WO 97/11948介绍了根据本发明通式(I)表示的化合物，其中R1为环丙基甲基，R2为羟基，R3为甲氧基，R10和R11相互连接构成-O-，-Z-为-CH2CH2CH2-，m和n各自为0。在本发明中，R4和/或R5为羟基和/或氧代的引入可降低代谢率。这样使得优异的药物效果能够持续很长的时间，因此，可以降低用药频率。
发明公开
本发明一个目的是提供δ鸦片样受体的选择性配体，它可以用做作止痛剂、镇咳剂、免疫抑制剂或脑细胞保护药，而没有与μ和κ鸦片样受体相关的严重副作用如药物依赖性、抑制CNS或厌药。
为了达到以上目的，本发明者作了大量研究。结果，我们发现了对δ鸦片样受体高选择性作用的吲哚衍生物，因此完成了本发明。更具体地讲，本发明提供通式(I)表示的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐，以及包括这样的化合物的药物：
其中R1为氢、C1-5烷基、C4-7环烷基烷基、C5-7环烯基烷基、C6-12芳基、C7-13芳烷基、C3-7链烯基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1- 5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)；
R2为氢、羟基、C1-5烷氧基或C1-5脂族酰氧基；
R3为氢、羟基、C2-5烷氧基、C1-5脂族酰氧基或C7-13芳烷氧基；
-Z-为2-5个碳原子的连接；
m为0-3的整数；
n为0-10的整数；
m个R4基团和n个R5基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8，(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1-5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)，在以上n个R5基团中，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或在以上m个R4基团和n个R5基团中，两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或一个R4基团和一个R5基团可以相互连接构成与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷(其中m个R4基团和n个R5基团中至少一个应当为羟基或两个R5基团连接到同一碳原子应当构成氧代氧原子)；
R9为氢、C1-5烷基、C2-5链烯基、C7-13芳烷基、C1-3羟基烷基、(CH2)pOR6或(CH2)pCO2R6，其中p和R6定义同上；
R10和R11相互连接构成-O-、-S-或-CH2-，或者R10为氢而R11独立为氢、羟基、C1-5烷氧基或C1-5脂族酰氧基。
本发明还提供一种作用于δ鸦片样受体的药物，所述药物包括作为活性成分的通式(I)表示的吲哚衍生物或其药学上可接受的盐。本文使用的“作用于δ鸦片样受体的药物”是指δ鸦片样激动剂或δ鸦片样拮抗剂。
本文使用的C1-5烷基的实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基和戊基。C4-7环烷基烷基的实例包括环丙基甲基、2-环丙基乙基、3-环丙基丙基、4-环丙基丁基、环丁基甲基和环己基甲基。C5-7环烯基烷基的实例包括环丁烯基甲基、2-环丁烯基乙基和3-环丁烯基丙基。C6-12芳基的实例包括苯基、萘基和甲苯基。C7-13芳烷基的实例包括苄基、苯乙基、萘基甲基和3-苯基丙基。C3-7链烯基的实例包括烯丙基、3-丁炔基和异戊二烯基。呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)的实例包括2-呋喃基甲基、2-(2-呋喃基)乙基、1-(2-呋喃基)乙基和3-(2-呋喃基)丙基。噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)的实例包括2-噻吩基甲基、2-(2-噻吩基)乙基、1-(2-噻吩基)乙基和3-(2-噻吩基)丙基。C1-5烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基和戊氧基。C2-5烷氧基的实例为除了甲氧基外的C1-5烷氧基的实例。C1-5脂族酰氧基的实例包括甲酰氧基、乙酰氧基、丙酰氧基和戊酰氧基。C7-13芳烷氧基的实例包括苄氧基、苯乙氧基和萘基甲氧基。
根据通式(I)表示的化合物的一个优选实施方案，R1为C4-7环烷基烷基和C3-7链烯基，更优选C4-7环烷基烷基。另一个实施方案中，R1为氢、C1-5烷基、C7-13芳烷基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1- 5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)。
在以上优选实例中，更优选氢、C1-5烷基、C4-7环烷基甲基、C3-7链烯基、C7-13芳烷基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)。特别优选氢、甲基、苯乙基、2-(2-呋喃基)乙基(呋喃-2-基-乙基)或2-(2-噻吩基)乙基(噻吩-2-基-乙基)，也特别优选环丙基甲基。
R2优选氢、羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、甲氧基或乙氧基，特别优选氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基。
R3优选氢、羟基或乙酰氧基，特别优选羟基。
-Z-优选C2-5亚烷基。
R4和R5优选氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1- 5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)。特别优选氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羟基甲基、羟基乙基、异硫氰酸根合、巯基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基或氨基。如果两个连接到同一碳原子的R5基团构成氧代氧原子也为优选的情况。两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或一个R4基团和一个R5基团可以优选相互连接构成至少一个与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷。特别优选的基团构成与环稠合的苯。
R9优选氢、C1-5烷基、烯丙基或苄基，特别优选氢或甲基。
R10和R11优选相互连接构成-O-，或R10优选氢而R11为氢、羟基或甲氧基，特别优选相互连接构成-O-的基团。
但是，本发明并不限制于这些情况。
根据本发明的通式(I)表示的吲哚衍生物为这样的化合物：其中m个R4基团和n个R5基团中至少一个为羟基，或两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子。化合物的具体实例由以下的①、②和③表示。
①以化合物13作为实例的化合物，其中R1、R2、R3、-Z-、R9、R10和R11与通式(I)中定义相同；一个R4基团为羟基而剩余的0～2个R4基团和0～10个R5基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1-5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷。
②以化合物2为实例的化合物，其中R1、R2、R3、-Z-、R9、R10和R11与通式(I)中定义相同；一个R5基团为羟基而剩余0～9个R5基团和0～3个R4基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1-5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或者两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷。
③以化合物1为实例的化合物，其中R1、R2、R3、-Z-、R9、R10和R11与通式(I)中定义相同；两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子而剩余0～8个R5基团和0～3个R4基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1-5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或者两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或者R4和R5相互连接构成与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷。
以上①的优选示例为这样的化合物：其中R1为氢、C1-5烷基、C4-7环烷基烷基、C3-7链烯基、C7-13芳烷基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)；R2为氢、羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、甲氧基或乙氧基；R3为氢、羟基或乙酰氧基；-Z-为C2-5亚烷基；一个R4基团为羟基而剩余0～2个R4基团和0～10个R5基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1- 5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成至少一个与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷；R9为氢、C1-5烷基、烯丙基或苄基；R10和R11相互连接构成-O-或者R10为氢而R11为氢、羟基或甲氧基。特别优选的化合物的示例为这样的化合物：其中R1为氢、甲基、环丙基甲基、苯乙基、呋喃-2-基-乙基或噻吩-2-基-乙基；R2为氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基；R3为羟基；-Z-为C2-5亚烷基；一个R4为羟基而剩余0～2个R4基团和0～10个R5基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羟基甲基、羟基乙基、异硫氰酸根合、巯基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基或氨基，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成与环稠和的苯；R9为氢或甲基；R10和R11互连接构成-O-。
以上②的优选示例为这样的化合物：其中R1为氢、C1-5烷基、C4-7环烷基烷基、C3-7链烯基、C7-13芳烷基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)；R2为氢、羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、甲氧基或乙氧基；R3为氢、羟基或乙酰氧基；-Z-为C2-5亚烷基；一个R5基团为羟基而剩余0～9个R5基团和0～3个R4基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1- 5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成至少一个与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷；R9为氢、C1-5烷基、烯丙基或苄基；R10和R11相互连接构成-O-或R10为氢而R11为氢、羟基或甲氧基。特别优选的化合物的示例为这样的化合物：其中R1为氢、甲基、环丙基甲基、苯乙基、呋喃-2-基乙基或噻吩-2-基乙基；R2为氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基；R3为羟基、-Z-为C2-5亚烷基；一个R5为羟基而剩余0～9个R5基团和0～3个R4基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羟基甲基、羟基乙基、异硫氰酸根合、巯基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基或氨基，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成与环稠合的苯；R9为氢或甲基；R10和R11相互连接构成-O-。
以上③的优选示例为这样的化合物：其中R1为氢、C1-5烷基、C4-7环烷基烷基、C3-7链烯基、C7-13芳烷基、呋喃-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)或噻吩-2-基-烷基(其中烷基部分为C1-5)；R2为氢、羟基、乙酰氧基、丙酰氧基、甲氧基或乙氧基；R3为氢、羟基或乙酰氧基；-Z-为C2-5亚烷基；两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子而剩余0～8个R5基团和0～3个R4基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1-5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成至少一个与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷；R9为氢、C1-5烷基、烯丙基或苄基；R10和R11相互连接构成-O-或R10为氢而R11为氢、羟基或甲氧基。特别优选的化合物的示例为这样的化合物：其中R1为氢、甲基、环丙基甲基、苯乙基、呋喃-2-基乙基或噻吩-2-基乙基；R2为氢、羟基、乙酰氧基或甲氧基；R3为羟基；-Z-为C2-5亚烷基；两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子而剩余0～8个R5基团和0～3个R4基团独立为氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、甲基、羟基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、羟基甲基、羟基乙基、异硫氰酸根合、巯基、甲硫基、甲基亚磺酰基、甲基磺酰基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、甲氧基乙基、羧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、甲氧基羰基甲基、乙氧基羰基甲基、磺酰氨基、二甲基磺酰氨基、二甲基氨基甲酰基、二甲基氨基、二甲基氨基甲基、二甲基氨基乙基或氨基，两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或两个相邻R4基团、两个相邻R5基团或R4和R5相互连接构成与环稠合的苯，R9为氢或甲基；R10和R11相互连接构成-O-。
应该注意的是本发明并不限制于以上情况。
药学上优选的盐的实例包括这样的酸加成盐：无机酸盐例如盐酸盐、硫酸盐、硝酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和磷酸盐；有机酸盐例如醋酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、乙二酸盐、戊二酸盐、苹果酸盐、酒石酸盐、延胡索酸盐、扁桃酸盐、马来酸盐、苯甲酸盐和邻苯二甲酸盐；以及有机磺酸盐例如甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和樟脑磺酸盐。虽然盐并不限于这些实例，但是在这些盐中优选使用盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐等。此外，当本发明化合物含有酸性官能团如羧基时，本发明化合物可以使用其碱金属盐或有机铵盐。
根据本发明的化合物的代谢速率缓慢，因此能够长时间保持其杰出的药效。
根据本发明在通式(I)表示的化合物中，R1为环丙基甲基、R2为羟基、R3为羟基、-Z-为亚丙基、m为1、n为0、R4为7’-羟基、R9为氢以及R10和R11相互连接构成-O-的化合物(i)
命名为17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’：6，7]吗啡喃-3，7’，14b-三醇。
根据本发明在通式(I)表示的化合物中，R1为环丙基甲基、R2为羟基、R3为羟基、-Z-为亚丙基、m为0、n为2、两个R5基团为6’-氧代、R9为氢以及R10和R11相互连接构成-O-的化合物(ii)
命名为17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-6’-氧代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1 ’：6，7]吗啡喃-3，14β-二醇。
根据本发明在通式(I)表示的化合物中，R1为环丙基甲基、R2为羟基、R3为羟基、-Z-为亚丙基、m为0、n为1、R5为6’α-羟基、R9为氢以及R10和R11相互连接构成-O-的化合物(iii)
命名为17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’：6，7]吗啡喃-3，6’α，14β-三醇。
本发明化合物还包括通式(IA)代表的化合物：
其中R1、R2和R3与通式(I)中的定义相同；R4、R4’、R5和R5’独立为氢、氟代、氯代、溴代、碘代、硝基、C1-5烷基、羟基、C1-5烷氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、氰基、苯基、异硫氰酸根合、SR6、SOR6、SO2R6、(CH2)pOR6、(CH2)pCO2R6、SO2NR7R8、CONR7R8、(CH2)pNR7R8或(CH2)pN(R7)COR8(其中p为0-5的整数；R6为氢或C1- 5烷基；R7和R8独立为氢、C1-5烷基或C4-7环烷基烷基)；R5和R5’连接到同一碳原子构成氧代氧原子，或R4、R5’、R5和R5’中两个基团相互连接构成与环稠合的苯、吡啶、环戊烷、环己烷或环庚烷，其中R4、R4’、R5和R5’中一个应当为羟基，或R5和R5’连接到同一碳原子应当构成氧代氧原子。
根据本发明，可以通过引入为R4和/或R5的羟基和/或氧代降低代谢速率。这使得长时间保持优异的药效，因此可以减少用药频率。
通式(IA)表示的化合物的具体实例参见表1至表17。
