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用作抗癌剂的嘧啶衍生物
    本发明涉及某些新的嘧啶衍生物或其药学上可接受的盐，它们具有抗肿瘤活性，因此可用于治疗人或动物机体的方法。本发明还涉及制备嘧啶衍生物、包含它们的药用组合物的方法以及它们在治疗方法中的用途，例如在制备用于预防或治疗温血动物如人的实体瘤的药物中的用途。

    胰岛素样生长因子(IGF)轴由配体、受体、结合蛋白和蛋白酶组成。IGF-I和IGF-II两种配体是促有丝分裂肽，通过与1型胰岛素样生长因子受体(IGF-1R)的相互作用发出信号，该受体是一种杂-四聚体的细胞表面受体。任何一种配体的结合刺激β链胞内区的酪氨酸激酶域活化，导致几种酪氨酸残基磷酸化，引起各种信号分子募集和活化。已经显示细胞内区域可传送细胞内的有丝分裂、存活、转化和分化信号。IGF-1R的结构和功能已经由Adams等综述(Cellularand Molecular Life Sciences，57，1050-1093，2000)。IGF-IIR(也称为甘露糖6-磷酸酯受体)没有这样的激酶域，不标志有丝分裂，但可在细胞表面调控配体可用性，抵消IGF-1R的作用。IGF结合蛋白(IGFBP)控制循环IGF的可用性，通过溶蛋白性裂解可介导IGF从这些结合蛋白中释放。这些其它的IGF轴组分已经由Collett-Solberg和Cohen综述(Endocrine，12，121-136，2000)。

    大量证据表明IGF信号与细胞转化以及肿瘤发病和进展有关。已证明IGF是主要的存活因子，防御癌基因诱导的细胞死亡(Harrington等，EMBO J，13，3286-3295，1994)。已经显示缺乏IGF-1R的细胞不易被几种不同癌基因(包括SV40T抗原和ras)转化，而这些癌基因可有效转化对应的野生型细胞(Sell等，Mol.Cell Biol，14，3604-12，1994)。IGF轴组分的上调可见于各种肿瘤细胞系和组织，特别是乳腺癌(Surmacz，Journal of Mammary Gland Biology & Neoplasia，5，95-105，2000)、前列腺癌(Djavan等，World J.Urol，19，225-233，2001，和O′Brien等，Urology，58，1-7，2001)和结肠癌(Guo等，Gastroenterology，102，1101-1108，1992)。相反，IGF-IIR被认为是肿瘤抑制物，在一些癌症中被删除(DaCosta等，Journal of MammaryGland Biology & Neoplasia，5，85-94，2000)。越来越多流行病学研究证明循环IGF增加(或IGF-1：IGFBP3比率增加)与癌症危险性有关(Yu和Rohan，J.Natl.Cancer Inst.，92，1472-1489，2000)。转基因小鼠模型也提示IGF标志肿瘤细胞开始增殖(Lamm和Christofori，Cancer Res.58，801-807，1998，Foster等，Cancer Metas.Rev.，17，317-324，1998，和DiGiovanni等，Proc.Natl.Acad.Sci，97，3455-3460，2000)。

    几种体外和体内策略已经提供重要证据，抑制IGF-1R信号可逆转转化的表型和抑制肿瘤细胞生长。这些包括中和抗体(Kalebic等，Cancer Res.，54，5531-5534，1994)、反义寡核苷酸(Resnicoff等，CancerRes.，54，2218-2222，1994)、三股螺旋形成的寡核苷酸(Rinninsland等，Proc.Natl.Acad.Sci.，94，15 5854-5859，1997)、反义mRNA(Nakamura等，Cancer Res.，60，760-765，2000)和显性负受体(D’Ambrosio等，Cancer Res.，56，4013-4020，1996)。反义寡核苷酸已经显示抑制IGF-1R表达可诱导体内细胞凋亡(Resnicoff等，Cancer Res.，55，2463-2469，1995)并已在人体内使用(Resnicoff等，Proc.Amer.Assoc.Cancer Res.，40 Abs 4816，20，1999)。然而，这些方法都没有具体针对治疗主要的实体瘤疾病。

    既然IGF信号增加表明肿瘤细胞生长和存活，而且阻断IGF-1R功能可逆转这种现象，那么抑制IGF-1R酪氨酸激酶域是治疗癌症的合适疗法。用显性负相IGF-1R变异体的体外和体内研究支持这种观点。具体来讲，已经证明阻断受体酪氨酸激酶活性的ATP结合位点的点突变可有效预防肿瘤细胞生长(Kulik等，Mol.Cell.Biol，17，1595-1606，1997)。几项证据显示正常细胞对抑制IGF信号引起的凋亡的敏感性较低，表明这样治疗的治疗界限是可行的(Baserga，TrendsBiotechnoL，14，150-2，1996)。

    关于选择性IGF-1R酪氨酸激酶抑制剂的报道很少。Parrizas等描述了具有一些体外和体内功效的tyrphostins(Parrizas等，Endocrinology，138：1427-33(1997))。这些化合物的功效和对胰岛素受体的选择性有限。Telik Inc.已经描述了对胰岛素受体具有选择性但体外抗肿瘤细胞的功效仍有限的杂芳基-芳基脲(公开的PCT专利申请号WO 00/35455)。Novartis已公开吡唑并嘧啶化合物(称为NVP-AEW541)，据报道它可抑制IGF-1R酪氨酸激酶(Garcia-Echeverria等，Cancer Cell，5：231-39(2004))。Axelar已经描述鬼臼毒素衍生物是特异性IGFR酪氨酸激酶抑制剂(Vasilcanu等，Oncogene，23：7854-62(2004))，Aventis已经描述环脲衍生物及其作为IGF-1R酪氨酸激酶抑制剂的用途(WO 2004/070050)。

    另外，据报道几种抗IGFR抗体可阻断受体信号，在动物模型中抑制肿瘤生长(Cohen等，Clin.Cane.Res.，11：2063-73(2005)；Burtrum等，Cane.Res.，63：8912-21(2003)；Goetsch等，Int.J.Cancer，113：316-28(2005)和Maloney等，Cane.Res.，63：5073-83(2003))。

    WO 03/048133描述在2-和4-位被取代氨基取代的具备IGF-1R酪氨酸激酶抑制活性的嘧啶衍生物。没有公开其中氨基取代基的氮原子形成杂环部分的化合物。

    WO 02/50065公开某些吡唑基-氨基取代的嘧啶衍生物具备蛋白激酶抑制活性(特别是作为Aurora-2和糖原合成酶激酶-3(GSK-3)抑制剂)，用于治疗如癌症、糖尿病和阿尔茨海默病的疾病。公开的化合物在嘧啶环的2-位具有取代的氨基取代基，但还是没有公开其中氨基取代基的氮原子形成杂环部分的化合物。

    WO 02/22601、WO 02/22602、WO 02/22603、WO 02/22604、WO02/22605、WO 02/22606、WO 02/22607和WO 02/22608一般性地公开了具备Aurora-2和糖原合成酶激酶-3(GSK-3)抑制活性的吡唑基-氨基取代的嘧啶衍生物，其中嘧啶环的2-位被N-连接杂环取代。没有公开其中N-连接杂环本身被异唑基取代，该异唑基被取代的5-或6-元杂芳环取代的化合物。

    WO 01/60816公开某些具备蛋白激酶抑制活性的取代的嘧啶衍生物。WO 01/60816没有公开在嘧啶环的4-位含吡唑基-氨基取代基且在嘧啶环的2-位含N-连接吡咯烷环的嘧啶衍生物。

    取代的嘧啶衍生物还描述于WO 00/39101、WO 2004/056786、WO 2004/080980和WO 2004/048365，但这些文件没有公开在嘧啶环的2-位含N-连接吡咯烷环，该吡咯烷环本身被异唑基取代，该异唑基被取代的5-或6-元杂芳环取代的嘧啶衍生物。

    WO 2005/040159(国际专利申请号PCT/GB2004/004307)公开某些嘧啶衍生物及其在调控胰岛素样生长因子1受体活性中的用途。

    现在我们已经发现某选择群组的嘧啶化合物具备有效抗肿瘤活性，这些化合物在嘧啶环的2-位含2-(异唑-5-基)吡咯烷-1-基，其中异唑环被取代的5-或6-元杂芳环取代。我们认为化合物通过抑制IGF-1R酪氨酸激酶活性提供抗肿瘤作用，但并非希望只借助对单一生物学过程的作用暗示本发明公开的化合物具备药理学活性。

    根据本发明的第一方面，提供式(I)化合物：

    其中：

    R1选自甲基、乙基、异丙基和环丙基；

    R2选自氢和卤代；

    R3选自氢、羟基和卤代，或选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-NHR3b、-SR3a或-N(R3c)C(O)R3a基团，其中R3a选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，R3b是含有至少1个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和单环4-、5-或6-元杂环，且R3c选自氢和(C1-C6)烷基，

    或者R3是含有至少1个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环，

    R3内各基团或环可任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代、羟基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷酰基、烷酰基氨基基团-N(R3d)C(O)R3e(其中R3d选自氢和(C1-C6)烷基，且R3e选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基)，或者饱和单环的3-、4-、5-、6-或7-元环，该环可任选包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，任何取代基可任选被一个或多个(C1-C4)烷基、羟基或氰基取代；

    Q1是含有至少1个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂芳环，

    其中Q1被一个或多个独立选自下列的取代基取代：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基各自可任选被一个或多个独立选自(C1-C4)烷氧基、卤代、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)、氧代、卤代、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立选自氢和(C1-C6)烷基，或者当R4和R5、或R6和R7、或R8和R9与它们连接的氮原子结合一起时，可各自独立形成饱和杂环，n是0、1或2，

    且其中任何饱和单环任选带有1或2个氧代或硫代取代基；

    或其药学上可接受的盐，

    前提是式(I)化合物不是：

    5-氯-2-{2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-5-氯-2-{2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-吗啉代-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-吗啉代-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-羟基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-甲基-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-5-氟-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-5-氟-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-(2-羟基乙氧基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-(2-羟基乙氧基)-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-5-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-(2-羟基乙氧基)-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-甲基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-吗啉代-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；或

    S-6-吗啉代-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-羟基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶。

    根据本发明的第二方面，提供如上限定的式(I)化合物，其中：

    R1选自甲基、乙基、异丙基和环丙基；

    R2选自氢和卤代；

    R3选自氢、羟基和卤代，或者选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-NHR3b、-SR3a或-N(R3c)C(O)R3a基团，其中R3a选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，R3b是含有至少1个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和单环4-、5-或6-元杂环，R3c选自氢和(C1-C6)烷基，

    或者R3是含有至少1个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环，

    R3内各基团或环可任选被一个或多个独立选自下列的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代、羟基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷酰基、烷酰基氨基基团-N(R3d)C(O)R3e(其中R3d选自氢和(C1-C6)烷基，R3e选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基)，或者可任选包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环3-、4-、5-、6-或7-元环，任何取代基可任选被一个或多个(C1-C4)烷基、羟基或氰基取代；

    Q1是含有至少1个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂芳环，

    其中Q1被一个或多个独立选自下列的取代基取代：(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基各自可任选被一个或多个独立选自卤代、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)、卤代、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立选自氢和(C1-C6)烷基，或者当R4和R5、或R6和R7、或R8和R9与它们连接的氮原子结合一起时，可各自独立形成饱和杂环，n是0、1或2，

    其中任何饱和单环任选带有1或2个氧代或硫代取代基；

    或其药学上可接受的盐。

    根据本发明的第三方面，提供如上限定的式(I)化合物(或其药学上可接受的盐)，前提是当Q1在环Q1与异唑基连接点的邻位含有取代基时，该取代基不是羟基或甲氧基。

    根据本发明的第四方面，提供如上限定的式(I)化合物(或其药学上可接受的盐)，前提是Q1上的取代基不是羟基或甲氧基。

    在本说明书中，除非另外标明，否则当术语“烷基”单独或组合使用时，包括直链和支链烷基基团，例如丙基、异丙基和叔丁基。然而，提到具体烷基如“丙基”时仅特指直链型，提到具体支链烷基如“异丙基”时仅特指支链型。(C1-C6)烷基具有1-6个碳原子，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、叔丁基、正戊基、正己基等。因此可理解“(C1-C4)烷基”指含有1-4个碳原子的直链或支链烷基部分。

    类似约定适用于其它通用术语，例如术语“(C1-C6)烷氧基”和“(C1-C4)烷氧基”在单独或组合使用时，可理解为分别含有1-6个或1-4个碳原子的直链或支链基团，包括基团如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基和丁氧基。

    “(C2-C6)链烯基”基团包括含有2-6个碳原子的直链和支链链烯基，如乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯基。同样，“(C2-C6)炔基”基团包括含有2-6个碳原子的直链和支链炔基，如乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基。

    当术语“(C3-C8)环烷基”单独或组合使用时，指含有3-8个碳原子的饱和脂环部分，包括如环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。因此可理解“(C3-C6)环烷基”指含有3-6个碳原子的饱和脂环部分，典型实例如上列出。

    用于本文时，术语“卤代”包括氟代、氯代、溴代和碘代。

    术语“任选取代”用于本文指被特定基团在任何合适的有效位置任选取代。

    “杂原子”是氮、硫或氧原子。当环内含有氮原子时，它们可被按需取代以满足氮的成键要求，或者可通过氮原子与结构的其余部分连接。氮原子也可为氮氧化物形式。硫原子可为S、S(O)或SO2形式。

    上文所述通用基团的合适值列出如下。

    当R3上的取代基是“可任选包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环3-、4-、5-、6-或7-元环”时，它的合适值是含3、4、5、6或7个原子的碳环(也就是只含环碳原子的脂环族环)或者含3、4、5、6或7个原子(至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环。当“可任选包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环3-、4-、5-、6-或7-元环”是杂环时，该杂环适合含有1-4(如1-3或1-2)个独立选自氮、氧和硫的杂原子。除非另有说明，该杂环可以是碳或氮连接。合适的饱和单环3-、4-、5-、6-或7-元碳环的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚基。合适的饱和单环3-、4-、5-、6-或7-元杂环的实例包括环氧乙基、氮杂环丁烷基、二氧六环基、三氧六环基、氧杂环庚烷基、二噻烷基、三噻烷基、氧硫杂环己烷基、硫代吗啉基、吡咯烷基、哌啶基、咪唑烷基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和哌嗪基(特别是氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、四氢呋喃基、四氢吡喃基和哌嗪基)。带有1或2个氧代或硫代取代基的饱和杂环可以是如2-氧代吡咯烷基、2-硫代吡咯烷基、2-氧代咪唑烷基、2-硫代咪唑烷基、2-氧代哌啶基、2，5-二氧代吡咯烷基、2，5-二氧代咪唑烷基或2，6-二氧代哌啶基。

    当R3b是“含有至少1个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和单环4-、5-或6-元杂环”时，它适合是含4、5或6个环原子的杂环，典型实例列出如上。

    当R3是“含有至少1个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环”时，它适合是含5或6个环原子的杂环，典型实例列出如上。

    当Q1是“含有至少1个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂芳环”时，它适合是含有5或6个原子(其中至少一个是选自氮、氧和硫的杂原子)的完全不饱和的芳族单环，除非另有说明，否则该环可以是碳或氮连接。具体来讲，5-或6-元杂芳环可包含1-4(如1-3或1-2)个独立选自氮、氧和硫的杂原子。此类杂芳环的实例包括吡啶基、咪唑基、异唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、唑基、二唑基、异噻唑基、三唑基、四唑基和噻吩基。

    当R4和R5、或者R6和R7、或者R8和R9形成饱和杂环时，唯一存在的杂原子是连接R4和R5、或者R6和R7、或者R8和R9的氮原子。饱和杂环优选4-、5-、6-或7-元环，包括连接R4和R5、或者R6和R7、或者R8和R9的氮原子。

    为了避免任何疑惑，吡咯烷环中与嘧啶基连接的氮原子不是四价的；也就是说嘧啶基通过取代吡咯烷环中的NH基团与吡咯烷环的氮原子连接。

    对于本文的任何取代基，如‘R’基团(R1-R12、R3a、R3b、R3c、R3d或R3e)，或者对于Q1基团内各种基团，合适值包括：

    对于卤代：           氟代、氯代、溴代和碘代；

    对于(C1-C6)烷基：    甲基、乙基、丙基、异丙基、叔丁基、

                               正戊基和正己基；

    对于(C2-C6)链烯基：        乙烯基、异丙烯基、烯丙基和丁-2-烯

                               基；

    对于(C2-C6)炔基：          乙炔基、2-丙炔基和丁-2-炔基；

    对于(C1-C6)烷氧基：        甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基

                               和丁氧基；

    对于(C1-C6)烷氧基(C1-C6)   甲氧基甲氧基、甲氧基乙氧基、乙氧

    烷氧基：                   基甲氧基、丙氧基甲氧基和丁氧基甲

                               氧基；

    对于(C1-C6)烷氧基(C1-C6)   甲氧基甲基、甲氧基乙基、乙氧基甲

    烷基：                     基、丙氧基甲基和丁氧基甲基；

    对于三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷 三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、

    基：                       二甲基-乙基甲硅烷基和甲基-二乙基

                               甲硅烷基；

    对于(C1-C6)烷硫基：        甲硫基、乙硫基和丙硫基；

    对于(C1-C6)烷基氨基：      甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙基氨

                               基和丁氨基；

    对于二-[(C1-C6)烷基]氨基： 二甲氨基、二乙氨基、N-乙基-N-甲

                               氨基和二异丙基氨基；

    对于氨基(C1-C6)烷基：      氨基甲基、氨基乙基、氨基丙基和氨

                               基丁基；

    对于(C1-C6)烷基氨基(C1-    甲氨基甲基、甲氨基乙基、甲氨基丙

    C6)烷基：                  基、乙氨基甲基、乙氨基乙基、丙氨

                               基甲基、异丙氨基乙基和丁氨基甲

                               基；

    对于二-[(C1-C6)烷基]氨基   二甲氨基甲基、二甲氨基乙基、二甲

    (C1-C6)烷基：              氨基丁基、二乙氨基甲基、二乙氨基

                               乙基、二乙氨基丙基、N-乙基-N-甲

                               氨基甲基、N-乙基-N-甲氨基甲基和

                               二异丙基氨基乙基；

    对于(C1-C6)烷基羰基：      甲基羰基、乙基羰基、丙基羰基和叔

                               丁基羰基；

    对于(C1-C6)烷氧基羰基：    甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰

                               基和叔丁氧基羰基；

    对于(C1-C6)烷基氨基甲酰    N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰

    基：                       基和N-丙基氨基甲酰基；

    对于二-[(C1-C6)烷基]氨基甲  N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-

    酰基：                      甲基氨基甲酰基和N，N-二乙基氨基甲

                                酰基；

    对于(C3-C8)环烷基：         环丙基、环丁基、环戊基、环己基和

                                环庚基；

    对于(C3-C8)环烷基氨基：     环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨

                                基、环己基氨基和环庚基氨基；

    对于(C1-C6)烷酰基：         甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基和

                                异丁酰基；

    对于(C2-C6)烷酰基氨基：     乙酰氨基和丙酰氨基；

    对于(C1-C6)烷基磺酰基：     甲磺酰基和乙磺酰基；和

    对于(C1-C6)烷基亚磺酰基：   甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。

    当本发明化合物包含一个或多个不对称取代的碳原子时，本发明包括所有立体异构体(包括对映体和非对映体)和包括其外消旋混合物的混合物。

    因此，应理解由于存在一个或多个不对称碳原子，某些上文定义的式(I)化合物可以旋光性或外消旋形式存在，本发明的定义包括具备上述活性的任何此类旋光性或外消旋形式。具体来讲，式(I)化合物在与异唑基连接的吡咯烷环碳原子上具有吡咯烷环手性中心。本发明涵盖所有此类具备上文限定的活性的立体异构体，如(2R)和(2S)异构体(特别是(2S)异构体)。还应理解手性化合物(R，S)的命名表示任何按比例(scalemic)混合物或外消旋混合物，而(R)和(S)表示对映体。当命名中无(R，S)、(R)或(S)时，应理解该命名指任何按比例(scalemic)混合物或外消旋混合物，其中按比例混合物包含任何相对比例的R和S对映体，外消旋混合物包含比率50∶50的R和S对映体。旋光性形式的合成可用本领域熟知的有机化学标准方法进行，如通过用旋光性原料合成或者通过拆分外消旋形式合成。可用已知方法(cf.Advanced Organic Chemistry：第3版：作者J March，104-107页)将外消旋体分离成单独的对映体。合适的方法包括使外消旋材料与手性助剂反应生成非对映体衍生物，然后分离(如层析)非对映体，接着裂解助剂。同样，可用下文提到的标准实验室方法评估上述活性。

    还应理解某些上文限定的式(I)化合物可以互变异构形式存在，本发明的定义包括具备上述活性的任何此类互变异构体形式。因此，本发明涉及在人或动物中抑制IGF-1R酪氨酸激酶活性的所有互变异构形式的式(I)化合物。例如，本发明化合物可以以下其中之一的互变异构形式(I’)和(I”)存在：

    应理解某些式(I)化合物可存在溶剂合物以及非溶剂合物形式，如水合物形式。应理解本发明涵盖所有此类抑制人或动物的IGF-1R酪氨酸激酶活性的溶剂合物形式。

    还应理解某些式(I)化合物可表现多晶型，本发明涵盖所有此类抑制人或动物的IGF-1R酪氨酸激酶活性的形式。

    可将本发明化合物提供为药学上可接受的盐。合适的药学上可接受的盐包括碱盐如碱金属盐(如钠盐)、碱土金属盐(如钙盐或镁盐)、有机胺盐(如三乙胺盐、吗啉盐、N-甲基哌啶盐、N-乙基哌啶盐、普鲁卡因盐、二苄胺盐、N，N-二苄基乙胺盐或氨基酸盐(如赖氨酸盐))。另一方面，当化合物具有足够碱性时，合适的盐包括酸加成盐如甲磺酸盐、富马酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、柠檬酸盐、马来酸盐及与磷酸和硫酸形成的盐。

    在本发明的一方面，R1的合适值是甲基、乙基或异丙基，特别是甲基或乙基，更特别是甲基。

    在本发明的另一方面，R1的合适值是甲基或环丙基。

    在本发明的另一方面，R1的合适值是环丙基。

    在本发明的一方面，R2的合适值是氢、氯代或氟代，特别是氢或氯代。

    在本发明的另一方面，R2的合适值是氢。

    在本发明的一方面，R3选自氢、羟基和卤代，或者选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-NHR3b或-SR3a基团，其中R3a是(C1-C6)烷基，R3b是含有至少1个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和单环4-、5-或6-元杂环，或者R3是含有至少1个选自氮和氧的环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环。R3内各基团或环可任选被一个或多个(如1或2个，特别是1个)独立选自下列的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代、羟基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷酰基、烷酰基氨基基团-N(R3d)C(O)R3e(其中R3d选自氢和(C1-C6)烷基，R3e选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基)，或者任选包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环3-、4-、5-或6-元环，其中任何取代基可任选被一个或多个(如1或2个，特别是1个)(C1-C4)烷基、羟基或氰基取代。R3内的任何饱和单环任选带有1或2个氧代取代基。

    在本发明的另一方面，R3选自氢、羟基或卤代，或者选自(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二-[(C1-C3)烷基]氨基、(C3-C6)环烷基氨基、氨基甲酰基、(C1-C3)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C3)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-NHR3b或-SR3a基团，其中R3a是(C1-C3)烷基，R3b是含有至少1个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和单环4-、5-或6-元杂环，或者R3是含有至少1个选自氮和氧的环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环。R3内各基团或环可任选被一个或多个如上限定的取代基取代，特别是被一个或多个(如1或2个，特别是1个)独立选自下列的取代基取代：(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基、卤代、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二-[(C1-C3)烷基]氨基、氨基(C1-C3)烷基、氨基甲酰基、(C1-C3)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷酰基、烷酰基氨基基团-N(R3d)C(O)R3e(其中R3d选自氢和(C1-C3)烷基，R3e选自(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基)，或者任选包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环3-、4-、5-或6-元环，其中任何取代基都可任选被一个或多个(如1或2个，特别是1个)(C1-C2)烷基、羟基或氰基取代。R3内的任何饱和单环任选带有1个氧代取代基。

    在本发明的另一方面，R3选自氢、羟基或卤代，或者选自(C1-C4)烷基、(C2-C4)链烯基、(C2-C4)炔基、(C1-C3)烷氧基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二-[(C1-C3)烷基]氨基、(C3-C6)环烷基氨基、氨基甲酰基、(C1-C3)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C3)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-NHR3b或-SR3a基团，其中R3a是(C1-C3)烷基，R3b是含有至少1个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和单环4-、5-或6-元杂环，或者R3是含有至少1个选自氮和氧的环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环。R3内各基团或环可任选被一个或多个如上限定的取代基取代，特别是被一个或多个(如1或2个)独立选自下列的取代基取代：氰基、(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷基、(C1-C3)烷氧基(C1-C3)烷氧基、卤代、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C3)烷基氨基、二-[(C1-C3)烷基]氨基、氨基(C1-C3)烷基、氨基甲酰基、(C1-C3)烷基氨基甲酰基、(C1-C3)烷硫基、(C1-C3)烷基磺酰基、(C1-C3)烷酰基、烷酰基氨基基团-N(R3d)C(O)R3e(其中R3d选自氢和(C1-C3)烷基，R3e选自(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基)，或者任选包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环3-、4-、5-或6-元环，任何取代基都可任选被一个或多个(如1或2个，特别是1个)(C1-C2)烷基、羟基或氰基取代。R3内的任何饱和单环任选带有1个氧代取代基。

    在本发明的一方面，当R3被取代时，可被一个或多个(如1、2或3个，特别是1或2个，更特别是1个)独立选自下列的取代基取代：(C1-C6)烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基(如甲氧基乙氧基)或者可任选包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环3-、4-、5-、6-或7-元(如4-、5-、6-或7-元)环(如环戊基、环己基、吡咯烷基、哌啶基、二氧六环基、吗啉基、四氢呋喃基或哌嗪基)。

    在本发明的另一方面，当R3被取代时，可被一个或多个(如1或2个，特别是1个)独立选自下列的取代基取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代、羟基、三氟甲基、氨基、(C1-C6)烷基氨基和二-[(C1-C6)烷基]氨基或者可任选包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环3-、4-、5-、6-或7-元(如4-、5-、6-或7-元)环。

    在本发明的另一方面，当R3被取代时，可被一个或多个(如1或2个)独立选自下列的取代基取代：(C1-C6)烷氧基、羟基和氰基或者可任选包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环3-、4-、5-、6-或7-元(如3-元)环，其中任何取代基都可任选被一个或多个氰基取代。

    在本发明的另一方面，当R3带有的取代基是可任选包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环3-、4-、5-、6-或7-元(如4-、5-、6-或7-元)环时，该环优选含有氮和任选一个或两个另外的选自氮、氧和硫的杂原子。例如，R3上的饱和单环3-、4-、5-、6-或7-元环取代基可以是吡咯烷。

    在本发明的另一方面，当R3带有的取代基是可任选包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环3-、4-、5-、6-或7-元环时，该环优选不含有杂原子。例如，R3上的饱和单环3-、4-、5-、6-或7-元环取代基可以是环丙基。R3上的饱和单环3-、4-、5-、6-或7-元环取代基(如环丙基)可任选被一个或多个氰基取代。

    在本发明的另一方面，R3选自氢或者选自(C1-C4)烷基或(C1-C3)烷氧基，或者R3是含有至少一个选自氮和氧的环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环。R3内各基团或环可任选被一个或多个(如1或2个，特别是1个)如上限定的取代基、特别是被一个或多个独立选自羟基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代。

    在本发明的另一方面，R3选自氢和卤代，或者选自(C1-C4)烷基或(C1-C3)烷氧基，或者R3是含有至少一个选自氮和氧的环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环。R3内各基团或环可任选被一个或多个(如1或2个，特别是1个)如上限定的取代基取代，特别是被一个或多个独立选自羟基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代。