表1 R1 R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ Me OH OH 7′-OH H H H Me OH OH 7′-OH 8′-F H H Me OH OH 7′-OH 8′-Me H H Me OH OH 7′-OH 8′-NH2 H H Me OH OH 7′-OH 9′-CO2Et H H Me OH OH 8′-OH H H H Me OH OH 8′-OH 7′-F H H Me OH OH 8′-OH 9′-Me H H Me OH OH 8′-OH 9′-CO2Et H H Me OH OH 9′-OH H H H Me OH OH 9′-OH 8′-F H H Me OH OH 9′-OH 7′-Me H H Me OH OH 9′-OH 8′-NH2 H H Me OH OH 7′-OH H 6′-Me 6′-Me Me OH OH 7′-OH 8′-F 6′-Me 6′-Me Me OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′-Me 6′-Me Me OH OH 8′-OH H 6′-Me 6′-Me Me OH OH 8′-OH 9′-Me 6′-Me 6′-Me Me OH OH 9′-OH H 6′-Me 6′-Me Me OH OH 9′-OH 9′-NH2 6′-Me 6′-Me Me OH OH 7′-OH H 5′，6′-苯并 Me OH OH 7′-OH 8′-F 5′，6′-苯并 Me OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′，6′-苯并 Me OH OH 8′-OH H 5′，6′-苯并 Me OH OH 8′-OH 9′-Me 5′，6′-苯并 Me OH OH 9′-OH H 5′，6′-苯并 Me OH OH 9′-OH 9′-NH2 5′，6′-苯并 Me OH OH H H 4′α-OH H Me OH OH H 8′-F 4′α-OH H Me OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′α-OH H Me OH OH 7′-Me 9′-NH2 4′α-OH H Me OH OH H H 4′β-OH H Me OH OH H 8′-F 4′β-OH H Me OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′β-OH H Me OH OH 7′-Me 9′-NH2 4′β-OH H Me OH OH H H 5′α-OH H Me OH OH H 8′-F 5′α-OH H Me OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′α-OH H Me OH OH 7′-Me 9′-NH2 5′α-OH H Me OH OH H H 5′β-OH H Me OH OH H 8′-F 5′β-OH H Me OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′β-OH H Me OH OH 7′-Me 9′-NH2 5′β-OH H Me OH OH H H 6′α-OH H Me OH OH H 8′-F 6′α-OH H Me OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′α-OH H Me OH OH 7′-Me 9′-NH2 6′α-OH H Me OH OH H H 6′β-OH H Me OH OH H 8′-F 6′β-OH H Me OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′β-OH H Me OH OH H H 6′α-OH 6′β-Me
表2 R1 R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ Me OH OH H 8′-F 6′α-OH 6′β-Me Me OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′α-OH 6′β-Me Me OH OH 7′-Me 9′-NH2 6′α-OH 6′β-Me Me OH OH H H 6′β-OH 6′α-Me Me OH OH H 8′-F 6′β-OH 6′α-Me Me OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′β-OH 6′α-Me Me OH OH 7′-Me 9′-NH2 6′β-OH 6′α-Me Me OH OH H H 4′-氧代 Me OH OH H 8′-F 4′-氧代 Me OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′-氧代 Me OH OH 7′-Me 9′-NH2 4′-氧代 Me OH OH H H 5′-氧代 Me OH OH H 8′-F 5′-氧代 Me OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′-氧代 Me OH OH 7′-Me 9′-NH2 5′-氧代 Me OH OH H H 6′-氧代 Me OH OH H 8′-F 6′-氧代 Me OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′-氧代 Me OH OH 7′-Me 9′-NH2 6′-氧代 环丙基甲基 OH OH 7′-OH H H H 环丙基甲基 OH OH 7′-OH 8′-F H H 环丙基甲基 OH OH 7′-OH 8′-Me H H 环丙基甲基 OH OH 7′-OH 8′-NH2 H H 环丙基甲基 OH OH 7′-OH 9′-CO2Et H H 环丙基甲基 OH OH 8′-OH H H H 环丙基甲基 OH OH 8′-OH 7′-F H H 环丙基甲基 OH OH 8′-OH 9′-Me H H 环丙基甲基 OH OH 8′-OH 9′-CO2Et H H 环丙基甲基 OH OH 9′-OH H H H 环丙基甲基 OH OH 9′-OH 8′-F H H 环丙基甲基 OH OH 9′-OH 7′-Me H H 环丙基甲基 OH OH 9′-OH 8′-NH2 H H 环丙基甲基 OH OH 7′-OH H 6′-Me 6′-Me 环丙基甲基 OH OH 7′-OH 8′-F 6′-Me 6′-Me 环丙基甲基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′-Me 6′-Me 环丙基甲基 OH OH 8′-OH H 6′-Me 6′-Me 环丙基甲基 OH OH 8′-OH 9′-Me 6′-Me 6′-Me 环丙基甲基 OH OH 9′-OH H 6′-Me 6′-Me 环丙基甲基 OH OH 9′-OH 9′-NH2 6′-Me 6′-Me 环丙基甲基 OH OH 7′-OH H 5′，6′-苯并 环丙基甲基 OH OH 7′-OH 8′-F 5′，6′-苯并 环丙基甲基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′，6′-苯并 环丙基甲基 OH OH 8′-OH H 5′，6′-苯并 环丙基甲基 OH OH 8′-OH 9′-Me 5′，6′-苯并 环丙基甲基 OH OH 9′-OH H 5′，6′-苯并 环丙基甲基 OH OH 9′-OH 9′-NH2 5′，6′-苯并 环丙基甲基 OH OH H H 4′α-OH H 环丙基甲基 OH OH H 8′-F 4′α-OH H 环丙基甲基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′α-OH H 环丙基甲基 OH OH 7′-Me 9′-NH2 4′α-OH H 环丙基甲基 OH OH H H 4′β-OH H
表3 R1 R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ 环丙基甲基 OH OH H 8′-F 4′β-OH H 环丙基甲基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′β-OH H 环丙基甲基 OH OH 7′-Me 9′-NH2 4′β-OH H 环丙基甲基 OH OH H H 5′α-OH H 环丙基甲基 OH OH H 8′-F 5′α-OH H 环丙基甲基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′α-OH H 环丙基甲基 OH OH 7′-Me 9′-NH2 5′α-OH H 环丙基甲基 OH OH H H 5′β-OH H 环丙基甲基 OH OH H 8′-F 5′β-OH H 环丙基甲基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′β-OH H 环丙基甲基 OH OH 7′-Me 9′-NH2 5′β-OH H 环丙基甲基 OH OH H H 6′α-OH H 环丙基甲基 OH OH H 8′-F 6′α-OH H 环丙基甲基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′α-OH H 环丙基甲基 OH OH 7′-Me 9′-NH2 6′α-OH H 环丙基甲基 OH OH H H 6′β-OH H 环丙基甲基 OH OH H 8′-F 6′β-OH H 环丙基甲基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′β-OH H 环丙基甲基 OH OH H H 6′α-OH 6′β-Me 环丙基甲基 OH OH H 8′-F 6′α-OH 6′β-Me 环丙基甲基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′α-OH 6′β-Me 环丙基甲基 OH OH 7′-Me 9′-NH2 6′α-OH 6′β-Me 环丙基甲基 OH OH H H 6′β-OH 6′α-Me 环丙基甲基 OH OH H 8′-F 6′β-OH 6′α-Me 环丙基甲基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′β-OH 6′α-Me 环丙基甲基 OH OH 7′-Me 9′-NH2 6′β-OH 6′α-Me 环丙基甲基 OH OH H H 4′-氧代 环丙基甲基 OH OH H 8′-F 4′-氧代 环丙基甲基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′-氧代 环丙基甲基 OH OH 7′-Me 9′-NH2 4′-氧代 环丙基甲基 OH OH H H 5′-氧代 环丙基甲基 OH OH H 8′-F 5′-氧代 环丙基甲基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′-氧代 环丙基甲基 OH OH 7′-Me 9′-NH2 5′-氧代 环丙基甲基 OH OH H H 6′-氧代 环丙基甲基 OH OH H 8′-F 6′-氧代 环丙基甲基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′-氧代 环丙基甲基 OH OH 7′-Me 9′-NH2 6′-氧代 H OH OH 7′-OH H H H H OH OH 7′-OH 8′-F H H H OH OH 7′-OH 8′-Me H H H OH OH 7′-OH 8′-NH2 H H H OH OH 7′-OH 9′-CO2Et H H H OH OH 8′-OH H H H H OH OH 8′-OH 7′-F H H H OH OH 8′-OH 9′-Me H H H OH OH 8′-OH 9′-CO2Et H H H OH OH 9′-OH H H H H OH OH 9′-OH 8′-F H H H OH OH 9′-OH 7′-Me H H H OH OH 9′-OH 8′-NH2 H H
表4 R1 R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ H OH OH 7′-OH H 6′-Me 6′-Me H OH OH 7′-OH 8′-F 6′-Me 6′-Me H OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′-Me 6′-Me H OH OH 8′-OH H 6′-Me 6′-Me H OH OH 8′-OH 9′-Me 6′-Me 6′-Me H OH OH 9′-OH H 6′-Me 6′-Me H OH OH 9′-OH 9′-NH2 6′-Me 6′-Me H OH OH 7-OH H 5′，6′-苯并 H OH OH 7′-OH 8′-F 5′，6′-苯并 H OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′，6′-苯并 H OH OH 8′-OH H 5′，6′-苯并 H OH OH 8′-OH 9′-Me 5′，6′-苯并 H OH OH 9′-OH H 5′，6′-苯并 H OH OH 9′-OH 9′-NH2 5′，6′-苯并 H OH OH H H 4′α-OH H H OH OH H 8′-F 4′α-OH H H OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′α-OH H H OH OH 7′-Me 9′-NH2 4′α-OH H H OH OH H H 4′β-OH H H OH OH H 8′-F 4′β-OH H H OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′β-OH H H OH OH 7′-Me 9′-NH2 4′β-OH H H OH OH H H 5′α-OH H H OH OH H 8′-F 5′α-OH H H OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′α-OH H H OH OH 7′-Me 9′-NH2 5′α-OH H H OH OH H H 5′β-OH H H OH OH H 8′-F 5′β-OH H H OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′β-OH H H OH OH 7′-Me 9′-NH2 5′β-OH H H OH OH H H 6′α-OH H H OH OH H 8′-F 6′α-OH H H OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′α-OH H H OH OH 7′-Me 9′-NH2 6′α-OH H H OH OH H H 6′β-OH H H OH OH H 8′-F 6′β-OH H H OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′β-OH H H OH OH H H 6′α-OH 6′β-Me H OH OH H 8′-F 6′α-OH 6′β-Me H OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′α-OH 6′β-Me H OH OH 7′-Me 9′-NH2 6′α-OH 6′β-Me H OH OH H H 6′β-OH 6′α-Me H OH OH H 8′-F 6′β-OH 6′α-Me H OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′β-OH 6′α-Me H OH OH 7′-Me 9′-NH2 6′β-OH 6′α-Me H OH OH H H 4′-氧代 H OH OH H 8′-F 4′-氧代 H OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′-氧代 H OH OH 7′-Me 9′-NH2 4′-氧代 H OH OH H H 5′-氧代 H OH OH H 8′-F 5′-氧代
表5 R1 R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ H OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′-氧代 H OH OH 7′-Me 9′-NH2 5′-氧代 H OH OH H H 6′-氧代 H OH OH H 8′-F 6′-氧代 H OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′-氧代 H OH OH 7′-Me 9′-NH2 6′-氧代 CH2CH2Ph OH OH 7′-OH H H H CH2CH2Ph OH OH 7′-OH 8′-F H H CH2CH2Ph OH OH 7′-OH 8′-Me H H CH2CH2Ph OH OH 7′-OH 8′-NH2 H H CH2CH2Ph OH OH 7′-OH 9′-CO2Et H H CH2CH2Ph OH OH 8′-OH H H H CH2CH2Ph OH OH 8′-OH 7′-F H H CH2CH2Ph OH OH 8′-OH 9′-Me H H CH2CH2Ph OH OH 8′-OH 9′-CO2Et H H CH2CH2Ph OH OH 9′-OH H H H CH2CH2Ph OH OH 9′-OH 8′-F H H CH2CH2Ph OH OH 9′-OH 7′-Me H H CH2CH2Ph OH OH 9′-OH 8′-NH2 H H CH2CH2Ph OH OH 7′-OH H 6′-Me 6′-Me CH2CH2Ph OH OH 7′-OH 8′-F 6′-Me 6′-Me CH2CH2Ph OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′-Me 6′-Me CH2CH2Ph OH OH 8′-OH H 6′-Me 6′-Me CH2CH2Ph OH OH 8′-OH 9′-Me 6′-Me 6′-Me CH2CH2Ph OH OH 9′-OH H 6′-Me 6′-Me CH2CH2Ph OH OH 9′-OH 9′-NH2 6′-Me 6′-Me CH2CH2Ph OH OH 7′-OH H 5′，6′-苯并 CH2CH2Ph OH OH 7′-OH 8′-F 5′，6′-苯并 CH2CH2Ph OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′，6′-苯并 CH2CH2Ph OH OH 8′-OH H 5′，6′-苯并 CH2CH2Ph OH OH 8′-OH 9′-Me 5′，6′-苯并 CH2CH2Ph OH OH 9′-OH H 5′，6′-苯并 CH2CH2Ph OH OH 9′-OH 9′-NH2 5′，6′-苯并 CH2CH2Ph OH OH H H 4′α-OH H CH2CH2Ph OH OH H 8′-F 4′α-OH H CH2CH2Ph OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′α-OH H CH2CH2Ph OH OH 7′-Me 9′-NH2 4′α-OH H CH2CH2Ph OH OH H H 4′β-OH H CH2CH2Ph OH OH H 8′-F 4′β-OH H CH2CH2Ph OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′β-OH H CH2CH2Ph OH OH 7′-Me 9′-NH2 4′β-OH H CH2CH2Ph OH OH H H 5′α-OH H CH2CH2Ph OH OH H 8′-F 5′α-OH H CH2CH2Ph OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′α-OH H CH2CH2Ph OH OH 7′-Me 9′-NH2 5′α-OH H CH2CH2Ph OH OH H H 5′β-OH H CH2CH2Ph OH OH H 8′-F 5′β-OH H CH2CH2Ph OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′β-OH H CH2CH2Ph OH OH 7′-Me 9′-NH2 5′β-OH H CH2CH2Ph OH OH H H 6′α-OH H CH2CH2Ph OH OH H 8′-F 6′α-OH H