    在本发明的另一方面，R3选自氢和卤代(如氯代)，或者选自(C1-C3)烷基或(C1-C3)烷氧基，或者R3是含有至少一个选自氮和氧的环杂原子的饱和单环6-元杂环。R3内各基团或环可任选被一个或多个(如1或2个)如上限定的取代基取代、特别是被一个或多个独立选自氰基、羟基、环丙基和(C1-C3)烷氧基(如甲氧基或乙氧基)的取代基取代，其中任何取代基可任选被一个或多个氰基取代。

    在本发明另一方面，R3选自卤代或者选自(C1-C4)烷基或(C1-C3)烷氧基，或者R3是含有至少一个选自氮和氧的环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环。R3内各基团或环可任选被一个或多个(如1或2个，特别是1个)如上限定的取代基取代、特别是被一个或多个独立选自羟基和(C1-C3)烷氧基的取代基取代。

    在本发明的另一方面，R3选自氢或卤代，或者选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、氨基甲酰基、-C(O)R3b、-NHR3b或-SR3a基团(其中R3a和R3b如上限定)，或者R3是含有至少一个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环，其中每个基团或环都可任选被一个或多个(如1或2个，特别是1个)上文限定的取代基取代。

    在本发明的另一方面，R3选自氢或者选自下列取代或未被取代的基团：(C1-C6)烷基(如(C1-C4)烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基或叔丁基)、(C1-C6)烷氧基(如(C1-C4)烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基或丁氧基)、(C1-C6)烷基羰基(如(C1-C4)烷基羰基，如甲基羰基)、(C1-C6)烷氧基羰基(如(C1-C4)烷氧基羰基，如甲氧基羰基)、(C1-C6)烷基氨基(如(C1-C4)烷基氨基，如甲氨基或乙氨基)、(C3-C8)环烷基氨基或-SR3a(其中R3a如上限定)。

    在本发明的另一方面，R3的合适值包括例如氢、羟基、氯代、氟代或碘代，或者甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、叔丁氧基羰基、甲氨基、乙氨基、丙氨基、二甲氨基、二乙氨基、环丁基氨基、环己基氨基、氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、N-丙基氨基甲酰基、N-丁基氨基甲酰基、N，N-二甲基氨基甲酰基、N-乙基-N-甲基氨基甲酰基、吡咯烷基羰基、吗啉基羰基、氮杂环丁烷基羰基，、甲硫基、乙硫基、哌啶基氨基、四氢吡喃基氨基、吡咯烷基、吗啉基或哌嗪基，其中每个基团或环都可任选被一个或多个(如1或2个，特别是1个)如上限定的取代基取代。

    在本发明另一方面，R3的合适值包括例如氢、羟基、氯代、氟代、溴代、碘代、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、氨基甲基、甲氨基甲基、乙氨基甲基、吗啉代甲基、哌嗪-1-基甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、2-羟乙基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、2-(乙氧基羰基)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、3-羟丙基、3-甲氧基丙基、3-乙氧基丙基、3-氨基丙-1-基、3-N，N-二甲基氨基丙基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-基、3-吡咯烷-1-基丙基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、3-羟基丙-1-烯-1-基、3-氨基丙-1-烯-1-基、2-(甲氧基羰基)乙烯-1-基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-烯-1-基、乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、3-羟基丙-1-炔-1-基、3-甲氧基丙-1-炔-1-基、2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基、3-氨基丙-1-炔-1-基、3-甲氨基丙-1-炔-1-基、3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基、3-(N-甲基乙酰氨基)丙-1-炔-1-基、3-乙酰氨基丙-1-炔-1-基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基、四氢呋喃-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(2-羟基乙氧基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-{N-[2-羟乙基]-N-甲基-氨基}乙氧基、2-吗啉代乙氧基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(咪唑烷-2-酮-1-基)乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙-1-基氧基、3-甲氧基丙-1-基氧基、2-甲氧基丙-1-基氧基、3-吗啉代丙-1-基氧基、3-(甲硫基)丙-1-基氧基、3-(甲基磺酰基)丙基-1-氧基、甲氧基羰基、叔丁氧基羰基、N-(叔丁氧基羰基)氨基、甲氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-氨基乙基氨基、2-(二甲氨基)乙氨基、(N-2-甲氧基乙基)-N-甲氨基、3-异丙氧基丙-1-基氨基、2-(2-羟基乙氧基)乙氨基、2-(乙酰氨基)乙氨基、2-(吗啉-4-基)乙氨基、2-甲基丙-1-基氨基、2-羟基丙-1-基氨基、3-甲氧基丙氨基、3-乙氧基丙氨基、2-异丙氧基乙基氨基、四氢呋喃-2-基甲基氨基、二甲氨基、N-(2-羟乙基)-N-乙基氨基、环丙基氨基、环丁基氨基、环戊基氨基、4-甲基环己基氨基、4-羟基环己基氨基、氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、N-环戊基氨基甲酰基、N-氨基氨基甲酰基、N-(乙酰基氨基)氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、2-羟基乙氨基甲酰基、N-(2-羟丙基)氨基甲酰基、N-(2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基、N-(4-羟丁基)氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、N-(2-(乙酰基氨基)乙基)氨基甲酰基、N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酰基、N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基、N-[2-(甲硫基)乙基]氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉代羰基、氮杂环丁烷-1-基羰基、(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基、甲硫基、乙硫基、丙硫基、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基、4-四氢吡喃基氨基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟丙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基、4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基、4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基、1-甲酰基-哌嗪-4-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基、4-氨基哌啶-1-基、4-(N-叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基和顺式-3，4-二羟基吡咯烷-1-基。

    R3更多的合适值包括，例如氢、羟基、氯代、碘代、甲基、乙基、丙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、氨基甲基、甲基氨基甲基、吗啉代甲基、4-甲基哌嗪-1-基甲基、吡咯烷-1-基甲基、2-甲氧基乙基、2-(乙氧基羰基)乙基、2-(N-甲基氨基甲酰基)乙基、3-羟丙基、3-甲氧基丙基、3-氨基丙-1-基、3-N，N-二甲基氨基丙基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-基、3-吡咯烷-1-基丙基、乙烯基、戊-3-烯-1-基、3-羟基丙-1-烯-1-基、3-氨基丙-1-烯-1-基、2-(甲氧基羰基)乙烯-1-基、3-(叔丁氧基羰基氨基)丙-1-烯-1-基、乙炔基、3-羟基丙-1-炔-1-基、3-甲氧基丙-1-炔-1-基、2-(三甲基甲硅烷基)乙炔基、3-氨基丙-1-炔-1-基、3-甲基氨基丙-1-炔-1-基、3-(二甲基氨基)丙-1-炔-1-基、3-(N-甲基乙酰氨基)丙-1-炔-1-基、3-乙酰氨基丙-1-炔-1-基、甲氧基、乙氧基、(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基(如(2S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基或(2R)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)、四氢呋喃-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(2-羟基乙氧基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-{N-[2-羟乙基]-N-甲基-氨基}乙氧基、2-吗啉代乙氧基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(咪唑烷-2-酮-1-基)乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙-1-基氧基(如(2R)-2-羟基丙-1-基氧基)、3-甲氧基丙-1-基氧基、2-甲氧基丙-1-基氧基(如(2S)-2-甲氧基丙-1-基氧基)、3-吗啉代丙-1-基氧基、3-(甲硫基)丙-1-基氧基、3-(甲基磺酰基)丙基-1-氧基、甲氧基羰基、N-(叔丁氧基羰基)氨基、甲氨基、2-甲氧基乙氨基、2-氨基乙氨基、2-(二甲氨基)乙氨基、(N-2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基、3-异丙氧基丙-1-基氨基、2-(2-羟基乙氧基)乙氨基、2-(乙酰氨基)乙氨基、2-(吗啉-4-基)乙氨基、2-甲基丙-1-基氨基、2-羟基丙-1-基氨基(如(2R)-2-羟基丙-1-基氨基或(2S)-2-羟基丙-1-基氨基)、3-甲氧基丙基氨基、3-乙氧基丙基氨基、2-异丙氧基乙基氨基、四氢呋喃-2-基甲基氨基(如(2R)-四氢呋喃-2-基甲基氨基)、二甲氨基、N-(2-羟乙基)-N-乙基氨基、环丁基氨基、4-甲基环己基氨基、4-羟基环己基氨基、氨基甲酰基、N-羟基氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、N-环戊基氨基甲酰基、N-氨基氨基甲酰基、N-(乙酰基氨基)氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、2-羟基乙基氨基甲酰基、N-(2-羟丙基)氨基甲酰基(如N-((R)-2-羟丙基)氨基甲酰基)、N-(2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基(如N-((2R)-2，3-二羟基丙基)氨基甲酰基)、N-(4-羟基丁基)氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、N-(2-(乙酰基氨基)乙基)氨基甲酰基、N-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]氨基甲酰基、N-(氨基甲酰基甲基)氨基甲酰基、N-[2-(甲硫基)乙基]氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)-N-甲基氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、吗啉代羰基、氮杂环丁烷-1-基羰基、(3-羟基吡咯烷-1-基)羰基(如(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基羰基)、甲硫基、2，2，6，6-四甲基哌啶-4-基氨基、4-四氢吡喃基氨基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氨基乙基)哌嗪-1-基、4-[2-(2-羟基乙氧基)乙基]哌嗪-1-基、4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基、4-(叔丁氧基羰基)哌嗪-1-基、1-甲酰基-哌嗪-4-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基、4-氨基哌啶-1-基、4-(N-叔丁氧基羰基氨基)哌啶-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基(如(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基(如(3R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)和顺式-3，4-二羟基吡咯烷-1-基。

    R3更多的合适值包括，例如氢、氯代、碘代、甲基、乙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、吗啉代甲基、3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、3-N，N-二甲基氨基丙基、乙烯基、3-羟基丙-1-烯-1-基、乙炔基、3-羟基丙-1-炔-1-基、3-甲氧基丙-1-炔-1-基、3-氨基丙-1-炔-1-基、3-甲氨基丙-1-炔-1-基、3-(二甲氨基)丙-1-炔-1-基、3-(N-甲基乙酰氨基)丙-1-炔-1-基、3-乙酰氨基丙-1-炔-1-基、甲氧基、乙氧基、(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基(如(2S)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基或(2R)-(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基)、四氢呋喃-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(2-羟基乙氧基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-{N-[2-羟乙基]-N-甲基-氨基}乙氧基、2-吗啉代乙氧基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(咪唑烷-2-酮-1-基)乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙-1-基氧基(如(2R)-2-羟基丙-1-基氧基)、3-甲氧基丙-1-基氧基、2-甲氧基丙-1-基氧基(如(2S)-2-甲氧基丙-1-基氧基)、3-吗啉代丙-1-基氧基、3-(甲硫基)丙-1-基氧基、3-(甲基磺酰基)丙基-1-氧基、甲氨基、2-甲氧基乙氨基、2-(甲氧基乙基)氨基、2-(2-羟基乙氧基)乙氨基、2-(吗啉-4-基)乙基氨基、2-甲基丙-1-基氨基、2-羟基丙-1-基氨基(如(2R)-2-羟基丙-1-基氨基或(2S)-2-羟基丙-1-基氨基)、3-甲氧基丙基氨基、3-乙氧基丙基氨基、2-异丙氧基乙基氨基、四氢呋喃-2-基甲基氨基(如(2R)-四氢呋喃-2-基甲基氨基)、二甲氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙基氨基、环丁基氨基、氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、2-羟基乙基氨基甲酰基、N-(2-羟基丙基)氨基甲酰基(如N-((R)-2-羟基丙基)氨基甲酰基)、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、N-[2-(甲硫基)乙基]氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、氮杂环丁烷-1-基羰基、甲硫基、4-四氢吡喃基氨基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基(如(3R)-3-羟基吡咯烷-1-基)、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基(如(3R)-3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基)和1-甲酰基-哌嗪-4-基。

    R3更多的合适值包括，例如氢、氯代、碘代、甲基、乙基、三氟甲基、羟甲基、甲氧基甲基、乙氧基甲基、(2-甲氧基乙氧基)甲基、吗啉代甲基、3-羟基丙基、3-甲氧基丙基、3-氰基丙基、(1-氰基环丙基)甲氧基、3-N，N-二甲基氨基丙基、乙烯基、3-羟基丙-1-烯-1-基、乙炔基、3-羟基丙-1-炔-1-基、3-甲氧基丙-1-炔-1-基、3-氨基丙-1-炔-1-基、3-甲基氨基丙-1-炔-1-基、3-(二甲氨基)丙-1-炔-1-基、3-(N-甲基乙酰氨基)丙-1-炔-1-基、3-乙酰氨基丙-1-炔-1-基、甲氧基、乙氧基、(5-氧代吡咯烷-2-基)甲氧基、四氢呋喃-3-基甲氧基、2-羟基乙氧基、2-乙氧基乙氧基、2-(2-羟基乙氧基)乙氧基、2-甲氧基乙氧基、(2-甲氧基乙氧基)乙氧基、2-{N-[2-羟基乙基]-N-甲基-氨基}乙氧基、2-吗啉代乙氧基、2-(2-氧代吡咯烷-1-基)乙氧基、2-(咪唑烷-2-酮-1-基)乙氧基、3-羟基丙氧基、2-羟基丙-1-基氧基、3-甲氧基丙-1-基氧基、2-甲氧基丙-1-基氧基、3-吗啉代丙-1-基氧基、3-(甲硫基)丙-1-基氧基、3-(甲基磺酰基)丙-1-氧基、甲氨基、2-甲氧基乙基氨基、2-(甲氧基乙基)氨基、2-(2-羟基乙氧基)乙基氨基、2-(吗啉-4-基)乙基氨基、2-甲基丙-1-基氨基、2-羟基丙-1-基氨基、3-甲氧基丙基氨基、3-乙氧基丙基氨基、2-异丙氧基乙基氨基、四氢呋喃-2-基甲基氨基、二甲氨基、N-(2-羟基乙基)-N-乙基氨基、环丁基氨基、氨基甲酰基、N-环丙基氨基甲酰基、N-甲基氨基甲酰基、2-羟基乙基氨基甲酰基、N-(2-羟基丙基)氨基甲酰基、N-(2-甲氧基乙基)氨基甲酰基、N-[2-(甲硫基)乙基]氨基甲酰基、吡咯烷-1-基羰基、氮杂环丁烷-1-基羰基、甲硫基、4-四氢吡喃基氨基、吡咯烷-1-基、吗啉代、哌嗪-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、4-异丙基哌嗪-1-基、4-(2-羟基乙基)哌嗪-1-基、4-(3-羟基丙基)哌嗪-1-基、4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基、4-(2-氰基乙基)哌嗪-1-基、4-乙酰基哌嗪-1-基、4-(乙基磺酰基)哌嗪-1-基、3-羟基吡咯烷-1-基、3-二甲基氨基-吡咯烷-1-基和1-甲酰基-哌嗪-4-基。