表6 R1 R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ CH2CH2Ph OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′α-OH H CH2CH2Ph OH OH 7′-Me 9′-NH2 6′α-OH H CH2CH2Ph OH OH H H 6′β-OH H CH2CH2Ph OH OH H 8′-F 6′β-OH H CH2CH2Ph OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′β-OH H CH2CH2Ph OH OH H H 6′α-OH 6′β-Me CH2CH2Ph OH OH H 8′-F 6′α-OH 6′β-Me CH2CH2Ph OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′α-OH 6′β-Me CH2CH2Ph OH OH 7′-Me 9′-NH2 6′α-OH 6′β-Me CH2CH2Ph OH OH H H 6′β-OH 6′α-Me CH2CH2Ph OH OH H 8′-F 6′β-OH 6′α-Me CH2CH2Ph OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′β-OH 6′α-Me CH2CH2Ph OH OH 7′-Me 9′-NH2 6′β-OH 6′α-Me CH2CH2Ph OH OH H H 4′-氧代 CH2CH2Ph OH OH H 8′-F 4′-氧代 CH2CH2Ph OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′-氧代 CH2CH2Ph OH OH 7′-Me 9′-NH2 4′-氧代 CH2CH2Ph OH OH H H 5′-氧代 CH2CH2Ph OH OH H 8′-F 5′-氧代 CH2CH2Ph OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′-氧代 CH2CH2Ph OH OH 7′-Me 9′-NH2 5′-氧代 CH2CH2Ph OH OH H H 6′-氧代 CH2CH2Ph OH OH H 8′-F 6′-氧代 CH2CH2Ph OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′-氧代 CH2CH2Ph OH OH 7′-Me 9′-NH2 6′-氧代 烯丙基 OH OH 7′-OH H H H 烯丙基 OH OH 7′-OH 8′-F H H 烯丙基 OH OH 7′-OH 8′-Me H H 烯丙基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et H H 烯丙基 OH OH 8′-OH H H H 烯丙基 OH OH 8′-OH 9′-Me H H 烯丙基 OH OH 8′-OH 9′-NH2 H H 烯丙基 OH OH 9′-OH H H H 烯丙基 OH OH 9′-OH 8′-F H H 烯丙基 OH OH 7′-OH H 6′-Me 6′-Me 烯丙基 OH OH 7′-OH 8′-F 6′-Me 6′-Me 烯丙基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′-Me 6′-Me 烯丙基 OH OH 8′-OH H 6′-Me 6′-Me 烯丙基 OH OH 8′-OH 9′-Me 6′-Me 6′-Me 烯丙基 OH OH 9′-OH H 6′-Me 6′-Me 烯丙基 OH OH 9′-OH 9′-NH2 6′-Me 6′-Me 烯丙基 OH OH 7′-OH H 5′，6′-苯并 烯丙基 OH OH 7′-OH 8′-F 5′，6′-苯并 烯丙基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′，6′-苯并 烯丙基 OH OH 8′-OH H 5′，6′-苯并 烯丙基 OH OH 8′-OH 9′-Me 5′，6′-苯并 烯丙基 OH OH 9′-OH H 5′，6′-苯并 烯丙基 OH OH 9′-OH 9′-NH2 5′，6′-苯并 烯丙基 OH OH H H 4′α-OH H 烯丙基 OH OH H 8′-F 4′α-OH H 烯丙基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′α-OH H
表7 R1 R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ 烯丙基 OH OH 7′-Me 9′-NH2 4′α-OH H 烯丙基 OH OH H H 4′β-OH H 烯丙基 OH OH H 8′-F 4′β-OH H 烯丙基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′β-OH H 烯丙基 OH OH 7′-Me 9′-NH2 4′β-OH H 烯丙基 OH OH H H 5′α-OH H 烯丙基 OH OH H 8′-F 5′α-OH H 烯丙基 OH OH H H 5′β-OH H 烯丙基 OH OH H 8′-F 5′β-OH H 烯丙基 OH OH H H 6′α-OH H 烯丙基 OH OH H 8′-F 6′α-OH H 烯丙基 OH OH H H 6′β-OH H 烯丙基 OH OH H 8′-F 6′β-OH H 烯丙基 OH OH H H 6′α-OH 6′β-Me 烯丙基 OH OH H 8′-F 6′α-OH 6′β-Me 烯丙基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′α-OH 6′β-Me 烯丙基 OH OH 7′-Me 9′-NH2 6′α-OH 6′β-Me 烯丙基 OH OH H H 6′β-OH 6′α-Me 烯丙基 OH OH H 8′-F 6′β-OH 6′α-Me 烯丙基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′β-OH 6′α-Me 烯丙基 OH OH 7′-Me 9′-NH2 6′β-OH 6′α-Me 烯丙基 OH OH H H 4′-氧代 烯丙基 OH OH H 8′-F 4′-氧代 烯丙基 OH OH H 8′-F 5′-氧代 烯丙基 OH OH H H 6′-氧代 烯丙基 OH OH H 8′-F 6′-氧代 苄基 OH OH 7′-OH H H H 苄基 OH OH 7′-OH 8′-F H H 苄基 OH OH 7′-OH 8′-Me H H 苄基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et H H 苄基 OH OH 8′-OH H H H 苄基 OH OH 8′-OH 9′-Me H H 苄基 OH OH 8′-OH 9′-NH2 H H 苄基 OH OH 9′-OH H H H 苄基 OH OH 9′-OH 8′-F H H 苄基 OH OH 7′-OH H 6′-Me 6′-Me 苄基 OH OH 7′-OH 8′-F 6′-Me 6′-Me 苄基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′-Me 6′-Me 苄基 OH OH 8′-OH H 6′-Me 6′-Me 苄基 OH OH 8′-OH 9′-Me 6′-Me 6′-Me 苄基 OH OH 9′-OH H 6′-Me 6′-Me 苄基 OH OH 9′-OH 9′-NH2 6′-Me 6′-Me 苄基 OH OH 7′-OH H 5′，6′-苯并 苄基 OH OH 7′-OH 8′-F 5′，6′-苯并 苄基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′，6′-苯并 苄基 OH OH 8′-OH H 5′，6′-苯并 苄基 OH OH 8′-OH 9′-Me 5′，6′-苯并 苄基 OH OH 9′-OH H 5′，6′-苯并 苄基 OH OH 9′-OH 9′-NH2 5′，6′-苯并 苄基 OH OH H H 4′α-OH H 苄基 OH OH H 8′-F 4′α-OH H
表8 R1 R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ 苄基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′α-OH H 苄基 OH OH 7′-Me 9′-NH2 4′α-OH H 苄基 OH OH H H 4′β-OH H 苄基 OH OH H 8′-F 4′β-OH H 苄基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′β-OH H 苄基 OH OH 7′-Me 9′-NH2 4′β-OH H 苄基 OH OH H H 5′α-OH H 苄基 OH OH H 8′-F 5′α-OH H 苄基 OH OH H H 5′β-OH H 苄基 OH OH H 8′-F 5′β-OH H 苄基 OH OH H H 6′α-OH H 苄基 OH OH H 8′-F 6′α-OH H 苄基 OH OH H H 6′β-OH H 苄基 OH OH H 8′-F 6′β-OH H 苄基 OH OH H H 6′α-OH 6′β-Me 苄基 OH OH H 8′-F 6′α-OH 6′β-Me 苄基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′α-OH 6′β-Me 苄基 OH OH 7′-Me 9′-NH2 6′α-OH 6′β-Me 苄基 OH OH H H 6′β-OH 6′α-Me 苄基 OH OH H 8′-F 6′β-OH 6′α-Me 苄基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′β-OH 6′α-Me 苄基 OH OH 7′-Me 9′-NH2 6′β-OH 6′α-Me 苄基 OH OH H H 4′-氧代 苄基 OH OH H 8′-F 4′-氧代 苄基 OH OH H 8′-F 5′-氧代 苄基 OH OH H H 6′-氧代 苄基 OH OH H 8′-F 6′-氧代 2-噻吩基乙基 OH OH 7′-OH H H H 2-噻吩基乙基 OH OH 7′-OH 8′-F H H 2-噻吩基乙基 OH OH 7′-OH 8′-Me H H 2-噻吩基乙基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et H H 2-噻吩基乙基 OH OH 8′-OH H H H 2-噻吩基乙基 OH OH 8′-OH 9′-Me H H 2-噻吩基乙基 OH OH 8′-OH 9′-NH2 H H 2-噻吩基乙基 OH OH 9′-OH H H H 2-噻吩基乙基 OH OH 9′-OH 8′-F H H 2-噻吩基乙基 OH OH 7′-OH H 6′-Me 6′-Me 2-噻吩基乙基 OH OH 7′-OH 8′-F 6′-Me 6′-Me 2-噻吩基乙基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′-Me 6′-Me 2-噻吩基乙基 OH OH 8′-OH H 6′-Me 6′-Me 2-噻吩基乙基 OH OH 8′-OH 9′-Me 6′-Me 6′-Me 2-噻吩基乙基 OH OH 9′-OH H 6′-Me 6′-Me 2-噻吩基乙基 OH OH 9′-OH 9′-NH2 6′-Me 6′-Me 2-噻吩基乙基 OH OH 7′-OH H 5′，6′-苯并 2-噻吩基乙基 OH OH 7′-OH 8′-F 5′，6′-苯并 2-噻吩基乙基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′，6′-苯并 2-噻吩基乙基 OH OH 8′-OH H 5′，6′-苯并 2-噻吩基乙基 OH OH 8′-OH 9′-Me 5′，6′-苯并 2-噻吩基乙基 OH OH 9′-OH H 5′，6′-苯并 2-噻吩基乙基 OH OH 9′-OH 9′-NH2 5′，6′-苯并 2-噻吩基乙基 OH OH H H 4′α-OH H
表9 R1 R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ 2-噻吩基乙基 OH OH H 8′-F 4′α-OH H 2-噻吩基乙基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′α-OH H 2-噻吩基乙基 OH OH 7′-Me 9′-NH2 4′α-OH H 2-噻吩基乙基 OH OH H H 4′β-OH H 2-噻吩基乙基 OH OH H 8′-F 4′β-OH H 2-噻吩基乙基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′β-OH H 2-噻吩基乙基 OH OH 7′-Me 9′-NH2 4′β-OH H 2-噻吩基乙基 OH OH H H 5′α-OH H 2-噻吩基乙基 OH OH H 8′-F 5′α-OH H 2-噻吩基乙基 OH OH H H 5′β-OH H 2-噻吩基乙基 OH OH H 8′-F 5′β-OH H 2-噻吩基乙基 OH OH H H 6′α-OH H 2-噻吩基乙基 OH OH H 8′-F 6′α-OH H 2-噻吩基乙基 OH OH H H 6′β-OH H 2-噻吩基乙基 OH OH H 8′-F 6′β-OH H 2-噻吩基乙基 OH OH H H 6′α-OH 6′β-Me 2-噻吩基乙基 OH OH H 8′-F 6′α-OH 6′β-Me 2-噻吩基乙基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′α-OH 6′β-Me 2-噻吩基乙基 OH OH 7′-Me 9′-NH2 6′α-OH 6′β-Me 2-噻吩基乙基 OH OH H H 6′β-OH 6′α-Me 2-噻吩基乙基 OH OH H 8′-F 6′β-OH 6′α-Me 2-噻吩基乙基 OH OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′β-OH 6′α-Me 2-噻吩基乙基 OH OH 7′-Me 9′-NH2 6′β-OH 6′α-Me 2-噻吩基乙基 OH OH H H 4′-氧代 2-噻吩基乙基 OH OH H 8′-F 4′-氧代 2-噻吩基乙基 OH OH H 8′-F 5′-氧代 2-噻吩基乙基 OH OH H H 6′-氧代 2-噻吩基乙基 OH OH H 8′-F 6′-氧代 Me OMe OH 7′-OH H H H Me OMe OH 7′-OH 8′-F H H Me OMe OH 7′-OH 8′-Me H H Me OMe OH 7′-OH 8′-NH2 H H Me OMe OH 7′-OH 9′-CO2Et H H Me OMe OH 8′-OH H H H Me OMe OH 8′-OH 7′-F H H Me OMe OH 8′-OH 9′-Me H H Me OMe OH 8′-OH 9′-CO2Et H H Me OMe OH 9′-OH H H H Me OMe OH 9′-OH 8′-F H H Me OMe OH 9′-OH 7′-Me H H Me OMe OH 9′-OH 8′-NH2 H H Me OMe OH 7′-OH H 6′-Me 6′-Me Me OMe OH 7′-OH 8′-F 6′-Me 6′-Me Me OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′-Me 6′-Me Me OMe OH 8′-OH H 6′-Me 6′-Me Me OMe OH 8′-OH 9′-Me 6′-Me 6′-Me Me OMe OH 9′-OH H 6′-Me 6′-Me Me OMe OH 9′-OH 9′-NH2 6′-Me 6′-Me Me OMe OH 7′-OH H 5′，6′-苯并 Me OMe OH 7′-OH 8′-F 5′，6′-苯并 Me OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′，6′-苯并
表10 R1 R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ Me OMe OH 8′-OH H 5′，6′-苯并 Me OMe OH 8′-OH 9′-Me 5′，6′-苯并 Me OMe OH 9′-OH H 5′，6′-苯并 Me OMe OH 9′-OH 9′-NH2 5′，6′-苯并 Me OMe OH H H 4′α-OH H Me OMe OH H 8′-F 4′α-OH H Me OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′α-OH H Me OMe OH 7′-Me 9′-NH2 4′α-OH H Me OMe OH H H 4′β-OH H Me OMe OH H 8′-F 4′β-OH H Me OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′β-OH H Me OMe OH 7′-Me 9′-NH2 4′β-OH H Me OMe OH H H 5′α-OH H Me OMe OH H 8′-F 5′α-OH H Me OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′α-OH H Me OMe OH 7′-Me 9′-NH2 5′α-OH H Me OMe OH H H 5′β-OH H Me OMe OH H 8′-F 5′β-OH H Me OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′β-OH H Me OMe OH 7′-Me 9′-NH2 5′β-OH H Me OMe OH H H 6′α-OH H Me OMe OH H 8′-F 6′α-OH H Me OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′α-OH H Me OMe OH 7′-Me 9′-NH2 6′α-OH H Me OMe OH H H 6′β-OH H Me OMe OH H 8′-F 6′β-OH H Me OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′β-OH H Me OMe OH H H 6′α-OH 6′β-Me Me OMe OH H 8′-F 6′α-OH 6′β-Me Me OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′α-OH 6′β-Me Me OMe OH 7′-Me 9′-NH2 6′α-OH 6′β-Me Me OMe OH H H 6′β-OH 6′α-Me Me OMe OH H 8′-F 6′β-OH 6′α-Me Me OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′β-OH 6′α-Me Me OMe OH 7′-Me 9′-NH2 6′β-OH 6′α-Me Me OMe OH H H 4′-氧代 Me OMe OH H 8′-F 4′-氧代 Me OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′-氧代 Me OMe OH 7′-Me 9′-NH2 4′-氧代 Me OMe OH H H 5′-氧代 Me OMe OH H 8′-F 5′-氧代 Me OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′-氧代 Me OMe-OH 7′-Me 9′-NH2 5′-氧代 Me OMe OH H H 6′-氧代 Me OMe OH H 8′-F 6′-氧代 Me OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′-氧代 Me OMe OH 7′-Me 9′-NH2 6′-氧代 环丙基甲基 OMe OH 7′-OH H H H 环丙基甲基 OMe OH 7′-OH 8′-F H H 环丙基甲基 OMe OH 7′-OH 8′-Me H H 环丙基甲基 OMe OH 7′-OH 8′-NH2 H H
表11 R1R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ 环丙基甲基OMe OH 7′-OH 9′-CO2Et H H 环丙基甲基OMe OH 8′-OH H H H 环丙基甲基OMe OH 8′-OH 7′-F H H 环丙基甲基OMe OH 8′-OH 9′-Me H H 环丙基甲基OMe OH 8′-OH 9′-CO2Et H H 环丙基甲基OMe OH 9′-OH H H H 环丙基甲基OMe OH 9′-OH 8′-F H H 环丙基甲基OMe OH 9′-OH 7′-Me H H 环丙基甲基OMe OH 9′-OH 8′-NH2 H H 环丙基甲基OMe OH 7′-OH H 6′-Me 6′-Me 环丙基甲基OMe OH 7′-OH 8′-F 6′-Me 6′-Me 环丙基甲基OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′-Me 6′-Me 环丙基甲基OMe OH 8′-OH H 6′-Me 6′-Me 环丙基甲基OMe OH 8′-OH 9′-Me 6′-Me 6′-Me 环丙基甲基OMe OH 9′-OH H 6′-Me 6′-Me 环丙基甲基OMe OH 9′-OH 9′-NH2 6′-Me 6′-Me 环丙基甲基OMe OH 7′-OH H 5′，6′-苯并 环丙基甲基OMe OH 7′-OH 8′-F 5′，6′-苯并 环丙基甲基OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′，6′-苯并 环丙基甲基OMe OH 8′-OH H 5′，6′-苯并 环丙基甲基OMe OH 8′-OH 9′-Me 5′，6′-苯并 环丙基甲基OMe OH 9′-OH H 5′，6′-苯并 环丙基甲基OMe OH 9′-OH 9′-NH2 5′，6′-苯并 环丙基甲基OMe OH H H 4′α-OH H 环丙基甲基OMe OH H 8′-F 4′α-OH H 环丙基甲基OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′α-OH H 环丙基甲基OMe OH 7′-Me 9′-NH2 4′α-OH H 环丙基甲基OMe OH H H 4′β-OH H 环丙基甲基OMe OH H 8′-F 4′β-OH H 环丙基甲基OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′β-OH H 环丙基甲基OMe OH 7′-Me 9′-NH2 4′β-OH H 环丙基甲基OMe OH H H 5′α-OH H 环丙基甲基OMe OH H 8′-F 5′α-OH H 环丙基甲基OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′α-OH H 环丙基甲基OMe OH 7′-Me 9′-NH2 5′α-OH H 环丙基甲基OMe OH H H 5′β-OH H 环丙基甲基OMe OH H 8′-F 5′β-OH H 环丙基甲基OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′β-OH H 环丙基甲基OMe OH 7′-Me 9′-NH2 5′β-OH H 环丙基甲基OMe OH H H 6′α-OH H 环丙基甲基OMe OH H 8′-F 6′α-OH H 环丙基甲基OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′α-OH H 环丙基甲基OMe OH 7′-Me 9′-NH2 6′α-OH H 环丙基甲基OMe OH H H 6′β-OH H 环丙基甲基OMe OH H 8′-F 6′β-OH H 环丙基甲基OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′β-OH H 环丙基甲基OMe OH H H 6′α-OH 6′β-Me 环丙基甲基OMe OH H 8′-F 6′α-OH 6′β-Me 环丙基甲基OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′α-OH 6′β-Me 环丙基甲基OMe OH 7′-Me 9′-NH2 6′α-OH 6′β-Me 环丙基甲基OMe OH H H 6′β-OH 6′α-Me
表12 R1 R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ 环丙基甲基 OMe OH H 8′-F 6′β-OH 6′α-Me 环丙基甲基 OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′β-OH 6′α-Me 环丙基甲基 OMe OH 7′-Me 9′-NH2 6′β-OH 6′α-Me 环丙基甲基 OMe OH H H 4′-氧代 环丙基甲基 OMe OH H 8′-F 4′-氧代 环丙基甲基 OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′-氧代 环丙基甲基 OMe OH 7′-Me 9′-NH2 4′-氧代 环丙基甲基 OMe OH H H 5′-氧代 环丙基甲基 OMe OH H 8′-F 5′-氧代 环丙基甲基 OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′-氧代 环丙基甲基 OMe OH 7′-Me 9′-NH2 5′-氧代 环丙基甲基 OMe OH H H 6′-氧代 环丙基甲基 OMe OH H 8′-F 6′-氧代 环丙基甲基 OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′-氧代 环丙基甲基 OMe OH 7′-Me 9′-NH2 6′-氧代 H OMe OH 7′-OH H H H H OMe OH 7′-OH 8′-F H H H OMe OH 7′-OH 8′-Me H H H OMe OH 7′-OH 8′-NH2 H H H OMe OH 7′-OH 9′-CO2Et H H H OMe OH 8′-OH H H H H OMe OH 8′-OH 7′-F H H H OMe OH 8′-OH 9′-Me H H H OMe OH 8′-OH 9′-CO2Et H H H OMe OH 9′-OH H H H H OMe OH 9′-OH 8′-F H H H OMe OH 9′-OH 7′-Me H H H OMe OH 9′-OH 8′-NH2 H H H OMe OH 7′-OH H 6′-Me 6′-Me H OMe OH 7′-OH 8′-F 6′-Me 6′-Me H OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′-Me 6′-Me H OMe OH 8′-OH H 6′-Me 6′-Me H OMe OH 8′-OH 9′-Me 6′-Me 6′-Me H OMe OH 9′-OH H 6′-Me 6′-Me H OMe OH 9′-OH 9′-NH2 6′-Me 6′-Me H OMe OH 7′-OH H 5′，6′-苯并 H OMe OH 7′-OH 8′-F 5′，6′-苯并 H OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′，6′-苯并 H OMe OH 8′-OH H 5′，6′-苯并 H OMe OH 8′-OH 9′-Me 5′，6′-苯并 H OMe OH 9′-OH H 5′，6′-苯并 H OMe OH 9′-OH 9′-NH2 5′，6′-苯并 H OMe OH H H 4′α-OH H H OMe OH H 8′-F 4′α-OH H H OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′α-OH H H OMe OH 7′-Me 9′-NH2 4′α-OH H H OMe OH H H 4′β-OH H H OMe OH H 8′-F 4′β-OH H H OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′β-OH H H OMe OH 7′-Me 9′-NH2 4′β-OH H H OMe OH H H 5′α-OH H
表13 R1 R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ H OMe OH H 8′-F 5′α-OH H H OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′α-OH H H OMe OH 7′-Me 9′-NH2 5′α-OH H H OMe OH H H 5′β-OH H H OMe OH H 8′-F 5′β-OH H H OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′β-OH H H OMe OH 7′-Me 9′-NH2 5′β-OH H H OMe OH H H 6′α-OH H H OMe OH H 8′-F 6′α-OH H H OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′α-OH H H OMe OH 7′-Me 9′-NH2 6′α-OH H H OMe OH H H 6′β-OH H H OMe OH H 8′-F 6′β-OH H H OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′β-OH H H OMe OH H H 6′α-OH 6′β-Me H OMe OH H 8′-F 6′α-OH 6′β-Me H OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′α-OH 6′β-Me H OMe OH 7′-Me 9′-NH2 6′α-OH 6′β-Me H OMe OH H H 6′β-OH 6′α-Me H OMe OH H 8′-F 6′β-OH 6′α-Me H OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′β-OH 6′α-Me H OMe OH 7′-Me 9′-NH2 6′β-OH 6′α-Me H OMe OH H H 4′-氧代 H OMe OH H 8′-F 4′-氧代 H OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′-氧代 H OMe OH 7′-Me 9′-NH2 4′-氧代 H OMe OH H H 5′-氧代 H OMe OH H 8′-F 5′-氧代 H OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′-氧代 H OMe OH 7′-Me 9′-NH2 5′-氧代 H OMe OH H H 6′-氧代 H OMe OH H 8′-F 6′-氧代 H OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′-氧代 H OMe OH 7′-Me 9′-NH2 6′-氧代 CH2CH2Ph OMe OH 7′-OH H H H CH2CH2Ph OMe OH 7′-OH 8′-F H H CH2CH2Ph OMe OH 7′-OH 8′-Me H H CH2CH2Ph OMe OH 7′-OH 8′-NH2 H H CH2CH2Ph OMe OH 7′-OH 9′-CO2Et H H CH2CH2Ph OMe OH 8′-OH H H H CH2CH2Ph OMe OH 8′-OH 7′-F H H CH2CH2Ph OMe OH 8′-OH 9′-Me H H CH2CH2Ph OMe OH 8′-OH 9′-CO2Et H H CH2CH2Ph OMe OH 9′-OH H H H CH2CH2Ph OMe OH 9′-OH 8′-F H H CH2CH2Ph OMe OH 9′-OH 7′-Me H H CH2CH2Ph OMe OH 9′-OH 8′-NH2 H H CH2CH2Ph OMe OH 7′-OH H 6′-Me 6′-Me CH2CH2Ph OMe OH 7′-OH 8′-F 6′-Me 6′-Me CH2CH2Ph OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′-Me 6′-Me CH2CH2Ph OMe OH 8′-OH H 6′-Me 6′-Me
表14 R1 R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ CH2CH2Ph OMe OH 8′-OH 9′-Me 6′-Me 6′-Me CH2CH2Ph OMe OH 9′-OH H 6′-Me 6′-Me CH2CH2Ph OMe OH 9′-OH 9′-NH2 6′-Me 6′-Me CH2CH2Ph OMe OH 7′-OH H 5′，6′-苯并 CH2CH2Ph OMe OH 7′-OH 8′-F 5′，6′-苯并 CH2CH2Ph OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′，6′-苯并 CH2CH2Ph OMe OH 8′-OH H 5′，6′-苯并 CH2CH2Ph OMe OH 8′-OH 9′-Me 5′，6′-苯并 CH2CH2Ph OMe OH 9′-OH H 5′，6′-苯并 CH2CH2Ph OMe OH 9′-OH 9′-NH2 5′，6′-苯并 CH2CH2Ph OMe OH H H 4′α-OH H CH2CH2Ph OMe OH H 8′-F 4′α-OH H CH2CH2Ph OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′α-OH H CH2CH2Ph OMe OH 7′-Me 9′-NH2 4′α-OH H CH2CH2Ph OMe OH H H 4′β-OH H CH2CH2Ph OMe OH H 8′-F 4′β-OH H CH2CH2Ph OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′β-OH H CH2CH2Ph OMe OH 7′-Me 9′-NH2 4′β-OH H CH2CH2Ph OMe OH H H 5′α-OH H CH2CH2Ph OMe OH H 8′-F 5′α-OH H CH2CH2Ph OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′α-OH H CH2CH2Ph OMe OH 7′-Me 9′-NH2 5′α-OH H CH2CH2Ph OMe OH H H 5′β-OH H CH2CH2Ph OMe OH H 8′-F 5′β-OH H CH2CH2Ph OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′β-OH H CH2CH2Ph OMe OH 7′-Me 9′-NH2 5′β-OH H CH2CH2Ph OMe OH H H 6′α-OH H CH2CH2Ph OMe OH H 8′-F 6′α-OH H CH2CH2Ph OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′α-OH H CH2CH2Ph OMe OH 7′-Me 9′-NH2 6′α-OH H CH2CH2Ph OMe OH H H 6′β-OH H CH2CH2Ph OMe OH H 8′-F 6′β-OH H CH2CH2Ph OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′β-OH H CH2CH2Ph OMe OH H H 6′α-OH 6′β-Me CH2CH2Ph OMe OH H 8′-F 6′α-OH 6′β-Me CH2CH2Ph OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′α-OH 6′β-Me CH2CH2Ph OMe OH 7′-Me 9′-NH2 6′α-OH 6′β-Me CH2CH2Ph OMe OH H H 6′β-OH 6′α-Me CH2CH2Ph OMe OH H 8′-F 6′β-OH 6′α-Me CH2CH2Ph OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′β-OH 6′α-Me CH2CH2Ph OMe OH 7′-Me 9′-NH2 6′β-OH 6′α-Me CH2CH2Ph OMe OH H H 4′-氧代 CH2CH2Ph OMe OH H 8′-F 4′-氧代 CH2CH2Ph OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′-氧代 CH2CH2Ph OMe OH 7′-Me 9′-NH2 4′-氧代 CH2CH2Ph OMe OH H H 5′-氧代 CH2CH2Ph OMe OH H 8′-F 5′-氧代 CH2CH2Ph OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′-氧代 CH2CH2Ph OMe OH 7′-Me 9′-NH2 5′-氧代 CH2CH2Ph OMe OH H H 6′-氧代 CH2CH2Ph OMe OH H 8′-F 6′-氧代
表15 R1R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ CH2CH2PhOMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′-氧代 CH2CH2PhOMe OH 7′-Me 9′-NH2 6′-氧代 烯丙基OMe OH 7′-OH H H H 烯丙基OMe OH 7′-OH 8′-F H H 烯丙基OMe OH 7′-OH 8′-Me H H 烯丙基OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et H H 烯丙基OMe OH 8′-OH H H H 烯丙基OMe OH 8′-OH 9′-Me H H 烯丙基OMe OH 8′-OH 9′-NH2 H H 烯丙基OMe OH 9′-OH H H H 烯丙基OMe OH 9′-OH 8′-F H H 烯丙基OMe OH 7′-OH H 6′-Me 6′-Me 烯丙基OMe OH 7′-OH 8′-F 6′-Me 6′-Me 烯丙基OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′-Me 6′-Me 烯丙基OMe OH 8′-OH H 6′-Me 6′-Me 烯丙基OMe OH 8′-OH 9′-Me 6′-Me 6′-Me 烯丙基OMe OH 9′-OH H 6′-Me 6′-Me 烯丙基OMe OH 9′-OH 9′-NH2 6′-Me 6′-Me 烯丙基OMe OH 7′-OH H 5′，6′-苯并 烯丙基OMe OH 7′-OH 8′-F 5′，6′-苯并 烯丙基OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′，6′-苯并 烯丙基OMe OH 8′-OH H 5′，6′-苯并 烯丙基OMe OH 8′-OH 9′-Me 5′，6′-苯并 烯丙基OMe OH 9′-OH H 5′，6′-苯并 烯丙基OMe OH 9′-OH 9′-NH2 5′，6′-苯并 烯丙基OMe OH H H 4′α-OH H 烯丙基OMe OH H 8′-F 4′α-OH H 烯丙基OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′α-OH H 烯丙基OMe OH 7′-Me 9′-NH2 4′α-OH H 烯丙基OMe OH H H 4′β-OH H 烯丙基OMe OH H 8′-F 4′β-OH H 烯丙基OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′β-OH H 烯丙基OMe OH 7′-Me 9′-NH2 4′β-OH H 烯丙基OMe OH H H 5′α-OH H 烯丙基OMe OH H 8′-F 5′α-OH H 烯丙基OMe OH H H 5′β-OH H 烯丙基OMe OH H 8′-F 5′β-OH H 烯丙基OMe OH H H 6′α-OH H 烯丙基OMe OH H 8′-F 6′α-OH H 烯丙基OMe OH H H 6′β-OH H 烯丙基OMe OH H 8′-F 6′β-OH H 烯丙基OMe OH H H 6′α-OH 6′β-Me 烯丙基OMe OH H 8′-F 6′α-OH 6′β-Me 烯丙基OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′α-OH 6′β-Me 烯丙基OMe OH 7′-Me 9′-NH2 6′α-OH 6′β-Me 烯丙基OMe OH H H 6′β-OH 6′α-Me 烯丙基OMe OH H 8′-F 6′β-OH 6′α-Me 烯丙基OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′β-OH 6′α-Me 烯丙基OMe OH 7′-Me 9′-NH2 6′β-OH 6′α-Me 烯丙基OMe OH H H 4′-氧代 烯丙基OMe OH H 8′-F 4′-氧代