    在本发明的另一方面，R3选自氢、甲基、乙基和甲氧基。

    在本发明另一方面，R3选自氢、氯代、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基丙氧基、(1-氰基环丙基)甲氧基、3-氰基丙氧基、3-羟基丙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基和吗啉代(特别是氢、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、2-羟基乙氧基、2-甲氧基乙氧基、2-羟基丙氧基、(1-氰基环丙基)甲氧基、3-氰基丙氧基、3-羟基丙氧基、3-甲氧基丙氧基、2-乙氧基乙氧基和吗啉代)。

    在本发明另一方面，R3是甲基。

    在本发明的一方面，Q1的合适值是含有1、2、3或4个(如1、2或3个，特别是1或2个环杂原子)选自氮、氧和硫的环杂原子的取代的5-或6-元杂芳环(如吡啶基、咪唑基、异唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基、哒嗪基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、唑基、异噻唑基、三唑基、四氢呋喃基或噻吩基，特别是吡啶基、吡嗪基、噻唑基、四氢呋喃基或嘧啶基，特别是吡啶基或吡嗪基)。

    在本发明的另一方面，Q1的合适值是取代的5-或6-元杂芳环，选自吡啶基、咪唑基、异唑基、吡唑基、呋喃基、吡嗪基(如吡嗪-2-基)、哒嗪基、嘧啶基(如嘧啶-2-基)、吡咯基、唑基、异噻唑基、三唑基、四氢呋喃基或噻吩基，特别是吡啶基(如吡啶-2-基或吡啶-3-基)或吡嗪基(如吡嗪-2-基)。

    在本发明另一方面，Q1的合适值是含有1或2个环氮原子的取代的5-或6-元杂芳环，如吡啶基(如吡啶-2-基或吡啶-3-基，特别是吡啶-3-基)、吡嗪基(如吡嗪-2-基)或嘧啶基(如嘧啶-2-基)。在本发明这方面Q1的具体值是吡啶基(如吡啶-2-基或吡啶-3-基，特别是吡啶-2-基)。

    在本发明另一方面，Q1的合适值是吡啶-3-基或吡嗪-2-基。

    在本发明的一方面，Q1的合适取代基包括1、2、3或4个(如1、2或3，特别是1或2个)独立选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基各自可任选被至少一个(如1、2、3或4个取代基)独立选自(C1-C3)烷氧基、卤代、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)、氧代、卤代、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9(其中n、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上限定)的取代基。

    在本发明的另一方面，Q1的合适取代基包括1、2、3或4个(如1、2或3，特别是1或2个)独立选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基各自可任选被至少一个(如1、2、3或4个取代基)独立选自卤代、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)、卤代、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9(其中n、R4、R5、R6、R7、R8和R9如上限定)的取代基。

    在本发明的另一方面，Q1的合适取代基包括一个或多个(如1或2，特别是1个)独立选自氧代、卤代(如氯代)、羟基、氰基、(C1-C4)烷基(如甲基或乙基)、(C1-C4)烷氧基和-NR4R5(其中R4和R5如上限定)的取代基，该(C1-C4)烷氧基可任选被(C1-C3)烷氧基(如甲氧基、乙氧基或甲氧基乙氧基)取代。例如，Q1上取代基的合适值包括氧代、氯代、羟基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、甲氨基和乙氨基。

    在本发明的另一方面，Q1的合适取代基包括一个或多个(如1或2，特别是1个)独立选自卤代(如氯代)、羟基、氰基、(C1-C4)烷基(如甲基或乙基)、(C1-C4)烷氧基和-NR4R5(其中R4和R5如上限定)的取代基，该(C1-C4)烷氧基可任选被(C1-C3)烷氧基(如甲氧基、乙氧基或甲氧基乙氧基)取代。例如，Q1上取代基的合适值包括氯代、羟基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、甲氨基和乙氨基。

    在本发明的另一方面，Q1的合适取代基包括一个或多个(如1或2，特别是1个)独立选自羟基、氰基、(C1-C4)烷基(如甲基或乙基)、(C1-C4)烷氧基和-NR4R5(其中R4和R5如上限定)的取代基，该(C1-C4)烷氧基可任选被(C1-C3)烷氧基(如甲氧基、乙氧基或甲氧基乙氧基)取代。例如，Q1上取代基的合适值包括羟基、氰基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、甲氨基和乙氨基。

    在本发明另一方面，Q1的合适取代基包括一个或多个(如1或2，特别是1个)独立选自卤代、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、氰基和-NR4R5(其中R4和R5如上限定)的取代基。例如，Q1上取代基的合适值包括氯代、甲基、甲氧基、乙氧基、氰基、甲氨基和乙氨基。

    R4、R5、R6、R7、R8和R9可适合地各自独立代表氢或(C1-C4)烷基(如甲基)，或者当R4和R5、或R6和R7、或R8和R9与它们连接的氮原子连接一起时，可适合各自形成饱和杂环，如吡咯烷基或哌啶基。

    应理解选择本发明化合物环上的取代基的数目和性质时要避免空间上不理想的组合。

    在一组本发明的式(I)化合物中，R1是甲基；R2是氢；R3选自氢、(C1-C4)烷基和(C1-C4)烷氧基；Q1是含有至少1个选自氮、氧和硫的环杂原子的5-或6-元杂芳环，环Q1被一个或多个选自(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基、卤代、氰基和-NR4R5(其中R4和R5如上限定)的取代基取代。例如，在这组化合物中，Q1的合适值是吡嗪基和吡啶基。这组Q1上取代基的合适值包括氯代、甲基、甲氧基、乙氧基、氰基、甲氨基和乙氨基。

    在另一组本发明的式(I)化合物中，R1选自甲基和环丙基；R2是氢；R3选自氢、卤代、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基及含有至少一个选自氮和氧的环杂原子的饱和单环6-元环(R3内各基团或环可带有一个或多个如上限定的取代基)；Q1是含有至少1个选自氮、氧和硫的环杂原子的6-元杂芳环，环Q1被一个或多个选自羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(任选被(C1-C2)烷氧基取代)、氧代、卤代、氰基和-NR4R5(其中R4和R5如上限定)的取代基取代(特别是羟基、(C1-C4)烷基、(C1-C4)烷氧基(任选被(C1-C2)烷氧基取代)、氰基和-NR4R5(其中R4和R5如上限定))。例如，在这组中，Q1的合适值是吡嗪基和吡啶基。这组中Q1上取代基的合适值包括羟基、氧代、氯代、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、氰基、甲氨基和乙氨基(特别是羟基、甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、甲氧基乙氧基、氰基、甲氨基和乙氨基)。

    在本发明的一方面，子式(i)基团(与式(I)嘧啶环的2-位连接)：

    的合适值包括例如，2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(3-乙基氨基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(3-(甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(3-羟基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基和2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基(为避免任何疑惑，是吡咯烷-1-基与式(I)嘧啶环的2-位连接)。

    在本发明的另一方面，子式(i)基团(与式(I)嘧啶环的2-位连接)的合适值包括，例如2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(3-乙基氨基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(3-(甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(3-羟基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基和2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基(为避免任何疑惑，是吡咯烷-1-基与式(I)中嘧啶环的2-位连接)。

    在本发明的另一方面，子式(i)基团(与式(I)嘧啶环的2-位连接)的合适值包括，例如2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(3-乙基氨基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(3-(甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基和2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基(为避免任何疑惑，是吡咯烷-1-基与式(I)中嘧啶环的2-位连接)。

    在本发明的另一方面，子式(i)基团(与式(I)嘧啶环的2-位连接)的合适值包括，例如2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(3-乙基氨基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基和2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基(为避免任何疑惑，是吡咯烷-1-基与式(I)中嘧啶环的2-位连接)。

    在本发明另一方面，子式(i)基团(与式(I)嘧啶环的2-位连接)的合适值包括，例如2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(3-乙基氨基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基、2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基和2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基(为避免任何疑惑，是吡咯烷-1-基与式(I)中嘧啶环的2-位连接)。

    本发明的具体实施方案是式(Ia)化合物：

    其中：

    R1选自甲基、乙基、异丙基和环丙基；

    R2选自氢和卤代；

    R3选自氢、羟基和卤代，或者选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-NHR3b、-SR3a或-N(R3c)C(O)R3a基团，其中R3a选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，R3b是含有至少1个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和单环4-、5-或6-元杂环，R3c选自氢和(C1-C6)烷基，

    或者R3是含有至少1个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环，

    R3内各基团或环可任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代、羟基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷酰基、烷酰基氨基基团-N(R3d)C(O)R3e(其中R3d选自氢和(C1-C6)烷基，R3e选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基)或者任选含有一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环3-、4-、5-、6-或7-元环，任何取代基可任选被一个或多个(C1-C4)烷基、羟基或氰基取代；

    Q2选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基各自可任选被一个或多个独立选自(C1-C4)烷氧基、卤代、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)、卤代、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立选自氢和(C1-C6)烷基，或者当R4和R5、或R6和R7、或R8和R9与它们连接的氮原子结合一起时，可各自独立形成饱和杂环，n是0、1或2，

    其中任何饱和单环任选带有1或2个氧代或硫代取代基；

    或其药学上可接受的盐。

    本发明的另一个具体实施方案是式(Ia)化合物，其中：

    R1选自甲基、乙基、异丙基和环丙基；

    R2选自氢和卤代；

    R3选自氢、羟基和卤代，或者选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-NHR3b、-SR3a或-N(R3c)C(O)R3a基团，其中R3a选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，R3b是含有至少1个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和单环4-、5-或6-元杂环，R3c选自氢和(C1-C6)烷基，

    或者R3是含有至少1个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环，

    R3内各基团或环可任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代、羟基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷酰基、烷酰基氨基基团-N(R3d)C(O)R3e(其中R3d选自氢和(C1-C6)烷基，R3e选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基)或者任选包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环3-、4-、5-、6-或7-元环，其中任何取代基可任选被一个或多个(C1-C4)烷基、羟基或氰基取代；

    Q2选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基各自可任选被一个或多个独立选自卤代、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)、卤代、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立选自氢和(C1-C6)烷基，或者当R4和R5、或R6和R7、或R8和R9与它们连接的氮原子结合一起时，可各自独立形成饱和杂环，n是0、1或2，

    其中任何饱和单环任选带有1或2个氧代或硫代取代基；

    或其药学上可接受的盐。

    在式(Ia)化合物中，Q2的合适值是(C1-C4)烷基(如甲基)、(C1-C4)烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、卤代(如氯代)、氰基和-NR4R5(其中R4和R5如上限定，如R4可以是氢且R5可以是(C1-C4)烷基如甲基或乙基)。

    在本发明的另一方面，在式(Ia)化合物中，Q2的合适值是羟基、(C1-C4)烷基(如甲基或乙基)、任选被(C1-C2)烷氧基取代的(C1-C4)烷氧基(如甲氧基、乙氧基或甲氧基乙氧基)和-NR4R5(其中R4和R5如上限定，如R4可以是氢，R5可以是(C1-C4)烷基如乙基)。

    在本发明另一方面，在式(Ia)化合物中，Q2的合适值是(C1-C4)烷基(如甲基或乙基)和-NR4R5(其中R4和R5如上限定，如R4可以是氢，R5可以是(C1-C4)烷基如乙基)。

    如上所述，本发明化合物，例如其中R1、R2、R3和Q1如上限定的式(Ia)的本发明化合物(或其药学上可接受的盐)不包括：

    S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-吗啉代-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-吗啉代-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-羟基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-甲基-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-甲基-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-吗啉代-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶；或

    S-6-吗啉代-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(3-羟基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶。

    本发明的具体实施方案是式(Ib)化合物：

    其中：

    R1选自甲基、乙基、异丙基和环丙基；

    R2选自氢和卤代；

    R3选自氢、羟基和卤代，或者选自(C1-C6)烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、(C3-C8)环烷基氨基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、-C(O)R3b、-NHR3b、-SR3a或-N(R3c)C(O)R3a基团，其中R3a选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基，R3b是含有至少1个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和单环4-、5-或6-元杂环，R3c选自氢和(C1-C6)烷基，

    或者R3是含有至少1个选自氮、氧和硫的环杂原子的饱和单环5-或6-元杂环，

    R3内各基团或环可任选被一个或多个独立选自下列的基团取代：(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷氧基、卤代、羟基、三氟甲基、三-[(C1-C4)烷基]甲硅烷基、氰基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基氨基(C1-C6)烷基、二-[(C1-C6)烷基]氨基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基、二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷酰基、烷酰基氨基基团-N(R3d)C(O)R3e(其中R3d选自氢和(C1-C6)烷基，R3e选自(C1-C6)烷基或(C1-C6)烷氧基)或者任选包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环3-、4-、5-、6-或7-元环，其中任何取代基可任选被一个或多个(C1-C4)烷基、羟基或氰基取代；

    Q2选自(C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基((C1-C6)烷基和(C1-C6)烷氧基各自可任选被一个或多个独立选自卤代、氨基、羟基和三氟甲基的取代基取代)、卤代、硝基、氰基、-NR4R5、羧基、羟基、(C2-C6)链烯基、(C3-C8)环烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C2-C6)烷酰基氨基、苯基羰基、-S(O)n(C1-C6)烷基、-C(O)NR6R7和-SO2NR8R9，其中R4、R5、R6、R7、R8和R9各自独立选自氢和(C1-C6)烷基，或者当R4和R5、或R6和R7、或R8和R9与它们连接的氮原子结合一起时，可各自独立形成饱和杂环，n是0、1或2，