表16 R1R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ 烯丙基OMe OH H 8′-F 5′-氧代 烯丙基OMe OH H H 6′-氧代 烯丙基OMe OH H 8′-F 6′-氧代 2-噻吩基乙基OMe OH 7′-OH H H H 2-噻吩基乙基OMe OH 7′-OH 8′-F H H 2-噻吩基乙基OMe OH 7′-OH 8′-Me H H 2-噻吩基乙基OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et H H 2-噻吩基乙基OMe OH 8′-OH H H H 2-噻吩基乙基OMe OH 8′-OH 9′-Me H H 2-噻吩基乙基OMe OH 8′-OH 9′-NH2 H H 2-噻吩基乙基OMe OH 9′-OH H H H 2-噻吩基乙基OMe OH 9′-OH 8′-F H H 2-噻吩基乙基OMe OH 7′-OH H 6′-Me 6′-Me 2-噻吩基乙基OMe OH 7′-OH 8′-F 6′-Me 6′-Me 2-噻吩基乙基OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′-Me 6′-Me 2-噻吩基乙基OMe OH 8′-OH H 6′-Me 6′-Me 2-噻吩基乙基OMe OH 8′-OH 9′-Me 6′-Me 6′-Me 2-噻吩基乙基OMe OH 9′-OH H 6′-Me 6′-Me 2-噻吩基乙基OMe OH 9′-OH 9′-NH2 6′-Me 6′-Me 2-噻吩基乙基OMe OH 7′-OH H 5′，6′-苯并 2-噻吩基乙基OMe OH 7′-OH 8′-F 5′，6′-苯并 2-噻吩基乙基OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 5′，6′-苯并 2-噻吩基乙基OMe OH 8′-OH H 5′，6′-苯并 2-噻吩基乙基OMe OH 8′-OH 9′-Me 5′，6′-苯并 2-噻吩基乙基OMe OH 9′-OH H 5′，6′-苯并 2-噻吩基乙基OMe OH 9′-OH 9′-NH2 5′，6′-苯并 2-噻吩基乙基OMe OH H H 4′α-OH H 2-噻吩基乙基OMe OH H 8′-F 4′α-OH H 2-噻吩基乙基OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′α-OH H 2-噻吩基乙基OMe OH 7′-Me 9′-NH2 4′α-OH H 2-噻吩基乙基OMe OH H H 4′β-OH H 2-噻吩基乙基OMe OH H 8′-F 4′β-OH H 2-噻吩基乙基OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 4′β-OH H 2-噻吩基乙基OMe OH 7′-Me 9′-NH2 4′β-OH H 2-噻吩基乙基OMe OH H H 5′α-OH H 2-噻吩基乙基OMe OH H 8′-F 5′α-OH H 2-噻吩基乙基OMe OH H H 5′β-OH H 2-噻吩基乙基OMe OH H 8′-F 5′β-OH H 2-噻吩基乙基OMe OH H H 6′α-OH H 2-噻吩基乙基OMe OH H 8′-F 6′α-OH H 2-噻吩基乙基OMe OH H H 6′β-OH H 2-噻吩基乙基OMe OH H 8′-F 6′β-OH H 2-噻吩基乙基OMe OH H H 6′α-OH 6′β-Me 2-噻吩基乙基OMe OH H 8′-F 6′α-OH 6′β-Me 2-噻吩基乙基OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′α-OH 6′β-Me 2-噻吩基乙基OMe OH 7′-Me 9′-NH2 6′α-OH 6′β-Me 2-噻吩基乙基OMe OH H H 6′β-OH 6′α-Me 2-噻吩基乙基OMe OH H 8′-F 6′β-OH 6′α-Me 2-噻吩基乙基OMe OH 7′-OH 8′-CO2Et 6′β-OH 6′α-Me 2-噻吩基乙基OMe OH 7′-Me 9′-NH2 6′β-OH 6′α-Me 2-噻吩基乙基OMe OH H H 4′-氧代
表17 R1R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ 2-噻吩基乙基OMe OH H 8′-F 4′-氧代 2-噻吩基乙基OMe OH H 8′-F 5′-氧代 2-噻吩基乙基OMe OH H H 6′-氧代 2-噻吩基乙基OMe OH H 8′-F 6′-氧代
表8、9、16和17中2-噻吩基乙基是指2-(2-噻吩基)乙基。
本发明化合物还包括通式(IB)表示的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5和R5’定义同上。
通式(IB)表示的化合物的具体实例见表18至表21。
表18 R1 R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ Me OH OH 6′-OH H H H Me OH OH 6′-OH 7′-F H H Me OH OH 6′-OH 7′-Me H H Me OH OH 6′-OH 7′-CO2Et H H Me OH OH 7′-OH H H H Me OH OH 7′-OH 8′-Me H H Me OH OH 7′-OH 8′-NH2 H H Me OH OH 8′-OH H H H Me OH OH 8′-OH 7′-F H H Me OH OH H H 4′α-OH H Me OH OH H 7′-F 4′α-OH H Me OH OH 6′-OH 7′-CO2Et 4′α-OH H Me OH OH 6′-Me 8′-NH2 4′α-OH H Me OH OH H H 4′β-OH H Me OH OH H 7′-F 4′β-OH H Me OH OH 6′-OH 7′-CO2Et 4′β-OH H Me OH OH 6′-Me 8′-NH2 4′β-OH H Me OH OH H H 5′α-OH H Me OH OH H 7′-F 5′α-OH H Me OH OH 6′-OH 7′-CO2Et 5′α-OH H Me OH OH 6′-Me 8′-NH2 5′α-OH H Me OH OH H H 5′β-OH H Me OH OH H 7′-F 5′β-OH H Me OH OH 6′-OH 7′-CO2Et 5′β-OH H Me OH OH 6′-Me 8′-NH2 5′β-OH H Me OH OH H H 5′α-OH 5′β-Me Me OH OH H 7′-F 5′α-OH 5′β-Me Me OH OH 6′-OH 7′-CO2Et 5′α-OH 5′β-Me Me OH OH 6′-Me 8′-NH2 5′α-OH 5′β-Me Me OH OH H H 5′β-OH 5′α-Me Me OH OH H 7′-F 5′β-OH 5′α-Me Me OH OH 6′-OH 7′-CO2Et 5′β-OH 5′α-Me Me OH OH 6′-Me 8′-NH2 5′β-OH 5′α-Me Me OH OH H H 4′-氧代 Me OH OH H 7′-F 4′-氧代 Me OH OH H H 5′-氧代 Me OH OH H 7′-F 5′-氧代 环丙基甲基 OH OH 6′-OH H H H 环丙基甲基 OH OH 6′-OH 7′-F H H 环丙基甲基 OH OH 6′-OH 7′-Me H H 环丙基甲基 OH OH 6′-OH 7′-CO2Et H H 环丙基甲基 OH OH 7′-OH H H H 环丙基甲基 OH OH 7′-OH 8′-Me H H 环丙基甲基 OH OH 7′-OH 8′-NH2 H H 环丙基甲基 OH OH 8′-OH H H H 环丙基甲基 OH OH 8′-OH 7′-F H H 环丙基甲基 OH OH H H 4′α-OH H 环丙基甲基 OH OH H 7′-F 4′α-OH H 环丙基甲基 OH OH 6′-OH 7′-CO2Et 4′α-OH H 环丙基甲基 OH OH 6′-Me 8′-NH2 4′α-OH H 环丙基甲基 OH OH H H 4′β-OH H
表19 R1 R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ 环丙基甲基 OH OH H 7′-F 4′β-OH H 环丙基甲基 OH OH 6′-OH 7′-CO2Et 4′β-OH H 环丙基甲基 OH OH 6′-Me 8′-NH2 4′β-OH H 环丙基甲基 OH OH H H 5′α-OH H 环丙基甲基 OH OH H 7′-F 5′α-OH H 环丙基甲基 OH OH 6′-OH 7′-CO2Et 5′α-OH H 环丙基甲基 OH OH 6′-Me 8′-NH2 5′α-OH H 环丙基甲基 OH OH H H 5′β-OH H 环丙基甲基 OH OH H 7′-F 5′β-OH H 环丙基甲基 OH OH 6′-OH 7′-CO2Et 5′β-OH H 环丙基甲基 OH OH 6′-Me 8′-NH2 5′β-OH H 环丙基甲基 OH OH H H 5′α-OH 5′β-Me 环丙基甲基 OH OH H 7′-F 5′α-OH 5′β-Me 环丙基甲基 OH OH 6′-OH 7′-CO2Et 5′α-OH 5′β-Me 环丙基甲基 OH OH 6′-Me 8′-NH2 5′α-OH 5′β-Me 环丙基甲基 OH OH H H 5′β-OH 5′α-Me 环丙基甲基 OH OH H 7′-F 5′β-OH 5′α-Me 环丙基甲基 OH OH 6′-OH 7′-CO2Et 5′β-OH 5′α-Me 环丙基甲基 OH OH 6′-Me 8′-NH2 5′β-OH 5′α-Me 环丙基甲基 OH OH H H 4′-氧代 环丙基甲基 OH OH H 7′-F 4′-氧代 环丙基甲基 OH OH H H 5′-氧代 环丙基甲基 OH OH H 7′-F 5′-氧代 CH2CH2Ph OH OH 6′-OH H H H CH2CH2Ph OH OH 6′-OH 7′-F H H CH2CH2Ph OH OH 6′-OH 7′-Me H H CH2CH2Ph OH OH 6′-OH 7′-CO2Et H H CH2CH2Ph OH OH 7′-OH H H H CH2CH2Ph OH OH 7′-OH 8′-Me H H CH2CH2Ph OH OH 7′-OH 8′-NHH2 H H CH2CH2Ph OH OH 8′-OH H H H CH2CH2Ph OH OH 8′-OH 7′-F H H CH2CH2Ph OH OH H H 4′α-OH H CH2CH2Ph OH OH H 7′-F 4′α-OH H CH2CH2Ph OH OH 6′-OH 7′-CO2Et 4′α-OH H CH2CH2Ph OH OH 6′-Me 8′-NH2 4′α-OH H CH2CH2Ph OH OH H H 4′β-OH H CH2CH2Ph OH OH H 7′-F 4′β-OH H CH2CH2Ph OH OH 6′-OH 7′-CO2Et 4′β-OH H CH2CH2Ph OH OH 6′-Me 8′-NH2 4′β-OH H CH2CH2Ph OH OH H H 5′α-OH H CH2CH2Ph OH OH H 7′-F 5′α-OH H CH2CH2Ph OH OH 6′-OH 7′-CO2Et 5′α-OH H CH2CH2Ph OH OH 6′-Me 8′-NH2 5′α-OH H CH2CH2Ph OH OH H H 5′β-OH H CH2CH2Ph OH OH H 7′-F 5′β-OH H CH2CH2Ph OH OH 6′-OH 7′-CO2Et 5′β-OH H CH2CH2Ph OH OH 6′-Me 8′-NH2 5′β-OH H CH2CH2Ph OH OH H H 5′α-OH 5′β-Me CH2CH2Ph OH OH H 7′-F 5′α-OH 5′β-Me CH2CH2Ph OH OH 6′-OH 7′-CO2Et 5′α-OH 5′β-Me
表20 R1 R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ CH2CH2Ph OH OH 6′-Me 8′-NH2 5′α-OH 5′β-Me CH2CH2Ph OH OH H H 5′β-OH 5′α-Me CH2CH2Ph OH OH H 7′-F 5′β-OH 5′α-Me CH2CH2Ph OH OH 6′-OH 7′-CO2Et 5′β-OH 5′α-Me CH2CH2Ph OH OH 6′-Me 8′-NH2 5′β-OH 5′α-Me CH2CH2Ph OH OH H H 4′-氧代 CH2CH2Ph OH OH H 7′-F 4′-氧代 CH2CH2Ph OH OH H H 5′-氧代 CH2CH2Ph OH OH H 7′-F 5′-氧代 Me OMe OH 6′-OH H H H Me OMe OH 6′-OH 7′-F H H Me OMe OH 6′-OH 7′-Me H H Me OMe OH 6′-OH 7′-CO2Et H H Me OMe OH 7′-OH H H H Me OMe OH 7′-OH 8′-Me H H Me OMe OH 7′-OH 8′-NH2 H H Me OMe OH 8′-OH H H H Me OMe OH 8′-OH 7′-F H H Me OMe OH H H 4′α-OH H Me OMe OH H 7′-F 4′α-OH H Me OMe OH 6′-OH 7′-CO2Et 4′α-OH H Me OMe OH 6′-Me 8′-NH2 4′α-OH H Me OMe OH H H 4′β-OH H Me OMe OH H 7′-F 4′β-OH H Me OMe OH 6′-OH 7′-CO2Et 4′β-OH H Me OMe OH 6′-Me 8′-NH2 4′β-OH H Me OMe OH H H 5′α-OH H Me OMe OH H 7′-F 5′α-OH H Me OMe OH 6′-OH 7′-CO2Et 5′α-OH H Me OMe OH 6′-Me 8′-NH2 5′α-OH H Me OMe OH H H 5′β-OH H Me OMe OH H 7′-F 5′β-OH H Me OMe OH 6′-OH 7′-CO2Et 5′β-OH H Me OMe OH 6′-Me 8′-NH2 5′β-OH H Me OMe OH H H 5′α-OH 5′β-Me Me OMe OH H 7′-F 5′α-OH 5′β-Me Me OMe OH 6′-OH 7′-CO2Et 5′α-OH 5′β-Me Me OMe OH 6′-Me 8′-NH2 5′α-OH 5′β-Me Me OMe OH H H 5′β-OH 5′α-Me Me OMe OH H 7′-F 5′β-OH 5′α-Me Me OMe OH 6′-OH 7′-CO2Et 5′β-OH 5′α-Me Me OMe OH 6′-Me 8′-NH2 5′β-OH 5′α-Me Me OMe OH H H 4′-氧代 Me OMe OH H 7′-F 4′-氧代 Me OMe OH H H 5′-氧代 Me OMe OH H 7′-F 5′-氧代 环丙基甲基 OMe OH 6′-OH H H H 环丙基甲基 OMe OH 6′-OH 7′-F H H 环丙基甲基 OMe OH 6′-OH 7′-Me H H 环丙基甲基 OMe OH 6′-OH 7′-CO2Et H H 环丙基甲基 OMe OH 7′-OH H H H
表21 R1R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ 环丙基甲基OMe OH 7′-OH 8′-Me H H 环丙基甲基OMe OH 7′-OH 8′-NH2 H H 环丙基甲基OMe OH 8′-OH H H H 环丙基甲基OMe OH 8′-OH 7′-F H H 环丙基甲基OMe OH H H 4′α-OH H 环丙基甲基OMe OH H 7′-F 4′α-OH H 环丙基甲基OMe OH 6′-OH 7′-CO2Et 4′α-OH H 环丙基甲基OMe OH 6′-Me 8′-NH2 4′α-OH H 环丙基甲基OMe OH H H 4′β-OH H 环丙基甲基OMe OH H 7′-F 4′β-OH H 环丙基甲基OMe OH 6′-OH 7′-CO2Et 4′β-OH H 环丙基甲基OMe OH 6′-Me 8′-NH2 4′β-OH H 环丙基甲基OMe OH H H 5′α-OH H 环丙基甲基OMe OH H 7′-F 5′α-OH H 环丙基甲基OMe OH 6′-OH 7′-CO2Et 5′α-OH H 环丙基甲基OMe OH 6′-Me 8′-NH2 5′α-OH H 环丙基甲基OMe OH H H 5′β-OH H 环丙基甲基OMe OH H 7′-F 5′β-OH H 环丙基甲基OMe OH 6′-OH 7′-CO2Et 5′β-OH H 环丙基甲基OMe OH 6′-Me 8′-NH2 5′β-OH H 环丙基甲基OMe OH H H 5′α-OH 5′β-Me 环丙基甲基OMe OH H 7′-F 5′α-OH 5′β-Me 环丙基甲基OMe OH 6′-OH 7′-CO2Et 5′α-OH 5′β-Me 环丙基甲基OMe OH 6′-Me 8′-NH2 5′α-OH 5′β-Me 环丙基甲基OMe OH H H 5′β-OH 5′α-Me 环丙基甲基OMe OH H 7′-F 5′β-OH 5′α-Me 环丙基甲基OMe OH 6′-OH 7′-CO2Et 5′β-OH 5′α-Me 环丙基甲基OMe OH 6′-Me 8′-NH2 5′β-OH 5′α-Me 环丙基甲基OMe OH H H 4′-氧代 环丙基甲基OMe OH H 7′-F 4′-氧代 环丙基甲基OMe OH H H 5′-氧代 环丙基甲基OMe OH H 7′-F 5′-氧代
根据本发明的化合物包括通式(I)表示的化合物，其中R4和R5相互连接构成稠合环，还包括通式(IC)表示的化合物：
其中R1、R2、R3、R4、R4’、R5和R5’定义同上。
通式(IC)表示的化合物的具体实例见表22至表25。
表22 R1 R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ Me OH OH 9′-OH H H H Me OH OH 9′-OH 10′-F H H Me OH OH 9′-OH 10′-CO2Et H H Me OH OH 10′-OH H H H Me OH OH 10′-OH 9′-Me H H Me OH OH 10′-OH 9′-NH2 H H Me OH OH H H 4′α-OH H Me OH OH H 9′-F 4′α-OH H Me OH OH 9′-OH 10′-CO2Et 4′α-OH H Me OH OH 9′-Me 10′-NH2 4′α-OH H Me OH OH H H 4′β-OH H Me OH OH H 9′-F 4′β-OH H Me OH OH 9′-OH 10′-CO2Et 4′β-OH H Me OH OH 9′-Me 10′-NH2 4′β-OH H Me OH OH H H 5′α-OH H Me OH OH H 9′-F 5′α-OH H Me OH OH 9′-OH 10′-CO2Et 5′α-OH H Me OH OH 9′-Me 10′-NH2 5′α-OH H Me OH OH H H 5′β-OH H Me OH OH H 9′-F 5′β-OH H Me OH OH 9′-OH 10′-CO2Et 5′β-OH H Me OH OH 9′-Me 10′-NH2 5′β-OH H Me OH OH H H 5′α-OH 5′β-Me Me OH OH H 9′-F 5′α-OH 5′β-Me Me OH OH 9′-OH 10′-CO2Et 5′α-OH 5′β-Me Me OH OH 9′-Me 10′-NH2 5′α-OH 5′β-Me Me OH OH H H 5′β-OH 5′α-Me Me OH OH H 9′-F 5′β-OH 5′α-Me Me OH OH 9′-OH 10′-CO2Et 5′β-OH 5′α-Me Me OH OH 9′-Me 10′-NH2 5′β-OH 5′α-Me Me OH OH H H 4′-氧代 Me OH OH H 9′-F 4′-氧代 Me OH OH H H 5′-氧代 Me OH OH H 9′-F 5′-氧代 环丙基甲基 OH OH 9′-OH H H H 环丙基甲基 OH OH 9′-OH 10′-F H H 环丙基甲基 OH OH 9′-OH 10′-CO2Et H H 环丙基甲基 OH OH 10′-OH H H H 环丙基甲基 OH OH 10′-OH 9′-Me H H 环丙基甲基 OH OH 10′-OH 9′-NH2 H H 环丙基甲基 OH OH H H 4′α-OH H 环丙基甲基 OH OH H 9′-F 4′α-OH H 环丙基甲基 OH OH 9′-OH 10′-CO2Et 4′α-OH H 环丙基甲基 OH OH 9′-Me 10′-NH2 4′α-OH H 环丙基甲基 OH OH H H 4′β-OH H 环丙基甲基 OH OH H 9′-F 4′β-OH H 环丙基甲基 OH OH 9′-OH 10′-CO2Et 4′β-OH H 环丙基甲基 OH OH 9′-Me 10′-NH2 4′β-OH H 环丙基甲基 OH OH H H 5′α-OH H 环丙基甲基 OH OH H 9′-F 5′α-OH H 环丙基甲基 OH OH 9′-OH 10′-CO2Et 5′α-OH H
表23 R1 R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ 环丙基甲基 OH OH 9′-Me 10′-NH2 5′α-OH H 环丙基甲基 OH OH H H 5′β-OH H 环丙基甲基 OH OH H 9′-F 5′β-OH H 环丙基甲基 OH OH 9′-OH 10′-CO2Et 5′β-OH H 环丙基甲基 OH OH 9′-Me 10′-NH2 5′β-OH H 环丙基甲基 OH OH H H 5′α-OH 5′β-Me 环丙基甲基 OH OH H 9′-F 5′α-OH 5′β-Me 环丙基甲基 OH OH 9′-OH 10′-CO2Et 5′α-OH 5′β-Me 环丙基甲基 OH OH 9′-Me 10′-NH2 5′α-OH 5′β-Me 环丙基甲基 OH OH H H 5′β-OH 5′α-Me 环丙基甲基 OH OH H 9′-F 5′β-OH 5′α-Me 环丙基甲基 OH OH 9′-OH 10′-CO2Et 5′β-OH 5′α-Me 环丙基甲基 OH OH 9′-Me 10′-NH2 5′β-OH 5′α-Me 环丙基甲基 OH OH H H 4′-氧代 环丙基甲基 OH OH H 9′-F 4′-氧代 环丙基甲基 OH OH H H 5′-氧代 环丙基甲基 OH OH H 9′-F 5′-氧代 CH2CH2Ph OH OH 9′-OH H H H CH2CH2Ph OH OH 9′-OH 10′-F H H CH2CH2Ph OH OH 9′-OH 10′-CO2Et H H CH2CH2Ph OH OH 10′-OH H H H CH2CH2Ph OH OH 10′-OH 9′-Me H H CH2CH2Ph OH OH 10′-OH 9′-NH2 H H CH2CH2Ph OH OH H H 4′α-OH H CH2CH2Ph OH OH H 9′-F 4′α-OH H CH2CH2Ph OH OH 9′-OH 1O′-CO2Et 4′α-OH H CH2CH2Ph OH OH 9′-Me 10′-NH2 4′α-OH H CH2CH2Ph OH OH H H 4′β-OH H CH2CH2Ph OH OH H 9′-F 4′β-OH H CH2CH2Ph OH OH 9′-OH 10′-CO2Et 4′β-OH H CH2CH2Ph OH OH 9′-Me 10′-NH2 4′β-OH H CH2CH2Ph OH OH H H 5′α-OH H CH2CH2Ph OH OH H 9′-F 5′α-OH H CH2CH2Ph OH OH 9′-OH 10′-CO2Et 5′α-OH H CH2CH2Ph OH OH 9′-Me 10′-NH2 5′α-OH H CH2CH2Ph OH OH H H 5′β-OH H CH2CH2Ph OH OH H 9′-F 5′β-OH H CH2CH2Ph OH OH 9′-OH 10′-CO2Et 5′β-OH H CH2CH2Ph OH OH 9′-Me 10′-NH2 5′β-OH H CH2CH2Ph OH OH H H 5′α-OH 5′β-Me CH2CH2Ph OH OH H 9′-F 5′α-OH 5′β-Me CH2CH2Ph OH OH 9′-OH 10′-CO2Et 5′α-OH 5′β-Me CH2CH2Ph OH OH 9′-Me 10′-NH2 5′α-OH 5′β-Me CH2CH2Ph OH OH H H 5′β-OH 5′α-Me CH2CH2Ph OH OH H 9′-F 5′β-OH 5′α-Me CH2CH2Ph OH OH 9′-OH 10′-CO2Et 5′β-OH 5′α-Me CH2CH2Ph OH OH 9′-Me 10′-NH2 5′β-OH 5′α-Me CH2CH2Ph OH OH H H 4′-氧代 CH2CH2Ph OH OH H 9′-F 4′-氧代 CH2CH2Ph OH OH H H 5′-氧代 CH2CH2Ph OH OH H 9′-F 5′-氧代
表24 R1 R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ Me OMe OH 9′-OH H H H Me OMe OH 9′-OH 10′-F H H Me OMe OH 9′-OH 10′-CO2Et H H Me OMe OH 10′-OH H H H Me OMe OH 10′-OH 9′-Me H H Me OMe OH 10′-OH 9′-NH2 H H Me OMe OH H H 4′α-OH H Me OMe OH H 9′-F 4′α-OH H Me OMe OH 9′-OH 10′-CO2Et 4′α-OH H Me OMe OH 9′-Me 10′-NH2 4′α-OH H Me OMe OH H H 4′β-OH H Me OMe OH H 9′-F 4′β-OH H Me OMe OH 9′-OH 10′-CO2Et 4′β-OH H Me OMe OH 9′-Me 10′-NH2 4′β-OH H Me OMe OH H H 5′α-OH H Me OMe OH H 9′-F 5′α-OH H Me OMe OH 9′-OH 10′-CO2Et 5′α-OH H Me OMe OH 9′-Me 10′-NH2 5′α-OH H Me OMe OH H H 5′β-OH H Me OMe OH H 9′-F 5′β-OH H Me OMe OH 9′-OH 10′-CO2Et 5′β-OH H Me OMe OH 9′-Me 10′-NH2 5′β-OH H Me OMe OH H H 5′α-OH 5′β-Me Me OMe OH H 9′-F 5′α-OH 5′β-Me Me OMe OH 9′-OH 10′-CO2Et 5′α-OH 5′β-Me Me OMe OH 9′-Me 10′-NH2 5′α-OH 5′β-Me Me OMe OH H H 5′β-OH 5′α-Me Me OMe OH H 9′-F 5′β-OH 5′α-Me Me OMe OH 9′-OH 10′-CO2Et 5′β-OH 5′α-Me Me OMe OH 9′-Me 10′-NH2 5′β-OH 5′α-Me Me OMe OH H H 4′-氧代 Me OMe OH H 9′-F 4′-氧代 Me OMe OH H H 5′-氧代 Me OMe OH H 9′-F 5′-氧代 环丙基甲基 OMe OH 9′-OH H H H 环丙基甲基 OMe OH 9′-OH 10′-F H H 环丙基甲基 OMe OH 9′-OH 10′-CO2Et H H 环丙基甲基 OMe OH 10′-OH H H H 环丙基甲基 OMe OH 10′-OH 9′-Me H H 环丙基甲基 OMe OH 10′-OH 9′-NH2 H H 环丙基甲基 OMe OH H H 4′α-OH H 环丙基甲基 OMe OH H 9′-F 4′α-OH H 环丙基甲基 OMe OH 9′-OH 10′-CO2Et 4′α-OH H 环丙基甲基 OMe OH 9′-Me 10′-NH2 4′α-OH H 环丙基甲基 OMe OH H H 4′β-OH H 环丙基甲基 OMe OH H 9′-F 4′β-OH H 环丙基甲基 OMe OH 9′-OH 10′-CO2Et 4′β-OH H 环丙基甲基 OMe OH 9′-Me 10′-NH2 4′β-OH H 环丙基甲基 OMe OH H H 5′α-OH H 环丙基甲基 OMe OH H 9′-F 5′α-OH H 环丙基甲基 OMe OH 9′-OH 10′-CO2Et 5′α-OH H
表25 R1R2 R3 R4 R4′ R5 R5′ 环丙基甲基OMe OH 9′-Me 10′-NH2 5′α-OH H 环丙基甲基OMe OH H H 5′β-OH H 环丙基甲基OMe OH H 9′-F 5′β-OH H 环丙基甲基OMe OH 9′-OH 10′-CO2Et 5′β-OH H 环丙基甲基OMe OH 9′-Me 10′-NH2 5′β-OH H 环丙基甲基OMe OH H H 5′α-OH 5′β-Me 环丙基甲基OMe OH H 9′-F 5′α-OH 5′β-Me 环丙基甲基OMe OH 9′-OH 10′-CO2Et 5′α-OH 5′β-Me 环丙基甲基OMe OH 9′-Me 10′-NH2 5′α-OH 5′β-Me 环丙基甲基OMe OH H H 5′β-OH 5′α-Me 环丙基甲基OMe OH H 9′-F 5′β-OH 5′α-Me 环丙基甲基OMe OH 9′-OH 10′-CO2Et 5′β-OH 5′α-Me 环丙基甲基OMe OH 9′-Me 10′-NH2 5′β-OH 5′α-Me 环丙基甲基OMe OH H H 4′-氧代 环丙基甲基OMe OH H 9′-F 4′-氧代 环丙基甲基OMe OH H H 5′-氧代 环丙基甲基OMe OH H 9′-F 5′-氧代
具体地讲，根据本发明通式(I)表示的化合物可以用流程1所示
方法制备。
流程1
具体地讲，本发明化合物可以如下获得：在含酸催化剂的溶剂中，使通式(II)表示的吗啡喃衍生物，其中R1、R2、R3、R9、R10和R11同通式(I)定义，与通式(III)表示的肼衍生物反应，其中-Z-、m、n、R4和R5同通式(I)定义。
本流程可以使用的溶剂实例包括：醇溶剂例如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇；质子惰性偶极溶剂例如DMF和DMSO；芳烃溶剂例如苯、甲苯和二甲苯；醚溶剂例如乙醚、THF和DME；卤化溶剂例如二氯甲烷、氯仿、四氯化碳和1，2-二氯乙烷；以及可以用作溶剂的有机酸例如乙酸和丙酸。在这些溶剂中，优选醇溶剂例如甲醇、乙醇、1-丙醇和2-丙醇；质子惰性偶极溶剂例如DMF和DMSO；可以用作溶剂的有机酸例如乙酸和丙酸。特别优选甲醇、乙醇、DMF和乙酸。
可以使用的酸催化剂实例包括：无机酸例如盐酸、硫酸、硝酸、氢溴酸和氢碘酸；有机磺酸例如甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸和樟脑磺酸；有机羧酸例如乙酸、乳酸、柠檬酸、乙二酸、戊二酸、苹果酸、酒石酸、富马酸、扁桃酸、马来酸、苯甲酸和邻苯二甲酸(顺带提一句，尽管仅用有机羧酸反应可能不会顺畅地进行，但是在这样的情况下可以任选加入强酸作为助催化剂)；以及酸性离子交换树脂。在这些酸催化剂中，优选使用盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸和酸性离子交换树脂。此外，反应体系使用的酸催化剂相对于碱的总用量的当量比例为1～30，优选1～10。酸催化剂可以在将碱组分转化为盐后加入，或者可以按需要量加入反应混合物。反应温度可以为0℃～300℃，优选0℃～170℃。特别优选25℃～120℃。
在根据本发明通式(I)表示的化合物中，通式(Ia)表示的化合物，其中两个R5基团连接到同一碳原子构成氧代(其中R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11和m同通式(I)定义；n为0～8的整数；-Z1-和-Z2-独立为0～4个碳原子的连接(其中-Z1-和-Z2-的交叉连接碳原子总数为1～4))，通式(Ib)表示的化合物，其中一个R5基团为羟基；(其中R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、m、n、-Z1-和-Z2-定义同上)也可以按照流程2的方法制备。
流程2
具体地讲，在与流程1相同的反应条件下，通式(II)表示的吗啡喃衍生物，其中R1、R2、R3、R9、R10和R11定义同上，与通式(IIIa)表示的肼衍生物反应，其中-Z1-、-Z2-、m、n、R4和R5定义同上；R12和R13可以是都为甲基或乙酰基的羰基保护基团，或者R12和R13可以相互连接构成1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷环，转化为通式(IV)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11、R12、R13、m、n、-Z1-和-Z2-定义同上，接着通常脱去羰基的保护。由此，可以获得化合物(Ia)。当R12和R13都为甲基或通过R12-R13键构成1，3-二氧戊环或1，3-二噁烷环时，脱去保护作用可以在含酸催化剂的溶剂如水或丙酮中进行。当R12和R13都为乙酰基时，脱去保护作用可以通过碱在溶剂中作用完成。
化合物(Ib)可以如下制备：在溶剂中使常用还原剂对以上获得的化合物(Ia)作用，因此使羰基转化为羟基。还原剂实例包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂和LS-selectride。可能获得化合物(Ib)的α-羟基和β-羟基的混合物，可以用色谱法、重结晶等将它们彼此分离。
在根据本发明通式(I)表示的化合物中，通式(Ic)表示的化合物，其中两个R5基团连接到与吲哚苯环相邻的碳原子构成氧代(其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11和m同通式(I)定义；n为0～8的整数；-Z3-为C1-4连接)，以及通式(Id)表示的化合物，其中一个连接到与吲哚的苯环相邻的碳原子的R5基团为羟基，(其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11、m、n和-Z3-定义同上)，它们也可以按照流程3所示的方法制备。
流程3
具体地讲，在与流程1相同的反应条件下，使通式(II)表示的吗啡喃衍生物，其中R1、R2、R3、R9、R10和R11定义同上，与通式(V)表示的肼衍生物反应，其中m和R4定义同上。由此可以制备通式(VI)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11和m定义同上。
通式(VII)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11、-Z3-和m定义同上，R14为腈或CO2R15，其中R15为C1-5烷基，可以通过将化合物(VI)的氨基由常规烷基化而合成。烷基化实例包括由X-Z3-R14表示的烷基化剂，其中R14定义同上；-Z3-为1-4个可任选被n个R5基团取代的碳原子的连接；X为氯代、溴代、碘代、TsO或MsO，或者由丙烯酸酯表示的烷基化剂(CH2＝CH-CO2R15，其中R15定义同上)与碱在溶剂中反应的方法。在这样的反应中，可以加入相转移催化剂(例如四丁氯化基铵或三乙基苄基氯化铵)缩短反应时间。
可以通过水解腈或酯使通式(VII)表示的化合物中的R14转化为羧酸，由此获得通式(VIII)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R9、R10、R11，-Z3-和m定义同上。
可以环化化合物(VIII)制备化合物(Ic)。环化可以由通常的Friedel-Crafts酰化作用完成，实例包括以下两种方法。具体实例包括(1)一种使甲磺酸和五氧化磷作用于化合物(VIII)的方法，(2)一种方法如下进行：先用乙二酰氯、亚硫酰氯等使羧酸化合物(VIII)转化为酰基氯，然后使酸如氯化铝作用于酰基氯。
更进一步地，化合物(Id)可以如下制备：使常规还原剂在溶剂中作用于化合物(Ic)，使羰基转化为羟基。还原剂实例包括硼氢化钠、氰基硼氢化钠、氢化铝锂和LS-selectride。可能获得化合物(Id)的α-羟基和β-羟基的混合物，可以用色谱法、重结晶等将它们彼此分离。
根据本发明在通式(I)表示的化合物中，通式(If)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R5、R9、R10、R11和n同通式(I)定义；R4同通式(I)定义或为氢，m个R4基团中至少一个为羟基；-Z-为2-5个碳原子的连接；m为1～3的整数，也可以按照流程4所示的方法制备。
流程4
具体地讲，在与流程1相同的反应条件下，通式(II)表示的吗啡喃衍生物，其中R1、R2、R3、R9、R10和R11定义同上，与通式(IIIb)表示的肼衍生物反应，其中-Z-、m、n、R4和R5定义同上；X1为甲氧基或溴代，合成通式(Ie)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11、m、n、-Z-和X1定义同上。随后，将化合物(Ie)中X1转化为羟基，由此制备化合物(If)。将X1转化为羟基的方法实例包括：当X1为甲氧基时，一种方法是在溶剂如二甲基甲酰胺中使碱如CH3(CH2)2SK作用于化合物(Ie)，一种方法是在溶剂如二氯甲烷中使酸如BBr3作用于化合物(Ie)。当X1为溴代时，使X1转化为羟基方法的一个实例是如下的方法：在溶剂如THF中，使有机锂化合物如正丁基锂作用于化合物(Ie)将X1转化为锂基，接着用硝基苯等将其氧化，由此使X1转化为羟基。
根据本发明在通式(I)表示的化合物中，通式(Ig)表示的化合物，其中一个连接到与氮原子相邻的碳原子的R5基团为羟基(其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10和R11同通式(I)定义；-Z4-为1-4个碳原子的连接；m为0～3的整数；n为0～8的整数)，也可以按照流程5所示方法制备。
流程5
具体地讲，在与流程1相同的反应条件下，使通式(II)表示的吗啡喃衍生物，其中R1、R2、R3、R9、R10和R11定义同上，与通式(IX)表示的肼衍生物反应，其中m和R4定义同上，-Z4-为1-4个任选被n个R5基团取代的碳原子的连接。由此，可以合成通式(X)表示的化合物，其中R1、R2、R3、R4、R5、R9、R10、R11、-Z-、m和n定义同上。随后，将化合物(X)的羟基氧化为醛。这就可以进行环化作用，由此可以获得化合物(Ig)。可以优选使用的氧化作用实例为Swem氧化作用。可以获得化合物(Ig)的α-羟基和β-羟基的混合物，可以用色谱法、重结晶等将它们相互分离。
根据本发明的通式(I)表示的吲哚衍生物用作药物。具体地讲，它可以用于作用于δ鸦片样受体的药物，即δ鸦片样受体激动剂或δ鸦片样受体拮抗剂。由于根据本发明的化合物选择性地作用于δ鸦片样受体，它可以用作不会产生μ或κ鸦片样受体的副作用(例如药物依赖性、抑制CNS、便秘、呼吸抑制、厌药或拟精神病作用)的药物，例如止痛剂、镇咳剂、免疫抑制剂或脑细胞保护剂。
当本发明化合物在临床实践中用作药物例如止痛剂、镇咳剂、免疫抑制剂或脑细胞保护剂时，所述药物可以为游离碱或其盐本身。或者，可以适当混合添加剂例如赋形剂、稳定剂、防腐剂、缓冲剂、增溶剂、乳化剂、稀释剂或等渗剂。剂型实例包括：口服制剂例如片剂、胶囊剂、粒剂、粉剂或糖浆剂；胃肠外制剂例如注射剂、栓剂或液态药；局部用药如软膏剂、乳膏剂、贴剂等。根据本发明，涉及δ鸦片样受体的药物(例如例如止痛剂、镇咳剂、免疫抑制剂或脑细胞保护剂)包括上述活性成分，用量优选0.00001～90％(重量)、更优选0.0001～70％(重量)。可以根据症状、年龄、体重、用药方法等适当选择用量。在为注射剂情况下，活性成分用量为0.1μg～1g/天/成人，为口服制剂时1μg～10g/天/成人。这些制剂可以按一次剂量或若干分剂量用药。
本说明书包括日本专利申请第2000-356382号说明书公开的部分或全部内容，它是本申请的优先权文献。
实现本发明的最佳模式
在下文根据实施例更具体地介绍本发明。但是，这些实施例不是用于限制本发明的技术范围。
[实施例1]
17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-6’-氧代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’：6，7]吗啡喃-3，14β-二醇1
将环丙甲羟二氢吗啡酮苯甲酸盐(4.33g，14.4mmol)和1-氨基-4-(1，3-二氧戊环-2-基)-6-氟代-1，2，3，4-四氢喹啉1a(3.3g，1eq)在乙酸(60mL)中混合，混合物在室温下搅拌15小时。反应完成后，将反应溶液逐滴倾入氯仿(300mL)和10％氢氧化钠水溶液(500mL)的混合物，将其冷却至0℃。分出有机相，用氯仿(200mL×5)萃取水相。收集有机相，用无水硫酸钠干燥，然后浓缩。所得粗制产物包含已经在6’位除去缩酮的酮类化合物，将此产物用硅胶柱色谱法(DM 1020，FujiSilysia，60g；氯仿/甲醇＝50/1→30/1)提纯。由此获得640mg目标产物。