    其中任何饱和单环任选带有1或2个氧代或硫代取代基；

    或其药学上可接受的盐。

    在式(Ib)化合物中，Q2的合适值是(C1-C4)烷基(如甲基)、(C1-C4)烷氧基(如甲氧基或乙氧基)、卤代(如氯代)、氰基和-NR4R5(其中R4和R5如上限定，如R4可以是氢，R5可以是(C1-C4)烷基如甲基或乙基)。

    在本发明的另一方面，在式(Ib)化合物中，Q2的合适值是(C1-C4)烷基(如甲基)、(C1-C4)烷氧基(如甲氧基)、卤代(如氯代)、氰基和-NR4R5(其中R4和R5如上限定，如R4可以是氢，R5可以是(C1-C4)烷基如甲基)。

    在本发明另一方面，在式(Ib)化合物中，Q2的合适值是(C1-C4)烷基(如甲基)、卤代(如氯代)、氰基和-NR4R5(其中R4和R5如上限定，如R4可以是氢，R5可以是(C1-C4)烷基如甲基)。

    如上所述，本发明化合物，例如其中R1、R2、R3和Q1如上限定的式(Ib)的本发明化合物(或其药学上可接受的盐)不包括：

    5-氯-2-{2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-5-氯-2-{2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-5-氟-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-5-氟-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-(2-羟基乙氧基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-氯-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-(2-羟基乙氧基)-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-5-氟-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-(2-羟基乙氧基)-4-(5-乙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；或

    S-6-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶。

    本发明的具体化合物包括，如任何一种或多种选自下列的式(I)化合物：

    S-6-甲基-2-{2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲基-2-{2-[3-(3-乙氨基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-乙基-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲氧基-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-乙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；和

    S-6-甲氧基-2-{2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    及其药学上可接受的盐。

    在另一方面，本发明的具体化合物包括例如任何一种或多种选自下列的式(I)化合物：

    S-6-甲基-2-{2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲基-2-{2-[3-(3-乙基氨基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-乙基-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲氧基-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲氨基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；和

    S-6-甲氧基-2-{2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    及其药学上可接受的盐。

    在另一方面，本发明的具体化合物包括例如任何一种或多种选自下列的式(I)化合物：

    S-6-甲基-2-{2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲基-2-{2-[3-(3-乙基氨基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代嘧啶；

    S-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-吗啉代嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基-6-吗啉代嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲基-2-[2-{3-(2-甲氨基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-羟基乙氧基)-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(3-羟基丙氧基)-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    6-((2R)-2-羟基丙氧基)-2-[(2S)-2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(1-氰基环丙基)甲氧基-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(3-氰基丙氧基)-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-乙基-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-乙基-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-乙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(3-甲氧基丙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-乙氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(3-氰基丙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基)吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-羟基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-氯-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；和

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    及其药学上可接受的盐。

    在另一方面，本发明的具体化合物包括例如任何一种或多种选自下列的式(I)化合物：

    S-6-甲基-2-{2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲基-2-{2-[3-(3-乙基氨基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-甲氧基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基]嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代嘧啶；

    S-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-吗啉代嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基-6-吗啉代嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲基-2-[2-{3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-羟基乙氧基)-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(3-羟基丙氧基)-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    6-((2R)-2-羟基丙氧基)-2-[(2S)-2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(1-氰基环丙基)甲氧基-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(3-氰基丙氧基)-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-乙基-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-乙基-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-乙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(3-甲氧基丙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-乙氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(3-氰基丙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；和

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    及其药学上可接受的盐。

    在另一方面，本发明的具体化合物包括例如任何一种或多种选自下列的式(I)化合物：

    S-2-[2-{3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-2-[2-{3-(3-乙基氨基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代嘧啶；

    S-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-吗啉代嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基-6-吗啉代嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲基-2-[2-{3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基)吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-羟基乙氧基)-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(3-羟基丙氧基)-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    6-((2R)-2-羟基丙氧基)-2-[(2S)-2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(1-氰基环丙基)甲氧基-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(3-氰基丙氧基)-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-乙基-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-乙基-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-乙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(3-甲氧基丙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-乙氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(3-氰基丙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(4-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；和

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    及其药学上可接受的盐。

    在另一方面，本发明的具体化合物包括例如任何一种或多种选自下列的式(I)化合物：

    S-2-[2-{3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-2-[2-{3-(3-乙基氨基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-氯-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代嘧啶；

    S-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-吗啉代嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基-6-吗啉代嘧啶；

    S-6-氯-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲基-2-[2-{3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-氯-2-[2-{3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-羟基乙氧基)-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(3-羟基丙氧基)-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    6-((2R)-2-羟基丙氧基)-2-[(2S)-2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-氯-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(1-氰基环丙基)甲氧基-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(3-氰基丙氧基)-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基)吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-氯-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-乙基-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-乙基-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-乙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(3-甲氧基丙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-乙氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(3-氰基丙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-羟基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(4-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基)吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；和

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶；

    及其药学上可接受的盐。

    式(I)化合物或其药学上可接受的盐可用已知适合制备化学相关化合物的任何方法制备。当用于制备式(I)化合物时，此类方法是本发明提供的又一特征，通过以下典型方法变化说明，除非另外指出，否则Q1、R1、R2和R3具有上文限定的任何含义。必需的原料可用有机化学标准方法获得。结合以下典型方法变化并在伴随的实施例中描述此类原料的制备过程。或者必需的原料可通过有机化学技术人员已知的类似方法获得。

    方法(a)方便地在合适的碱存在下，使式(II)化合物：

    其中L1代表合适的可置换基团，R1、R2和R3如式(I)限定，但按需保护任何官能团，与式(III)化合物：

    反应，其中Q1如式(I)限定，但按需保护任何官能团；

    或者

    方法(b)方便地在合适的酸存在下，使式(IV)化合物：

    其中L2是合适的可置换基团，R2、R3和Q1如式(I)限定，但按需保护任何官能团，与式(V)吡唑：

    反应，其中R1如式(I)限定，但按需保护任何官能团；

    或者

    方法(c)方便地在合适的碱存在下，使式(VI)化合物：

    其中Q1如式(I)限定，但按需保护任何官能团，与式(VII)化合物：

    反应，其中X代表氧原子且q是1，或者X代表氮原子且q是2，R10是(C1-C6)烷基，R1、R2和R3如式(I)限定，但按需保护任何官能团；

    或者

    方法(d)使式(VIII)化合物：

    其中R1、R2、R3和Q1如式(I)限定，但按需保护任何官能团，与肼反应；

    或者

    方法(e)对于其中R3是(C1-C6)烷氧基、氨基、(C1-C6)烷基氨基、二-[(C1-C6)烷基]氨基、-NHR3b或-SR3a基团(其中R3a和R3b如上限定)的式(I)化合物(基团R3任选被至少一个如上限定的基团取代)，方便地在合适的碱存在下，使式(IX)化合物：

    其中L3是合适的可置换基团，R1、R2和Q1如式(I)限定，但按需保护任何官能团，与下式化合物：

    H-Xa

    反应，其中Xa代表OR11、NH2、NHR11、N(R11)2、NHR3b或SR3a，其中R11是任选取代的(C1-C6)烷基，R3a和R3b各自如上定义，但按需保护任何官能团；

    或者

    方法(f)对于其中R3是含有至少一个环氮原子和任选一个或多个另外的选自氮、氧和硫的杂原子的任选取代的饱和单环5-或6-元杂环的式(I)化合物，方便地在合适的碱存在下，使如上限定的式(IX)化合物，与式(Xb)化合物：

    反应，其中Q4是饱和单环的5-或6-元杂环，除了上式中显示的氮原子之外还任选包含一个或多个选自氮、氧和硫的杂原子，该环任选被至少一个如上限定的基团取代：

    或者

    方法(g)对于其中R3是(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基的式(I)化合物(基团R3任选被至少一个如上限定的基团取代)，方便地在合适的碱和合适的催化剂存在下，使如上限定的式(IX)化合物与式(Xc)或式(Xc’)化合物：

    反应，其中R12选自氢和任选取代的(1-4C)烷基或(C1-C4)烷氧基羰基；

    或者

    方法(h)对于其中R3通过碳原子与嘧啶环连接的式(I)化合物，方便地在合适的催化剂存在下，使如上限定的式(IX)化合物，与下式化合物：

    M-R3

    反应，其中R3适当选自如上限定的R3基团，M是金属基团如ZnBr、B(OH)2、CuCN或SnBu3；

    或者

    方法(i)对于其中R3是(C1-C6)烷氢基羰基的式(I)化合物(基团R3任选被至少一个如上限定的基团取代)，方便地在合适的酸存在下，使式(X)化合物：

    其中R1、R2和Q1如式(I)限定，但按需保护任何官能团，与下式化合物：

    H-O-(C1-C6)烷基

    反应，其中(C1-C6)烷基任选被至少一个如上限定为R3取代基的基团取代，按需保护任何官能团；

    或者

    方法(j)对于其中R3是被至少一个如上限定的基团取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)链烯基、(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基的式(I)化合物，使式(XI)化合物：

    其中L4是合适的可置换基团，W是任选取代的(C1-C6)烷基、(C3-C6)链烯基、(C3-C6)炔基或(C1-C6)烷氧基，R1、R2和Q1如式(I)限定，但按需保护任何官能团，与如上限定的式H-Xa、(Xb)、(Xc)、(Xc’)或M-R3化合物反应；

    方法(k)对于其中Q1是在环内相对干吡啶氮的邻或对位含有取代基的吡啶基的式(I)化合物(任选含有一个或多个另外的如上限定的取代基)，使式(XII)化合物：

    其中R1、R2和R3如式(I)限定，但按需保护任何官能团，与结合了酰化剂、磷酰化剂、磺酰化剂、亚磺酰化剂或硅烷化剂和亲核试剂的一种或多种试剂反应。此类试剂的实例包括乙酰氯、三甲基甲硅烷基氰化物和亚硫酰氯；

    任选在方法(a)、(b)、(c)、(d)、(e)、(f)、(g)、(h)、(i)、(j)或(k)后，进行下列操作中的一项或多项：

    ·将获得的化合物转化为另一种本发明化合物

    ·形成化合物药学上可接受的盐。

    方法(a)

    方法(a)的反应条件

    式(II)化合物中合适的可置换基团L1是如卤代或磺酰氧基，如氟代、氯代、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。特别地，基团L1是氟代、氯代或甲基磺酰氧基。

    方法(a)可方便地在合适的碱和/或合适的路易斯酸存在下进行。合适的碱是，例如有机胺碱如吡啶、2，6-二甲基吡啶、三甲基吡啶、4-二甲基氨基吡啶、三乙胺、二-异丙基乙胺、N-甲基吗啉或二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯，或者例如碱金属或碱土金属碳酸盐如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙，或者例如碱金属氢化物如氢化钠。特别的碱是有机胺碱，如二异丙基乙胺。合适的路易斯酸是乙酸锌。

    方法(a)可方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，如酮(如丙酮)、醇(如乙醇、丁醇或正己醇)、醚(如二氧六环)或芳族烃(如二甲苯、甲苯或N-甲基吡咯烷-2-酮)，温度范围在0℃至回流温度，特别是回流温度。

    方法(a)可方便地在标准Buchwald条件下进行(参见如J.Am.Chem.Soc，118，7215；J.Am.Chem.Soc，119，8451；J.Org.Chem.，62，1568和6066)。例如，可方便地在乙酸钯存在下，在合适的惰性溶剂或稀释剂如芳族溶剂(如甲苯、苯或二甲苯)中，在合适的碱如无机碱(如碳酸铯)或有机碱(如叔丁醇钾)存在下，在合适的配体(如2，2′-双(二苯膦)-1，1′-联萘)存在下，在25-80℃范围的温度下实施方法(a)。

    方法(a)的原料

    式(II)化合物可用常规方法获得。例如，可方便地在合适的碱存在下，使式(IIa)嘧啶：

    其中L5是合适的可置换基团，L1、R2和R3具有上文限定的任何含义，但按需保护任何官能团，与式(V)吡唑：

    反应得到式(II)化合物，其中R1具有上文限定的任何含义，但按需保护任何官能团。

    式(IIa)化合物中合适的可置换基团L5是，例如卤代或磺酰氧基，如氟代、氯代、甲基磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。特别的基团L5是氯代。

    适用于式(IIa)嘧啶与式(V)吡唑的反应的碱包括，例如碱金属或碱土金属碳酸盐(如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯或碳酸钙)或有机胺碱(如二异丙基乙胺)。

    反应可方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂存在下进行，如酮(如丙酮)或醇(如乙醇、丁醇或正己醇)或芳族烃(如甲苯或N-甲基吡咯烷-2-酮)。反应方便地在如10-150℃范围温度、特别是在室温下进行。

    式(IIa)嘧啶和式(V)吡唑是市售获得的化合物或者可参阅文献，或者可通过本领域已知的标准方法制备。

    式(III)化合物可用常规方法获得。例如，可按反应流程1所示获得式(III)化合物：

    在反应流程1中，Pg1是合适的保护基团，例如叔丁氧基羰基。基团Q1如上限定。例如，Q1可以是吡啶基(如吡啶-2-基)。

    或者，例如，可按反应流程2所示获得式(III)化合物：

    反应流程2

    在反应流程2中，Pg1是如上描述的合适的保护基团。同样，Pg2是合适的保护基团如环己基。基团Q1如上限定。

    或者，例如，可按反应流程3所示获得式(III)化合物：

    反应流程3

    在反应流程3中，Pg1是如上描述的合适的保护基团。基团Q1如上限定。

    在反应流程3中，步骤(a)可方便地用合适的还原剂如二异丁基氢化铝完成。步骤(a)可方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂(如醚或者芳族烃(如甲苯)或者氯化烃(如二氯甲烷))存在下，在如-78℃-25℃范围温度下进行。

    步骤(b)可方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂如氯化烃(如二氯甲烷)存在下，在如-20℃-50℃范围的温度下，与(1-重氮-2-氧代丙基)磷酸二甲酯反应进行。

    或者，步骤(b)可在合适的惰性溶剂或稀释剂如氯化烃(如二氯甲烷)存在下和在如-20-50℃范围的温度下进行，通过与四溴化碳、锌和三苯膦反应得到2-(二溴乙烯基)中间体。然后在合适的惰性溶剂或稀释剂如醚(如四氢呋喃)存在下和在如-70-0℃范围的温度下，通过与正丁基锂反应，将2-(二溴乙烯基)中间体转化为2-乙炔基中间体。

    完成步骤(c)可方便地通过用合适的氯化剂如N-氯琥珀酰亚胺处理，得到α-chloroaldyde oxime中间体，然后用合适的碱如三乙胺处理，得到参与3+2成环加成反应的腈氧化物中间体。或者，可用次氯酸钠处理，直接将肟(Q1-CH＝N-OH)转化为腈氧化物中间体。此类反应可方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂如氯化烃(如二氯甲烷)存在下和在如-20℃-50℃范围的温度下进行。

    步骤(d)可方便地用合适的还原剂如硼烷、二异丁基氢化铝或氢化铝锂完成。步骤(d)可方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂如醚或芳族烃(如甲苯)或氯化烃(如二氟甲烷)存在下，在如-50℃-100℃范围的温度下进行。

    在各反应流程1、2和3中，可用文献描述或者化学专业人员认为适合脱除所用具体保护基团的任何常规方法脱除保护基团。

    方法(b)

    方法(b)的反应条件

    式(IV)化合物中合适的可置换基团L2是例如卤代或磺酰氧基，如氟代、氯代、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。

    方法(b)方便地在合适的酸存在下进行。合适的酸是例如无机酸如无水盐酸。

    方法(b)可方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂如酮(如丙酮)或者醇(如乙醇、丁醇或正己醇)或者芳族烃(如甲苯或N-甲基吡咯烷-2-酮)存在下，在0℃至回流温度范围特别是回流温度下进行。

    或者方法(b)可在上文方法(a)讨论的标准Buchwald条件下进行。

    方法(b)的原料

    式(IV)化合物可用例如上文讨论的常规方法制备。

    式(V)吡唑是市售获得的化合物或者可参阅文献，或者可用本领域已知的标准方法制备。

    方法(c)

    方法(c)的反应条件

    方法(c)方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂如N-甲基吡咯烷酮或丁醇中，在100-200℃范围、特别是在150-170℃范围的温度下进行。反应优选在合适的碱例如甲醇钠或碳酸钾存在下进行。

    方法(c)的原料

    式(VI)和(VII)化合物是市售获得的化合物或者可参阅文献，或者可用本领域已知的标准方法制备。

    方法(d)

    方法(d)的反应条件

    方法(d)方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂例如醇(如乙醇或丁醇)中，在50-120℃范围、特别是70-100℃温度下进行。

    方法(d)的原料

    式(VIII)化合物可用如上讨论的常规方法制备。

    肼是市售获得的化合物。

    方法(e)

    方法(e)的反应条件

    式(IX)化合物中合适的可置换基团L3是例如卤代或磺酰氧基，如氟代、氯代、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。

    方法(e)方便地在合适的碱存在下进行。合适的碱是例如氢化钠或者有机胺碱如二异丙基乙胺。另一种合适的碱是碱金属醇盐，如甲醇钠或乙醇钠。

    方法(e)方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂如酮(如丙酮)、醇(如甲醇、乙醇、丁醇或正己醇)、醚(如四氢呋喃)或芳族烃(如甲苯或N-甲基吡咯烷-2-酮)存在下进行。

    方法(e)方便地在0℃至回流温度范围、特别是回流温度下进行。方法(e)还可方便地通过用合适的加热装置如微波加热器在密封容器内加热反应物进行。

    方法(e)的原料

    式(IX)化合物可用如上讨论的常规方法制备。

    式H-Xa化合物是市售获得的化合物或者可参阅文献，或者可用本领域已知的标准方法制备。

    方法(f)

    方法(f)的反应条件

    方法(f)的反应方便地用上文方法(e)描述的类似条件进行。

    方法(f)的原料

    式(IX)化合物可用如上讨论的常规方法制备。

    式Xb化合物是市售获得的化合物或者可参阅文献，或者可用本领域已知的标准方法制备。

    方法(g)

    方法(g)的反应条件

    方法(g)方便地在合适的碱存在下进行。合适的碱是例如有机胺碱，如三乙胺或二异丙基乙胺。

    方法(g)方便地在合适的催化剂存在下进行。合适的催化剂是例如，碘化铜/氯化钯(II)-双(三苯基)膦。

    方法(g)方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂如乙腈、THF或二氧六环存在下，在0℃至回流温度范围、特别是回流温度下进行。方法(g)还可方便地通过用合适的加热装置如微波加热器在密封容器中加热反应物进行。

    方法(g)的原料

    式(IX)化合物可用如上讨论的常规方法制备。

    式Xc和Xc’化合物是市售获得的化合物或者可参阅文献，或者可用本领域已知的标准方法制备。

    方法(h)

    方法(h)的反应条件

    方法(h)方便地在合适的催化剂存在下进行。合适的催化剂是例如钯(0)催化剂，如四(三苯基)膦合钯(0)。如技术人员可理解，可原位制备钯(0)催化剂。

    方法(h)方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂如THF或二氧六环存在下，在0℃至回流温度范围、特别是回流温度下进行。

    方法(h)的原料

    式(IX)化合物可用如上描述的常规方法制备。

    式M-R3化合物是市售获得的化合物或者可参阅文献，或者可用本领域已知的标准方法制备。

    方法(i)

    方法(i)的反应条件

    方法(i)方便地在合适的酸存在下进行。合适的酸是例如浓硫酸。

    方法(i)方便地在无惰性溶剂或稀释剂存在下，在室温至回流范围、特别是回流温度下进行。

    方法(i)的原料

    式(X)化合物可用如上描述的常规方法制备。

    式H-O-(C1-C6)烷基化合物是市售获得的化合物或者可参阅文献，或者可用本领域已知的标准方法制备。

    方法(j)

    方法(j)的反应条件

    式(XI)化合物中合适的可置换基团L4是例如卤代或磺酰氧基，如氟代、氯代、甲磺酰氧基或甲苯-4-磺酰氧基。

    方法(k)的反应方便地用上文方法(e)讨论的类似条件进行。

    方法(j)的原料

    式(XI)化合物可用如上描述的常规方法制备。

    式H-Xa、(Xb)、(Xc)、(Xc’)或M-R3的化合物是市售获得的化合物或者可参阅文献，或者可用本领域已知的标准方法制备。

    方法(k)

    方法(k)的反应条件

    方法(k)可方便地在合适的惰性溶剂或稀释剂例如醚(如四氢呋喃)中，在如50-150℃范围、特别是70-140℃范围的温度下进行。

    方法(k)的原料

    式(XII)化合物可用如上描述的常规方法制备。

    如上所述，式(II)、(III)、(IV)、(V)、(VI)、(VII)、(VIII)、HXa、(Xb)、(Xc)、(Xc’)和M-R3化合物可市售获得，可参阅文献或者可用已知方法制备。例如，这些化合物可用WO 03/048133描述的类似方法制备。在下文实施例中列出某些化合物的制备方法的实例。

    应理解可用本领域常用的标准方法将式(I)化合物转化为更多式(I)化合物，如在上述方法之前或刚刚进行上述方法之后，进行常规取代反应或者常规官能团修饰，这样的方法也包括在本发明的方法范围之内。

    可使用的转化反应类型的实例包括引入取代基(通过芳族取代反应或通过亲核取代反应的方式)、还原取代基、烷化取代基和氧化取代基。此类操作的试剂和反应条件在化学领域已众所周知。

    芳族取代反应的具体实例包括用浓硝酸引入硝基；在FriedelCrafts条件下用如酰卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入酰基；在FriedelCrafts条件下用如烷基卤和路易斯酸(如三氯化铝)引入烷基；引入卤代基。亲核取代反应的具体实例包括用标准条件引入烷氧基或烷基氨基、二烷基氨基或含氮杂环。还原反应的具体实例包括用硼氢化钠将羰基还原为羟基，或者用镍催化剂催化加氢或在盐酸存在下用铁加热处理将硝基还原为氨基；氧化反应的具体实例包括将烷硫基氧化为烷基亚磺酰基或烷基磺酰基。其它可使用的转化反应包括羧酸与醇的酸催化酯化。

    合适的转化反应实例是将式(I)化合物(其中R3是(C1-C6)链烯基)转化为式(I)化合物(其中R3是被二-[(C1-C6)烷基]氨基或被含有氮和一个或多个独立选自氮、氧和硫的杂原子的饱和单环4-、5-、6-或7-元环取代的(C1-C6)烷基)。此类转化可用标准方法完成，如通过用四氧化锇将链烯基转化为二羟基烷基，用合适的氧化剂(如高碘酸钠)氧化为对应的酮，在合适的还原剂(如氰基硼氢化钠)存在下与适当的胺反应将酮基转化为如上限定的所需取代基。

    另一种合适的转化反应实例是将式(I)化合物(其中R3是任选取代的(C1-C6)烷氧基羰基)转化为式(I)化合物(其中R3是任选取代的氨基甲酰基、(C1-C6)烷基氨基甲酰基或二-[(C1-C6)烷基]氨基甲酰基或任选取代的-C(O)R3b基团，其中R3b如上限定)。此类转化可用标准方法完成，如使式(I)化合物(其中R3是任选取代的(C1-C6)烷氧基羰基)与氨水，与任选取代的伯、仲或叔胺或者与任选取代的H-R3b基团反应。技术人员应理解，该转化可从羧酸和制备活性酯开始，如用氯化4-(4，6-二甲氧基[1，3，5]三嗪-2-基)-4-甲基-吗啉，然后可与必需的胺反应。

    另一种合适的转化反应实例是将式(I)化合物(其中R3是(C1-C6)烷氧基羰基)转化为式(I)化合物(其中R3是羟基-(C1-C6)烷基)。此类转化可用标准方法完成，如用硼氢化锂或氢化铝锂还原。

    应理解在制备式(I)化合物的各阶段中，可涉及添加或脱除一种或多种保护基团。用于上述方法的保护基团通常可选自文献描述或者化学技术人员已知适合保护该基团的任何基团，可用常规方法引入。保护基团可用文献描述或化学技术人员已知适合脱除该保护基团的任何常规方法脱除，选择的此类方法应有效脱除保护基团，同时对分子内别处基团的影响最小。

    为方便起见，下文给出保护基团的具体实例，其中如用在低级烷基中的“低级”表示该基团优选包含1-4个碳原子。应理解这些实例并非穷举。下文给出的脱除保护基团的方法的具体实例同样并非穷举。当然，未具体提及的保护基团的使用和脱保护方法都在本发明的范围之内。

    羧基保护基团可以是成酯脂族或芳脂族醇或者成酯硅醇(所述醇或硅醇优选包含1-20个碳原子)的残基。羧基保护基团的实例包括直链或支链(1-12C)烷基(如异丙基和叔丁基)；低级烷氧基-低级烷基(如甲氧基甲基、乙氧基甲基和异丁氧基甲基)；低级酰氧基-低级烷基(如乙酰氧基甲基、丙酰氧基甲基、丁酰氧基甲基和新戊酰氧基甲基)；低级烷氧基羰基氧基-低级烷基(如1-甲氧基羰基氧基乙基和1-乙氧基羰基氧基乙基)；芳基-低级烷基(如苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、二苯甲基和酞基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；三(低级烷基)甲硅烷基-低级烷基(如三甲基甲硅烷基乙基)；和(2-6C)链烯基(如烯丙基)。特别适合脱除羧基保护基团的方法包括如酸-、碱-、金属-或酶-催化的裂解。

    羟基保护基团的实例包括低级烷基(如叔丁基)、低级链烯基(如烯丙基)；低级烷酰基(如乙酰基)；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；三(低级烷基)甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)和芳基-低级烷基(如苄基)。

    氨基保护基团的实例包括甲酰基、芳基-低级烷基(如苄基和取代的苄基、4-甲氧基苄基、2-硝基苄基和2，4-二甲氧基苄基和三苯基甲基)；二-4-茴香基甲基和呋喃基甲基；低级烷氧基羰基(如叔丁氧基羰基)；低级烯氧基羰基(如烯丙氧基羰基)；芳基-低级烷氧基羰基(如苄氧基羰基、4-甲氧基苄氧基羰基、2-硝基苄氧基羰基和4-硝基苄氧基羰基)；低级烷酰氧基烷基(如新戊酰氧基甲基)；三烷基甲硅烷基(如三甲基甲硅烷基和叔丁基二甲基甲硅烷基)；亚烷基(如亚甲基)和亚苄基和取代的亚苄基。

    适合脱除羟基和氨基保护基团的方法包括例如，对如2-硝基苄氧基羰基的基团用酸-、碱-、金属-或酶-催化的水解，对如苄基的基团用氢化，对如2-硝基苄氧基羰基的基团用光解。例如可用三氟乙酸通过酸催化的水解使叔丁氧基羰基保护基团从氨基脱除。

    关于反应条件和试剂的通用指南，读者可参阅Advanced OrganicChemistry，第4版，J.March，John Wiley & Sons 1992出版；关于保护基团的通用指南，可参阅Protective Groups in Organic Synthesis，第2版，T.Green等，也是由John Wiley & Son出版的。

    当需要式(I)化合物药学上可接受的盐如酸加成盐时，可用常规方法使所述化合物与合适的酸反应获得。当需要用式(I)化合物的盐获得游离碱时，可将盐溶液用合适的碱处理，例如碱金属或碱土金属碳酸盐或氢氧化物，如碳酸钠、碳酸钾、碳酸钙、氢氧化钠或氢氧化钾。

    如上文提及，一些本发明化合物可包含一个或多个手性中心，因此可存在立体异构体。立体异构体可用常规方法如层析或分步结晶分离。对映体可通过如分步结晶、拆分或HPLC，通过分离外消旋体离析。非对映体可通过如分步结晶、HPLC或快速层析，根据非对映体不同的物理特性通过分离离析。或者特定的立体异构体可通过在不引起外消旋或差向异构作用的条件下用手性原料手性合成制备，或者用手性试剂通过衍生作用制备。当离析具体的立体异构体时，适合的是基本不离析出其它立体异构体，如含有小于20％、特别地小于10％、更特别地小于5％重量的其它立体异构体。