[实施例2和3]
17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并-[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’：6，7]吗啡喃-3，6’α，14β-三醇2·苯甲酸盐和17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’：6，7]-吗啡喃-3，6’β，14β-三醇3·甲磺酸盐
将17-环丙基甲基-4，5α-桥氧-3-甲氧基-6-氧代吗啡喃-14β-醇2a(17g，47.8mmol)、4-氟代苯基肼盐酸盐(1.8g，1eq)和甲磺酸(4.6g，1eq)在乙醇(220mL)中混合，混合物加热回流14小时。冷却后，加入10％氢氧化钠水溶液(60mL)，过滤收集沉淀。所得粗制产物用四氢呋喃(150mL)和乙醇(200mL)的混合溶剂重结晶纯化。由此获得17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’：6，7]吗啡喃-14β-醇2b(18g，收率90％)。
将2b(5.5mg，12.7mmol)和3-溴代丙腈(3.4g，2eq)在苯(80mL)中混合，向其中加入溶于蒸馏水(14g)中的氢氧化钠(13g，25eq)。加入四丁基氯化铵(1.8g，0.5eq)，混合物加热回流1小时。冷却后，加入蒸馏水(100mL)，将液体分离，用氯仿(100mL×3)萃取。产物用无水硫酸镁干燥，浓缩。所得粗制产物用甲醇重结晶纯化。由此获得1’-(2-氰基乙基)-17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并-[2’，3’：6，7]吗啡喃-14β-醇2c(5.7g，收率91％)。
将2c(5.7g)和氢氧化钠(9.2g)在四氢呋喃(200mL)、乙醇(100L)和蒸馏水(50mL)的混合物中混合，混合物在85℃搅拌44小时。冷却后，将反应溶液倾入乙酸乙酯(300mL)和饱和盐水(100mL)的混合物，将液体分离，有机相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。产物用无水硫酸镁干燥，浓缩。由此获得1’-(2-羧基乙基)-17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’：6，7]吗啡喃-14β-醇2d(定量)。
将2d(1g，1.64mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)，缓慢滴加乙二酰二氯(0.5mL，2.5eq)，将混合物在室温下搅拌30分钟。加入二甲基甲酰胺(0.01mL)，将混合物在室温下搅拌10分钟，然后浓缩反应溶液。加入硝基苯(10mL)和无水氯化铝(547mg，2.5eq)，将混合物搅拌30分钟。反应完成后，缓慢滴加蒸馏水(1mL)，将反应溶液倾入氯仿(100mL)和饱和碳酸氢钠水溶液(100mL)的混合物，将液体分离，有机相用Celite过滤。将蒸馏水(100mL)加入到此溶液，将液体分离，用氯仿萃取(100mL×3)。浓缩所得产物后，加入乙酸乙酯(200mL)和甲磺酸(236mg)，将液体分离。有机相用蒸馏水萃取后，将乙酸乙酯(300mL)和饱和碳酸氢钠水溶液加入以碱化溶液。将液体分离，水相用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。产物用无水硫酸镁干燥，浓缩获得17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-3-甲氧基-6’-氧代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’：6，7]吗啡喃-14β-醇2e(690mg，收率84％)。
将2e(11.7g，23.4mmol)溶于四氢呋喃(50mL)和甲醇(150mL)，在0℃加入硼氢化钠(2.7g，3eq)。搅拌30分钟后，加入蒸馏水(200mL)和氯仿(400mL)以分离液体，然后用氯仿(200mL×1)萃取。产物用无水硫酸镁干燥，浓缩。所得粗制产物用硅胶柱色谱法(硅胶7734，Merck，600g；氯仿/甲醇＝70/1→20/1)提纯。由此获得4.7g低极性组分17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-3-甲氧基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’：6，7]吗啡喃-6’α，14β-二醇2f，2.9g高极性组分17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-3-甲氧基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’：6，7]吗啡喃-6’β，14β-二醇3f。
将2f(4.7g，9.3mmol)和正丙硫醇(5.1mL，6eq)在二甲基甲酰胺(70mL)中混合，向其中加入叔丁醇钾(5.7g，5eq)，将混合物在135℃搅拌2.5小时。冷却后，反应溶液转移到甲苯(200mL)和蒸馏水(200mL)的混合物，向其中加入甲磺酸(5g)，然后搅拌混合物。其后，加入饱和碳酸氢钠水溶液直到水相被碱化。将液体分离，用甲苯(200mL×3)萃取，有机相用蒸馏水(200mL×2)洗涤。所得溶液用硫酸镁干燥，浓缩。所得粗制产物用THF重结晶纯化。由此获得3.47g目标产物的游离碱形式。将此产物溶于乙酸乙酯，加入苯甲酸(1eq)的乙酸乙酯溶液，蒸馏除去溶剂。将所得产物悬浮于乙醚，过滤收集，由此获得目标产物2·苯甲酸盐。同样，3f作为初始原料替代2f获得3。将此产物转化为甲磺酸盐，获得目标产物3·甲磺酸盐。
[实施例4和5]
17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并-[2’，1’：6，7]吗啡喃-3，6’α，14β-三醇4和17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]]喹啉并[2’，1’：6，7]吗啡喃-3，6’β，14β-三醇5
根据实施例2和3介绍的方法合成目标产物。用17-烯丙基-4，5α-桥氧-3-甲氧基-6-氧代吗啡喃-14β-醇4a和4-氟代苯基肼盐酸盐作为初始原料获得17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’：6，7]吗啡喃-14β-醇4b。
将4b(17.8g，41.2mmol)、丙烯酸乙酯(10g，2eq)、四丁基氯化铵(16g，0.5eq)和碳酸钾(17g，3eq)与乙腈(450mL)混合物，混合物加热回流3小时。冷却后，过滤分离出不溶物，然后浓缩滤液。浓缩液溶于氯仿(350mL)后，加入蒸馏水(250mL)用于液体分离，加入无水硫酸镁干燥，接着浓缩。由此获得17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-1’(乙氧基羰基乙基)-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’：6，7]-吗啡喃-14β-醇4c。
使氢氧化钠用于4c(2.2g)水解。由此获得1’-(2-羧基乙基)-17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-5’-氟代-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’：6，7]-吗啡喃-14β-醇4d。
乙二酰二氯作用于4d，紧接着使氯化铝作用其上。由此获得17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-6’-氧代-3-甲氧基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’：6，7]吗啡喃-14β-醇4e。
使硼氢化钠用于4e还原。由此获得17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-3-甲氧基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉并[2’，1’：6，7]吗啡喃-6’α，14β-二醇4f和17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-3-甲氧基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’：6，7]吗啡喃-6’β3，14β-二醇5f。
使正丙硫醇和叔丁醇钾作用于4f获得目标产物4。同样，用5f替代4f作为初始原料获得目标产物5。
[实施例6和7]
6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-17-甲基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉并[2’，1’：6，7]吗啡喃-3，6’α，14β-三醇6·苯甲酸盐和6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-17-甲基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’：6，7]吗啡喃-3，6’β，14β-三醇7·苯甲酸盐
根据实施例4和5介绍的方法合成目标产物。使用4，5α-桥氧-3-甲氧基-17-甲基-6-氧代吗啡喃-14β-醇作为初始原料获得6和7。将这些物质转化为苯甲酸盐获得目标产物。
[实施例8和9]
6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’：6，7]-吗啡喃-3，6’α，14β-三醇8和6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’：6，7]吗啡喃-3，6’β，14β-三醇9
将4(9.0g，19mmol)和氯代三(三苯基膦)铑(5.0g)在乙腈(300mL)和蒸馏水(100mL)中混合，混合物加热回流4小时。减压浓缩反应溶液，浓缩液用硅胶柱色谱法(硅胶NH-DM 1020，Fuji Silysia，400g；氯仿/甲醇＝25/1)提纯。所得产物用甲醇/氯仿重结晶纯化获得目标产物8。同样，用5替代4作为初始原料获得目标产物9。
[实施例10和11]
6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-17-苯乙基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并-[2’，1’：6，7]吗啡喃-3，6’α，14β-三醇10·酒石酸盐和6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-17-苯乙基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’：6，7]吗啡喃-3，6’β，14β-三醇11·酒石酸盐
根据实施例4和5介绍的方法，用4a和苯基肼作为初始原料获得1’-(2-羧基乙基)-17-烯丙基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’：6，7]吗啡喃-14β-醇10a。
将10a(2.5g，4.9mmol)、5％钯/炭(水含量50％，375mg)和乙酸(0.6mL)在乙醇(60mL)和蒸馏水(15mL)中混合，混合物加热回流24小时。用Celite过滤反应溶液，将碳酸氢钠水溶液和氯仿加入滤液，将液体分离。有机相用无水硫酸钠干燥后，过滤并浓缩。由此获得1’-(2-羧基乙基)-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-3-甲氧基-吲哚并-[2’，3’：6，7]吗啡喃-14β-醇10b(定量)。
将10b(2.3g，4.9mmol)、苯基乙醛(50％异丙醇，2.3g)、乙酸(0.33mL)和三乙酰氧基硼氢化钠(2.1g)在无水THF(50mL)中混合，混合物在室温下搅拌1.5小时。将丙酮和碳酸氢钠水溶液加入反应溶液，用氯仿萃取。所得产物用无水硫酸钠干燥，浓缩液用硅胶柱色谱法(硅胶7734，Merck，氯仿/甲醇＝100/1→75/1)提纯。由此获得1’-(2-羧基乙基)-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-17-苯乙基-3-甲氧基-吲哚并[2’，3’：6，7]-吗啡喃-14β-醇10c。
根据实施例4和5介绍的方法，10c替代4c用作初始原料获得6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-17-苯乙基-3-甲氧基-6’-氧代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’：6，7]吗啡喃-14β-醇10d。更进一步，根据实施例4和5介绍的方法，10d用作初始原料获得10和11。将这些产物转化为酒石酸的盐获得目标产物。
[实施例12]
6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-17-苯乙基-6’-氧代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]-喹啉并[2’，1’：6，7]吗啡喃-3，14β-二醇12·甲磺酸盐
将实施例10介绍的中间体10d(120mg，0.23mmol)、原甲酸甲酯(0.6mL)和对甲苯磺酸(51mg)在甲醇(6mL)中混合，混合物在室温下搅拌3小时。将碳酸氢钠水溶液加入反应溶液，用氯仿萃取。所得产物用无水硫酸钠干燥，浓缩。由此获得6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-17-苯乙基-3，6’，6’-三甲氧基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’：6，7]吗啡喃-14β-醇12a(定量)。
将12a(99mg，0.17mmol)和正丙硫醇(0.15mL)在二甲基甲酰胺(4mL)中混合，在其中加入叔丁醇钾(158mg)，混合物在130℃搅拌19小时。冷却后，加入1N盐酸(2mL)，搅拌混合物。向其中加入碳酸氢钠水溶液，用甲苯萃取，有机相用蒸馏水洗涤。有机相用无水硫酸镁干燥，浓缩。所得粗制产物用硅胶柱色谱法(硅胶7734，Merck，氯仿/甲醇＝200/1→50/1)提纯获得12。将此化合物用甲磺酸转化为盐获得目标产物。
[实施例13]
17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并-[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’：6，7]吗啡喃-3，7’，14β-三醇13·甲磺酸盐
根据实施例1介绍的合成吲哚的方法，用环丙羟二氢吗啡酮苯甲酸盐和1-氨基-6-氟代-5-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉13a作为初始原料获得17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-7’-甲氧基-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’：6，7]吗啡喃-3，14β-二醇13b。
将13b(400mg，0.79mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，在0℃加入三溴化硼的二氯甲烷溶液(1.0M，4.9ml，4.9mmol)，混合物在室温下搅拌2.5小时。反应完成后，在0℃加入28％氨水(10mL)，将混合物搅拌30分钟。将混合转移到氯仿(100mL)和蒸馏水(70mL)的混合物，将液体分离。用氯仿萃取水相，然后收集有机相，接着干燥并浓缩。所得产物用硅胶柱提纯获得222mg目标产物的游离碱。将产物溶于氯仿和甲醇，加入甲磺酸(1eq)，蒸发除去溶剂。将所得残余物悬浮于乙醚，过滤收集，由此获得目标产物。
实施例14
17-环丙基甲基-6，7-二脱氢-4，5α-桥氧-8’-氟代-5’，6’-二氢-4’H-吡咯并-[3，2，1-ij]喹啉并[2’，1’：6，7]吗啡喃-3，9’，14β-三醇14·甲磺酸盐
根据实施例13介绍的方法合成目标产物。用1-氨基-6-氟代-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢喹啉替代13a作为初始原料。由此获得目标产物。
根据本发明以上施实例的化合物的物理化学性质参见下表。
表26 化合物 1收率：9％游离碱IR(KBr)cm-1：3406，2925，2833，1685，1638，1493，1458，1384，1211，1140， 1048，866.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：0.11-0.23(2H，m)，0.50-0.66(2H，m)，0.83- 0.96(1H，M)，1.86-1.96(1H，m)，2.24-2.54(4H，m)，2.58-2.68(1H，m)， 2.50-3.00(5H，m)，3.14(1H，d，J＝19Hz)，3.38(1H，d，J＝6.0Hz)，4.25-4.45 (2H，m)，5.72(1H，s)，6.53(1H，d，J＝8.3Hz)，6.58(1H，d，J＝8.0Hz)，7.23- 7.33(2H，m). 化合物 2收率：76％苯甲酸盐mp：170℃(分解)IR(KBr)cm-1：3397，2928，1596，1550，1495，1383，723．1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.08-0.22(2H，m)，0.43-0.57(2H，m)，0.83- 0.95(1H，m)，1.55-1.65(1H，m)，2.08-2.25(3H，m)，2.28-2.55(4H，m)， 2.62-2.80(3H，m)，3.08(1H，d，J＝19Hz)，3.29(1H，d，J＝6.3Hz)，4.14-4.26 (1H，m)，4.26-4.38(1H，m)，4.92(1H，m)，5.50(1H，brs)，5.74(1H，s)，6.5l (2H，m)，6.88(1H，dd，J＝2.2，10Hz)，7.04(1H，dd，J＝2.2，10Hz)，7.50(2H， m)，7.62(1H，dd，J＝7.1，7.2Hz)，7.95(2H，m)，8.95(1H，brs).MS(Fab)：489[M+H]+.元素分析：C29H29N2O4F1·1.0PhCO2H.0.1AcOEt·0.6H2O计算值：C69.36；H5.92；N4.44；F3.01.实测值：C69.44；H5.94；N4.50；F3.15. 化合物 3收率：74％甲磺酸盐mp：240℃(分解)IR(KBr)cm-1：3420，2360，2340，1653，1206，1048.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.37-0.55(2H，m)，0.55-0.80(m，2H)， 1.80-1.88(1H，m)，2.03-2.20(1H，m)，2.20-2.38(1H，m)，2.31(3H，s)，2.45- 2.80(4H，m)，2.82-3.00(1H，m)，2.90(1H，d，J＝16Hz)，3.05-3.18(1H，m)， 3.18-3.50(4H，m)，4.06(1H，d，J＝6.0Hz)，4.19-4.38(2H，m)，4.97-5.02 (1H，m)，5.62(1H，brs)，5.90(1H，s)，6.36(1H，brs)，6.60(1H，d，J＝8.0 Hz)，6.63(1H，d，J＝8.2Hz)，6.94(1H，dd，J＝2.2，10Hz)，7.00(1H，dd， J＝2.2，10Hz)，8.95(1H，brs)，9.23(1H，brs).MS(EI)：488[M]+(游离碱).元素分析：C29H29N2O4F1·1.0MeSO3H·0.16AcOEt·0.50H2O计算值：C60.55；H5.85；N4.61；S5.28；F3.13.实测值：C60.52；H5.81；N4.52；S5.52；F3.14.