    在以上关于制备式(I)化合物的部分中，措辞“惰性溶剂”指不与原料、试剂、中间体或产物以对所需产物的产率产生不良作用的方式反应的溶剂。

    本领域技术人员将理解，为了以可选择的、有时是更方便的方式获得本发明化合物，上文提及的个别的方法步骤可按不同顺序进行，和/或个别的反应可在整个途径的不同阶段进行(即可对上文特定反应相关物质的不同中间体进行化学转化)。

    以上描述的方法使用的某些中间体是新的，构成了本发明的进一步特征。因此，提供了选自如上限定的式(III)和(III-Pg1)化合物的化合物或其盐。中间体可采用中间体的盐形式。此类盐不需要是药学上可接受的盐。例如，制备药学上不可接受的盐形式的中间体可能是有用的，如果这样的盐可用于制备式(I)化合物。

    在一方面，具体的本发明中间化合物包括，如一种或多种选自下列的式(III)中间化合物：

    2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    2-[3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    2-[3-(3-乙基氨基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    2-[3-(3-氯吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷；和

    2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷；

    及其盐。

    在另一方面，具体的本发明中间化合物包括，如一种或多种选自下列的式(III)中间化合物：

    S-2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    S-2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    S-2-[3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    S-2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    S-2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    S-2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    S-2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    S-2-[3-(3-乙基氨基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    S-2-[3-(3-氯吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷；和

    S-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷；

    及其盐。

    在另一方面，具体的本发明中间化合物包括，如一种或多种选自下列的式(III-Pg1)中间化合物：

    N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-氯吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-乙基氨基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷；和N-(叔丁氧基羰基)-S-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷；及其盐。

    在另一方面，具体的本发明中间化合物包括，如一种或多种选自下列的式(III-Pg1)中间化合物：

    S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-氯吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-乙基氨基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷；

    S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷；和

    S-N-(叔丁氧基羰基)-S-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷；及其盐。

    可按照如WO 03/048133描述的适当分析确定本发明化合物的活性和选择性，详述如下。

    生物学测定

    IGF-1R激酶测定

    a)蛋白质克隆、表达和纯化

    用标准分子生物学技术将编码含有谷胱甘肽-S-转移酶(GST)、凝血酶切割位点和IGF-1R细胞内结构域(氨基酸930-1367)的融合蛋白的DNA分子(其后称为GST-IGFR)构建和克隆入pFastBacl(LifeTechnologies Ltd，UK)内(Molecular Cloning-A Laboratory Manual，第2版1989；Sambrook，Fritsch和Maniatis；Cold Spring Harbour LaboratoryPress)。

    按照制造商方案制备重组病毒。

    简而言之，将含GST-IGFR的pFastBac-1载体转化至含杆状病毒基因组(杆粒DNA)的大肠杆菌DH10Bac细胞，通过细胞内的转座事件，将含庆大霉素耐药基因和GST-IGFR表达盒(包括杆状病毒多角体蛋白启动子)的pFastBac载体区直接转位至杆粒DNA内。经过庆大霉素、卡那霉素、四环素和X-gal选择，所得白色菌落应含有编码GST-IGFR的重组杆粒DNA。按照制造商说明书用CellFECTIN试剂(Life Technologies Ltd，UK)从几个BH10Bac白色菌落的小规模培养物中提取杆粒DNA，转染入生长在含10％血清的TC100培养基(Life Technologies Ltd，UK)中的草地贪夜蛾Sf21细胞内。转染后72小时收集细胞培养基收获病毒颗粒。用0.5ml培养基感染100ml含1×107个细胞/ml的Sf21悬浮培养液。感染后48小时收集细胞培养基，用标准噬菌斑测定法测定病毒滴度。将病毒原液以3的感染复数(MOI)感染Sf9和″High5″细胞，确定重组GST-IGFR的表达。

    用谷胱甘肽-琼脂糖亲和层析，然后用谷胱甘肽洗脱，纯化GST-IGFR蛋白。简而言之，使细胞在50mM HEPES pH 7.5(Sigma，H3375)、200mM NaCl(Sigma，S7653)、完全蛋白酶抑制剂合剂(Roche，1 873 580)和1mM DTT(Sigma，D9779)(下文称为裂解缓冲液)中裂解。将澄清的裂解上清液装在填充有谷胱甘肽琼脂糖(AmershamPharmacia Biotech UK Ltd.)的层析柱上。用裂解缓冲液洗去基质的污染物，直至280nm的UV吸光度恢复至基线。用含20mM还原型谷胱甘肽(Sigma，D2804)的裂解缓冲液进行洗脱，将含GST融合蛋白的部分汇集，透析入含50mM HEPES，pH 7.5、200mM NaCl、10％甘油(v/v)、3mM还原型谷胱甘肽和1mM DTT的含甘油缓冲液中。

    b)激酶活性测定

    用96孔板ELISA检测系统通过将合成的聚GluAlaTyr(EAY)6∶3∶1肽(Sigma-Aldrich Company Ltd，UK，P3899)磷酸化测定纯化酶的活性。

    b.i)使用的试剂

    储备溶液

    200mM      HEPES，pH 7.4    4℃贮存      (Sigma，H3375)

    1M         DTT              -20℃贮存    (Sigma，D9779)

    100mM      Na3VO4           4℃贮存      (Sigma，S6508)

    1M         MnCl2            4℃贮存      (Sigma，M3634)

    1mM        ATP              -20℃贮存    (Sigma，A3377)

    纯净       Triton X-100     室温贮存     (Sigma，T9284)

    10mg/ml    BSA              4℃贮存      (Sigma，A7888)

    酶溶液

    在100mM HEPES，pH 7.4，5mM DTT，0.25mM Na3VO4，0.25％Triton X-100，0.25mg/ml BSA中新鲜制备75ng/ml GST-IGF-1R融合蛋白。

    辅因子溶液

    100mM HEPES，pH 7.4，60mM MnCl2，5mM ATP。

    聚EAY底物

    Sigma底物聚(Glu，Ala，Tyr)6∶3∶1(P3899)。制备成1mg/ml PBS溶液，贮存在-20℃。

    测定板

    Nunc Maxisorp96孔免疫板(Liife Technologies Ltd，UK)。

    抗体

    单克隆抗磷酸酪氨酸抗体购自Upstate Biotechnology Inc.，NY，USA(UBI 05-321)。每测定板内将3μl稀释在11ml PBS/T+0.5％BSA中。羊抗鼠IgG HRP轭合的二次抗体购自Amersham Pharmacia BiotechUK Ltd.(NXA931)。每测定板内将20μl储备溶液稀释在11ml PBS/T+0.5％BSA中。

    TMB溶液

    在室温下将1mg TMB片剂(Sigma T5525)溶解在避光的1mlDMSO(Sigma，D8779)中1小时。将该溶液加入9ml新鲜配制的50mM磷酸枸橼酸缓冲液pH 5.0+0.03％高硼酸钠[1颗缓冲胶囊(SigmaP4922)/100ml蒸馏水]中。

    终止溶液是1M H2SO4(Fisher Scientific UK.Cat.No.S/9200/PB08)。

    待测化合物

    以10mM溶于DMSO中，然后用蒸馏水稀释，使测定孔内1-2％DMSO中的终浓度在200-0.0026μM范围。

    b.ii)测定方案

    将聚EAY底物以1μg/ml稀释在PBS中，然后以100μl/孔的量分在96孔板内。将板密封，在4℃下培养过夜。废弃过量的聚EAY溶液，将板洗涤(2×PBS/T；250μl PBS/孔)，每次洗涤后都吸干。然后将板再次洗涤(1×50mM HEPES，pH 7.4；250μl/孔)和吸干(这对于除去背景磷酸盐水平很重要)。将10μl待测化合物溶液和40μl激酶溶液加入各孔内。然后将50μl辅因子溶液加入各孔，在室温下将板培养60分钟。

    将板清空(即弃去内容物)，用PBS/T(250μl/孔)洗涤2次，每次洗涤后都吸干。将100/μl稀释的抗磷酸酪氨酸抗体加入各孔，在室温下将板培养60分钟。

    再次将板清空，用PBS/T(250μl/孔)洗涤2次，每次洗涤后都吸干。将100μl稀释的羊抗鼠IgG抗体加入各孔内，将板置于室温下60分钟。弃去内容物，将板用PBS/T(250μl/孔)洗涤2次，每次洗涤后都吸干。将100μl TMB溶液加入各孔内，在室温下将板培养5-10分钟(在马辣根过氧化物酶存在下溶液变蓝)。

    用50μl H2SO4/孔终止反应(使蓝色溶液变黄)，用Versamax读板器(Molecular Devices Corporation，CA，USA)或类似仪器在450nm读板。

    发现实施例的化合物在以上测试中IC50小于100μM。

    c)对IGF刺激的细胞增殖的抑制作用

    过度表达人IGF-1受体的鼠成纤维细胞(NIH3T3)的构建已由Lammers等描述(EMBO J，8，1369-1375，1989)。这些细胞对IGF-I显示增殖反应，该反应可通过将BrdU掺入新合成的DNA来测定。在以下测定中测定化合物抑制IGF刺激的增殖的功效：

    c.i)使用的试剂：

    细胞增殖ELISA，BrdU(色度法)[Boehringer Mannheim(Diagnostics and Biochemicals)Ltd，UK.Cat no.1 647 229]。DMEM、FCS、谷氨酰胺、HBSS(全部购自Life Technologies Ltd.，UK)。活性碳/葡聚糖处理的FBS(HyClone SH30068.02，Perbio Science UK Ltd)。BSA(Sigma，A7888)。

    人重组IGF-1动物/培养基级(GroPep Limited ABN 78 008 176 298，Australia.Cat No.IU 100)。

    IGF的制备和贮存

    将100μg低压冻干的IGF在100μl 10mM HCl中重新配制。

    加入400μl 1mg/ml BSA/PBS

    25μl等分试样@200μg/ml IGF-1

    在-20℃贮存。

    测定：

    10μl储备IGF+12.5ml生长培养基得到160ng/ml的8×贮备溶液。

    完全生长培养基

    DMEM，10％FCS，2mM谷氨酰胺。

    饥饿培养基

    DMEM，1％活性碳/葡聚糖处理的FCS，2mM谷氨酰胺。

    待测化合物

    最初使化合物溶于DMSO至10mM，接着稀释在DMEM+1％FCS+谷氨酰胺中，使测定孔内1-0.00045％DMSO中的终浓度在100-0.0.45μM范围。

    c.ii)测定方案

    第1天

    将指数生长的NIH3T3/IGFR细胞收集，并在完全生长培养基中，以1.2×104个细胞/孔接种至平底96孔组织培养级板(Costar 3525)内，每孔接种体积为100μl。

    第2天

    用多道移液器小心地移去各孔内的生长培养基。将各孔用200μlHBSS小心地冲洗3次。将100μl饥饿培养基加入各孔内，将板再培养24小时。

    第3天

    将50μl待测化合物的4×浓缩液加入适当的孔内。在加入IGF之前，使细胞与化合物单独培养30分钟。对于用IGF处理的细胞，加入适当体积(即25μl)饥饿培养基使每孔的终体积至多为200μl，然后加入25μl 160ng/ml的IGF-1(终浓度为20ng/ml)。不用IGF刺激的对照细胞，也加入适当体积(即50μl)饥饿培养基使每孔内终体积至多为200μl。将板再培养20小时。

    第4天

    按照制造商方案用BrdU细胞增殖Elisa评估BrdU在细胞内的掺入(掺入4小时后)。

    发现实施例的化合物在以上测试中IC50小于50μM。

    d)作用机制测定

    通过测定IGF-I刺激MCF-7细胞(ATCC No.HTB-22)导致的IGF-1R、Akt和MAPK(ERK1和2)磷酸化的改变，确定IGF-1R介导的信号转导的抑制作用。通过对相同细胞系内EGF引起的MAPK磷酸化的作用测定选择性。

    d.i)使用的试剂：

    RPMI 1640培养基，无酚红RPMI 1640培养基，FCS，谷氨酰胺(全部购自Life Technologies Ltd.，UK)。

    活性碳/葡聚糖处理的FBS(HyClone SH30068.02，Perbio ScienceUK Ltd)。

    SDS(Sigma，L4390)。

    2-巯基乙醇(Sigma，M6250)。

    溴酚蓝(Sigma，B5525)。

    丽春红S(Sigma，P3504)。

    Tris碱(TRIZMATM碱，Sigma，T1503)。

    甘氨酸(Sigma，G7403)。

    甲醇(Fisher Scientific UK.Cat.No.M/3950/21)。

    干奶粉(MarvelTM，Premier Brands UK Ltd.)。

    人重组IGF-1动物/培养基级(GroPep Limited ABN 78 008 176 298，Australia.Cat No.IU 100)。

    人重组EGF(Promega Corporation，WI，USA.Cat.No.G5021)。

    完全生长培养基

    RPMI 1640，10％FCS，2mM谷氨酰胺

    饥饿培养基

    无酚红RPMI1640培养基，1％活性碳/葡聚糖处理的FCS，2mM谷氨酰胺。

    待测化合物

    最初使化合物溶于DMSO至10mM，接着稀释在无酚红RPMI1640培养基+1％FCS+2mM谷氨酰胺中，使测定孔内1-0.00045％DMSO中的终浓度在100-0.0.45μM范围。

    Western转移缓冲液

    50mM Tris碱，40mM甘氨酸，0.04％SDS，20％甲醇。

    Laemmli缓冲液×2：

    100mM Tris-HCl pH6.8，20％甘油，4％SDS。

    样品缓冲液×4：

    200mM 2-巯基乙醇，0.2％溴酚蓝蒸馏水。

    初次抗体

    兔抗人IGF-1Rβ(Santa Cruz Biotechnology Inc.，USA，Cat.No sc-713)兔抗胰岛素/IGF-1R[pYpY1162/1163]双重磷酸特异性(BioSourceInternational Inc，CA，USA.Cat No.44-8041)。

    鼠抗PKBα/Akt(Transduction Laboratories，KY，USA.Cat.No.P67220)兔抗磷酸-Akt(Ser473)(Cell Signalling Technology Inc，MA，USA.Cat.No.#9271)。