表27 化合物 4收率：71％游离碱IR(KBr)cm-1：3387，2922，2835，1626，1495，1455，1367，1287，1230，1136， 1113，1046，995，942，865，797.1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.74(1H，d，J＝9.0Hz)，2.24-2.39(4H，m)，2.57- 2.66(2H，m)，2.71-2.83(1H，m)，3.16-3.24(4H，m)，4.25-4.33(1H，m)，4.37- 4.46(1H，m)，4.96-5.00(1H，m)，5.16-5.29(2H，m)，5.71(1H，s)，5.83-5.94 (1H，m)，6.51-6.57(2H，m)，6.88(1H，dd，J＝8.0，1.9Hz)，6.97(1H，dd，J＝7.7， 2.2Hz).MS(EI)：474[M]+. 化合物 5收率：81％游离碱IR(KBr)cm-1：3377，2923，2840，1625，1495，1456，1366，1318，1288，1230， 1137，1113，1059，994，967，908，863，797，750.1H-NMR(300MHz，CD3OD)δ：1.73(1H，d，J＝11.2Hz)，2.22-2.40(4H，m)， 2.56-2.64(2H，m)，2.69-2.82(2H，m)，3.15-3.23(4H，m)，4.22-4.30(1H，m)， 4.40-4.46(1H，m)，4.97-5.01(1H，m)，5.16-5.28(2H，m)，5.70(1H，s)，5.82- 5.95(1H，m)，6.53(1H，d，J＝8.5Hz)，6.56(1H，d，J＝8.2Hz)，6.89(1H，dd， J＝8.0，1.6Hz)，6.95(1H，dd，J＝8.0，2.2Hz).MS(EI)：474[M]+. 化合物 6收率：70％苯甲酸盐mp：178-182℃.IR(KBr)cm-1：3388，1625，1596，1550，1495、1454，1384，1140，1123，1110， 939.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.60(1H，m)，2.03-2.28(3H、m)，2.30-2.54 (3H，m)，2.38(3H，s)，2.67(1H，d，J＝15Hz)，2.62-2.77(1H，m)，2.98(1H，d， J＝6.0Hz)，3.16(1H，d，J＝19Hz)，3.35(1H，brs)，4.12-4.27(1H，m)，4.27- 4.38(1H，m)，4.90(1H，m)，5.51(1H，brs)，5.73(1H，s)，652(2H，m)，6.88 (1H，dd，J＝2.2，9.6Hz)7.01(1H，dd，J＝2.0，10Hz)，7.46-7.54(2H，m)，7.58- 7.65(1H，m)，7.92-7.98(2H，m)，8.99(1H，brs).MS(EI)：448[M]+(游离碱).元素分析：C26H25N2O4F1·1.0PhCO2H.0.8H2O 计算值：C67.64；H5.71；N4.91；F3.22. 实测值：C67.75；H5.62；N4.79；F3.25.
表28 化合物 7收率：70％苯甲酸盐mp：186℃(分解).IR(KBr)cm-1：3378，1596，1550，1383，1285，1110，862，723.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.59(1H，m)，2.02-2.37(6H，m)，2.38(3H， s)，2.66(1H，d，J＝15Hz)，2.62-2.78(1H，m)，2.97(1H，d，J＝6.0Hz)，3.16 (1H，d，J＝18Hz)，3.35(1H，brs)，4.15-4.27(1H，m)，4.27-4.40(1H，m)， 4.93(1H，m)，5.57(1H，brs)，5.73(1H，s)，6.51(2H，m)，6.89(1H，dd， J＝2.0，10Hz)，7.01(1H，dd，J＝2.5，10Hz)，7.45-7.54(2H，m)，7.57-7.65 (1H，m)，7.92-7.98(2H，m).MS(EI)：448[M]+.元素分析：C26H25N2O4F1·0.98PhCO2H·0.21Et2O·0.11·0.40H2O 计算值：C68.21；H5.53；N5.04；F3.13. 实测值：C68.50；H5.76；N4.74；F3.21. 化合物 8收率：28％游离碱mp：300℃(分解)IR(KBr)cm-1：3364，2912，1631，1496，1447，1272，1145，1073，1049，982， 948，866，797.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.43(1H，d，J＝10Hz)，2.08-2.27(3h，m)， 2.36(1H，d，J＝15Hz)，2.50-2.68(3H，m)，2.91(1H，d，J＝18Hz)，3.05(1H， d，J＝6.6Hz)，3.10(1H，d，J＝6.6Hz)，3.16(1H，d，J＝6.3Hz)，4.15-4.32(2H， m)，4.89(1H，brs)，5.50(1H，d，J＝4.9Hz)，5.61(1H，s)，6.45(1H，d，J＝8.2 Hz)，6.49(1H，d，J＝8.2Hz)，6.85(1H，dd，J＝7.7，2.2Hz)，6.96(1H，dd， J＝8.0，2.2Hz)，8.91(1H，brs).MS(EI)：434[M]+元素分析：C25H23N2O4F·1.4H2O 计算值：C65.32；H5.66；N6.09；F4.13. 实测值：C65.59；H5.29；N5.89；F4.17. 化合物 9收率：40％游离碱mp：300℃(分解)IR(KBr)cm-1：3377，2922，1627，1495，1450，1369，1288，1227，1142，1107， 1052，949，871，798.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.42(1H，d，J＝5.2Hz)，2.05-2.14(1H，m)， 2.16-2.28(2H，m)，2.35(1H，d，J＝16Hz)，2.20-2.68(3H，m)，2.90(1H，d， J＝17.9Hz)，3.03-3.15(3H，m)，4.06(1H，brs)，4.05-4.32(2H，m)，4.85-4.97 (1H，m)，5.53(1H，d，J＝5.2Hz)，5.61(1H，s)，6.45(1H，d，J＝8.0Hz)，6.49 (1H，d，J＝8.0Hz)，6.82-6.87(1H，m)，6.93-6.98(1H，m)，8.89(1H，brs).MS(EI)：434[M]+.元素分析：C25H23N2O4F·0.9H2O·0.3MeOH计算值：C66.02；H5.69；N6.09；F4.13.实测值：C66.26；H5.64；N5.80；F3.99.
表29 化合物 10收率：38％酒石酸盐mp：160℃(分解).IR(KBr)cm-1：3320，2926，1720，1618，1406，1306，1265，1214，1068，937， 681.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：21.62(1H，m)，2.13(2H，m)，2.24-2.50 (3H，m)，2.72(1H，d，J＝16Hz)，2.72-3.00(6H，m)，3.10-3.30(2H，m)，4.07- 4.25(1H，m)，4.18(2H，s)，4.25-4.38(1H，m)，4.90(1H，m)，5.38(1H，brs)， 5.78(1H，s)，6.52(2H，m)，6.92(1H，m)，7.04(1H，m)，7.10-7.37(6H，m)， 9.00(1H，brs).MS(ESI)： 计算值：521.2440 实测值：521.2442[M+H]+. 化合物 11收率：67％酒石酸盐mp：153℃(分解).IR(KBr)cm-1：3320，2926，1720，1619，1506，1406，1305，1264，1214，1067， 680.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.62(1H，m)，2.15(2H，m)，2.25-2.47(3H， m)，2.72(1H，d，J＝15Hz)，2.72-3.00(6H，m)，3.10-3.32(2H，m)，4.10-4.37 (2H，m)，4.18(2H，s)，4.93(1H，m)，5.40(1H，brs)，5.76(1H，s)，6.53(2H， m)，6.91(1H，m)，7.05(1H，m)，7.10-7.38(6H，m)，9.00(1H，brs).MS(ESI)： 计算值：521.2440 实测值：521.2421 [M+H]+. 化合物 12收率：26％甲磺酸盐mp：230℃(分解).IR(KBr)cm-1：3423，2927，1676，1589，1487，1457，1355，1290，1196，1116， 1045，937.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.90(1H，m)，2.56-3.40(10H，m)，3.01 (1H，d，J＝16Hz)，3.57(1H，m)，4.00(1H，m)，4.42-4.57(1H，m)，4.57-4.70 (1H，m)，5.98(1H，s)，6.39(1H，brs)，6.65(2H，m)，7.16(1H，m)，7.25-7.43 (6H，m)，7.55(1H，d，J＝7.4Hz)，7.71(1H，d，J＝8.0Hz)，9.19(1H，brs)，9.23 (1H，brs).MS(ESI)： 计算值：519.2284 实测值：519.2258[M+H]+.
表30 化合物 13收率：77％甲磺酸盐mp：180℃(分解)IR(KBr)cm-1：3434，1637，1480，1459，1191，1045.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.35-0.55(2H，m)，0.55-0.78(2H，m)，1.75- 1.85(1H，m)，1.98-2.25(1H，2H)，2.45-3.00(7H，m)，2.85(1H，d，J＝13Hz)， 3.05-3.30(2H，m)，3.32-3.50(2H，m)，4.03(1H，d，J＝6.0Hz)，4.00-4.15(1H， m)，4.15-4.27(1H，m)，5.83(1H，s)，6.32(1H，brs)，6.58(1H，d，J＝8.2Hz)， 6.63(1H，d，J＝8.0Hz)，6.93(1H，d，J＝11Hz)，8.83-9.06(2H，m)，9.20(1H，br s).MS(EI)：489[M]+(游离碱).元素分析：C29H29N2O4F1·1.15MeSO3H·0.1Et2O·0.4H2O计算值：C59.97；H6.09；N4.40；S5.79，F2.98.实测值：C59.94；H5.91；N4.42；S5.86，F3.18. 化合物 14收率：30％甲磺酸盐mp：280℃(分解)IR(KBr)cm-1：3398，2928，1638，1560，1521，1508，1458，1437，1380，1328， 1291，1194，1116，1024，943，914，868，839，784.1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：0.41-0.45(1H，m)，0.47-0.51(1H，M)，0.60- 0.65(1H，m)，0.71-0.76(1H，m)，1.04-1.10(1H，m)，1.82(1H，d，J＝11Hz)， 2.06-2.10(1H，m)，2.12-2.17(1H，m)，2.31(3.9H，s)，2.58(1H，td，J＝13.2，4.6 Hz)，2.63(1H，d，J＝18.3Hz)，2.69-2.75(1H，m)，2.81-2.83(1H，m)，2.89-2.96 (1H，m)，3.09(1H，d，J＝11Hz)，3.25(1H，d，J＝16Hz)，3.29(1H，d，J＝7.1Hz)， 3.36-3.46(3H，m)，4.07(1H，d，J＝7.1Hz)，4.08-4.12(1H，m)，4.21-4.25(1H， m)，5.83(1H，s)，6.30(1H，brs)，6.60(1H，d，J＝8.3Hz)，6.63(1H，d，J＝8.1 Hz)，6.70(1H，d，J＝12Hz)，8.89(1.3H，brs)，9.22(2H，brs).MS(FAB)：489[M+H]+.元素分析：C29H29N2O4F3·1.3MeSO3H·0.2H2O计算值：C58.97；H5.65；N4.52；S6.76；F3.08.实测值：C59.17；H5.89；N4.62；S6.61；F2.87.
[实施例15]
鸦片样物质活性
利用小鼠输精管(MVD)，检验化合物对鸦片样受体激动剂即吗啡(μ)、DPDPE(δ)和U50，488H(κ)的拮抗作用。
雄性ddy种小鼠用于本实验。从小鼠分离的各输精管悬挂于Magnus管，该管保持在37℃，充满Krebes-Henseleit溶液(NaCl 118mM；KCl 4.7mM；CaCl22.5mM；KH2PO41.1mM；NaHCO325mM；葡萄糖11mM)，并且充入5％二氧化碳和95％氧。通过上部和下部的环形铂电极以0.1Hz和5.0mS进行电刺激。用Isometric Transducer在多种波动描记器记录组织收缩。
吗啡、DPDPE和U50，488H以累积方式加入以测定IC50值(50％抑制电刺激引起的收缩的浓度)。接着，将10nM样本化合物加入预先准备的体系，20分钟后，将吗啡、DPDPE和U50，488H以累积方式加入。根据以上步骤，测定在含样品化合物的吗啡、DPDPE和U50，488H的IC50值与不含样品化合物的相应IC50值的比值，然后根据Schild等的方法计算PA2值(Schild，H.O.，Br.J.Pharamacol.Chemother.4，277(1949))。所得结果见下表。
表31
对鸦片样受体拮抗作用测试结果
pA2
化合物
μ δ κ
3 N.D. 8.4 N.D
N.D.：因为化合物不起拮抗作用，所以不能检测到pA2值。
本文引用的所有出版物、专利以及专利申请通过引用将其全部内容结合到本文。
工业应用性
本发明化合物对δ鸦片样受体选择性作用具有很高亲合力。因此，它可以用作没有任何副作用(例如药物依赖性、抑制CNS、便秘、呼吸抑制、厌药或拟精神病作用)的药物例如止痛剂、镇咳剂、免疫抑制剂或脑细胞保护剂。