    兔抗p44/p42 MAP激酶(Cell Signalling Technology Inc，MA，USA.Cat.No.#9102)。

    兔抗磷酸p44/p42 MAP激酶(Cell Signalling Technology Inc，MA，USA.Cat.No.#9101)。

    鼠抗Actin克隆AC-40(Sigma-Aldrich Company Ltd，UK，A4700)。

    抗体稀释液

    抗体 PBST稀释液在PBST中的二次抗体IGFR 1∶200，5％奶抗兔抗体，5％奶磷酸IGFR 1∶1000，5％奶抗兔抗体，5％奶Akt 1∶1000，5％奶抗鼠抗体，5％奶磷酸Akt 1∶1000，5％奶抗兔抗体，5％奶MAPK 1∶1000，5％奶抗兔抗体，5％奶磷酸MAPK 1∶1000，5％奶抗兔抗体，5％奶Actin 1∶1000，5％奶抗鼠抗体，5％奶

    二次抗体

    山羊抗兔抗体，HRP连接(Cell Signalling Technology Inc，MA，USA.Cat.No.#7074)。

    绵羊抗鼠IgG，HRP轭合(Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd.Cat.No.NXA931)。

    将抗兔抗体以1∶2000稀释在PBST+5％奶中。

    将抗鼠抗体以1∶5000稀释在PBST+5％奶中。

    d.ii)测定方案

    细胞处理

    将MCF-7细胞于1ml完全生长培养基内以1×105个细胞/孔平铺在24孔板中。将板培养24小时，让细胞沉积。除去培养基，用PBS2ml/孔轻轻地洗板3次。将1ml饥饿培养基加入各孔内，将板培养24小时以血清饥饿细胞。

    然后加入25μl各种化合物稀释液，在37℃下将细胞和化合物培养30分钟。化合物培养30分钟后，适当地将25μl IGF(20ng/ml终浓度)或EGF(0.1ng/ml终浓度)加入各孔内，在37℃下使细胞与IGF或EGF培养5分钟。除去培养基(吸除)，然后加入100μl 2×Laemmli缓冲液。将板贮存在4℃直至收集细胞。(应在将Laemmli缓冲液加至细胞后2小时内收集)

    为了收集细胞，用移液管反复吸取和排出Laemmli缓冲液/细胞混合物并转移至1.5ml Eppendorf管内。收集的细胞裂解液贮存在-20℃备用。可用DC蛋白分析试剂盒(Bio-Rad Laboratories，USA，根据制造商指示)测定各种裂解液的蛋白浓度。

    Western印迹法

    用4×样品缓冲液制备细胞样品，用21计量注射器注入，煮沸5分钟。将分子量梯度的等体积样品加至4-12％Bis-Tris胶(InvitrogenBV，The Netherlands)上，根据制造商指示用提供的溶液在XcellSureLockTM Mini-Cell装置(Invitrogen)中跑胶。用Western转移缓冲液，在Xcell SureLockTM Mini-Cell装置中，以30伏用1小时将胶印在Hybond C ExtraTM膜(Amersham Pharmacia Biotech UK Ltd.)上。将印迹膜用0.1％丽春红S染色，使转移的蛋白显影，然后水平切成条状，根据分子量标准进行多抗体培养。用单独条带检测IGF-1R、Akt、MAPK和actin对照。

    在室温下在PBST+5％奶溶液中将膜封闭1小时。然后将膜置于4孔板的3ml初次抗体溶液内，在4℃下将板培养过夜。将膜用5mlPBST洗涤3次，每次洗5分钟。制备HRP轭合的二次抗体溶液，每张膜加入5ml。在室温下边搅拌边将膜培养1小时。将膜用5ml PBST洗涤3次，每次洗5分钟。制备ECL溶液(SuperSignal ECL，Pierce，Perbio Science UK Ltd)，与膜培养1分钟(根据制造商指示)，接着暴露于感光膜并显影。

    发现实施例化合物在以上试验中IC50小于20μM。

    通过实施例，下表说明代表性本发明化合物的活性。表中第2列显示上文所述试验(c)的，在过度表达人IGF-1受体的鼠成纤维细胞(NIH3T3)中对IGF刺激的增殖的抑制作用的IC50数据。

    实施例号 IC50(μM)-试验(c)1 0.040

     3 0.006 7 0.004

    我们已经发现本发明化合物具备抗增殖特性如抗癌性，这可能归因于它们的IGF-1R酪氨酸激酶抑制活性。而且，某些本发明化合物抗IGF-1R酪氨酸激酶的功效明显优于抗其它酪氨酸激酶的功效。此类化合物具有足够的抗IGF-1R酪氨酸激酶的功效，可以足够的量使用，从而抑制IGF-1R酪氨酸激酶，同时对其它酪氨酸激酶几乎没有活性或者活性明显更低。此类化合物可用于有效治疗如IGF-1R引起的肿瘤。

    因此，预期本发明化合物可用于治疗由IGF-1R酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或病情，也就是说，化合物可用于在需要这样治疗的温血动物中产生IGF-1R酪氨酸激酶调控或抑制作用。因此本发明化合物提供了治疗恶性细胞的方法，该方法的特征是调控或抑制IGF-1R酪氨酸激酶。特别是本发明化合物可用于产生抗增殖和/或前凋亡和/或抗侵袭作用，该作用是单独地或部分地由调控或抑制IGF-1R酪氨酸激酶所介导的。具体来讲，预期本发明化合物可用于预防或治疗对调控或抑制IGF-1R酪氨酸激酶敏感的肿瘤，所述激酶包含于驱动这些肿瘤细胞增殖和存活的信号转导步骤。因此预期本发明化合物可用于治疗和/或预防许多增殖性和过度增殖性疾病/病情，其实例包括下列癌症：

    (1)癌瘤，包括膀胱癌、脑癌、乳腺癌、结肠癌、肾癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、胰腺癌、前列腺癌、胃癌、宫颈癌、结肠癌、甲状腺癌和皮肤癌；

    (2)淋巴系造血细胞肿瘤，包括急性淋巴细胞性白血病、B细胞淋巴瘤和Burketts淋巴瘤；

    (3)髓系造血细胞肿瘤，包括急性和慢性骨髓性白血病、前髓细胞性白血病和多发性骨髓瘤；

    (4)间叶肿瘤，包括纤维肉瘤和横纹肌肉瘤；和

    (5)其它肿瘤，包括黑素瘤、精原细胞瘤、tetratocarcinoma、神经母细胞瘤和神经胶质瘤。

    预期本发明化合物特别适用于治疗乳腺癌、结肠癌和前列腺癌以及治疗多发性骨髓瘤。

    根据本发明这方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，作为药物使用。

    因此根据本发明这方面，提供如上限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生抗增殖作用。

    根据本发明这方面的又一特征，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生抗增殖作用的方法，包括给予所述动物有效量如上限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

    根据本发明的又一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物如人中产生抗增殖作用。

    根据本发明的又一方面，提供如上限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于在温血动物如人中产生抗增殖作用，该作用单独或部分通过抑制IGF-1R酪氨酸激酶产生。

    根据本发明这方面的又一特征，提供在需要这样治疗的温血动物如人中产生抗增殖作用的方法，该作用单独或部分通过抑制IGF-1R酪氨酸激酶产生，所述方法包括给予所述动物有效量如上限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

    根据本发明的又一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于在温血动物如人中产生抗增殖作用，该作用单独或部分通过抑制IGF-1R酪氨酸激酶产生。

    根据本发明的又一方面，提供如上限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗由IGF-1R酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或病情(如本文提及的癌症)。

    根据本发明这方面的又一特征，提供在需要这样治疗的温血动物如人中治疗由IGF-1R酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或病情(如本文提及的癌症)的方法，包括给予所述动物有效量如上限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

    根据本发明的又一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗由IGF-1R酪氨酸激酶单独或部分介导的疾病或病情(如本文提及的癌症)。

    根据本发明的又一方面，提供如上限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于预防或治疗对抑制IGF-1R酪氨酸激酶敏感的肿瘤，所述激酶包含于引起肿瘤细胞增殖的信号转导步骤。

    根据本发明这方面的又一特征，提供在需要这样治疗的温血动物如人中预防或治疗对抑制IGF-1R酪氨酸激酶敏感的肿瘤的方法，所述激酶包含于引起肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤，所述方法包括给予所述动物有效量如上限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

    根据本发明的又一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于预防或治疗对抑制IGF-1R酪氨酸激酶敏感的肿瘤，所述激酶包含于引起肿瘤细胞增殖和/或存活的信号转导步骤。

    根据本发明的又一方面，提供如上限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于提供IGF-1R酪氨酸激酶抑制作用。

    根据本发明这方面的又一特征，提供在需要这样治疗的温血动物如人中提供IGF-1R酪氨酸激酶抑制作用的方法，包括给予所述动物有效量如上限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

    根据本发明的又一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于提供IGF-1R酪氨酸激酶抑制作用。

    根据本发明的又一方面，提供如上限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐在制备药物中的用途，所述药物用于治疗癌症，如选自下列的癌症：白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管癌、骨癌、膀胱癌、脑/CNS癌、乳腺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、肌癌、神经元癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和外阴癌。

    根据本发明这方面的又一特点，提供在需要这样治疗的温血动物如人中治疗癌症的方法，如选自下列的癌症：白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管癌、骨癌、膀胱癌、脑/CNS癌、乳腺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、肌癌、神经元癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和外阴癌，所述方法包括给予所述动物有效量如上限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐。

    根据本发明的又一方面，提供式(I)化合物或其药学上可接受的盐，用于治疗癌症，如选自下列的癌症：白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、胆管癌、骨癌、膀胱癌、脑/CNS癌、乳腺癌、结肠直肠癌、宫颈癌、子宫内膜癌、胃癌、头颈部癌、肝癌、肺癌、肌癌、神经元癌、食道癌、卵巢癌、胰腺癌、胸膜/腹膜癌、前列腺癌、肾癌、皮肤癌、睾丸癌、甲状腺癌、子宫癌和外阴癌。

    如上所述，治疗或预防性治疗具体疾病需要的剂量大小必须根据受治疗的宿主、给药途径和正治疗的疾病的严重度等变化。

    本发明化合物可采用前药形式给药，前药是指在温血动物如人体内解离释放本发明化合物的化合物。前药可用于改变本发明化合物的物理特性和/或药动学特性。当本发明化合物含有可连接改性基团的合适基团或取代基时，可形成前药。前药的实例包括体内可裂解的酯衍生物，可在式(I)化合物的羧酸基团或羟基形成。

    因此，本发明包括如上限定的式(I)化合物，这些化合物可通过有机合成制备，可在人或动物体内通过其前药裂解产生。因此，本发明包括通过有机合成法产生的式(I)化合物和在人或动物体内通过前体化合物代谢产生的此类化合物，也就是说式(I)化合物可以是合成产生的化合物或代谢产生的化合物。

    合适的式(I)化合物药学上可接受的前药是根据合理的医学判断认为适合给予人或动物机体，而且没有不良的药理学活性和异常毒性的前药。

    各种形式的前药已经描述于如以下文件中：

    a)Methods in Enzymology，42卷，309-396页，K.Widder等编辑，(Academic Press，1985)；

    b)Design of Pro-drugs，H.Bundgaard编辑，(Elsevier，1985)；

    c)A Textbook of Drug Design and Development，Krogsgaard-Larsen和H.Bundgaard编辑，第5章″Design and Application of Pro-drugs″，H.Bundgaard编辑，113-191页(1991)；

    d)H.Bundgaard，Advanced Drug Delivery Reviews，8，1-38(1992)；和

    e)H.Bundgaard等，Journal of Pharmaceutical Sciences，77，285(1988)。

    虽然式(I)化合物或其药学上可接受的盐可以本身的形式使用，但通常采用药用组合物的形式给药，其中用药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体与式(I)化合物/盐(活性成分)混合。

    因此，本发明还提供一种药用组合物，它包含如上限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐，与之混合的是药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体。

    本发明的组合物可采用适合口服使用(如片剂、锭剂、硬或软胶囊、水或油性混悬液、乳剂、可分散的散剂或粒剂、糖浆剂或酏剂)、局部使用(如霜剂、软膏剂、凝胶剂，或者水或油性溶液或混悬液)、吸入给药(如精细分散的粉剂或液体气雾剂)、吹入给药(如精细分散的粉剂)或胃肠外给药(如静脉内、皮下、肌内或肌内给药的无菌水或油性溶液或者作为直肠给药的栓剂)的形式。

    本发明的组合物可用本领域熟知的常规药用赋形剂通过常规方法获得。因此，意欲口服使用的组合物可包含如一种或多种着色剂、甜味剂、矫味剂和/或防腐剂。

    本发明还提供制备本发明药用组合物的方法，包括使如上限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐与药学上可接受的佐剂、稀释剂或载体混合。

    与一种或多种赋形剂组合形成单一剂型的活性化合物的量必须根据受治疗主体和具体给药途径而变化。例如，意欲口服给予人的制剂将通常包含如0.5mg-0.5g活性成分(更适合0.5-100mg，如1-30mg)，并与适合和方便量的赋形剂混合，基于总组合物重量计，赋形剂的量可在从约5至约98％范围。

    根据众所周知的医学原则，用于治疗或预防目的的式(I)化合物的剂量大小将通常根据疾病性质和严重度、动物或患者的年龄和性别以及给药途径而变化。

    在使用治疗或预防目的的式(I)化合物时，通常给药的日剂量在如0.1mg/kg-75mg/kg体重范围，如果需要则分次给药。当胃肠外途径给药时通常剂量较低。因此，如静脉内给药时，剂量通常在如0.1mg/kg-30mg/kg体重范围。同样，对于吸入给药，剂量通常在如0.05mg/kg-25mg/kg体重范围。但优选口服给药，特别是片剂。通常，单位剂型将包含约0.5mg-0.5g本发明化合物。

    上文定义的抗增殖治疗可作为单独疗法，或者除了本发明化合物之外包括常规手术或放疗或化疗。此类化疗可包括一种或多种以下种类的抗肿瘤剂：

    (i)用于医学肿瘤学的其它抗增殖/抗肿瘤药及其组合，如烷化剂(如顺铂、奥沙利铂、卡铂、环磷酰胺、氮芥、美法仑、苯丁酸氮芥、白消安、替莫唑胺和硝基脲)；抗代谢药(如吉西他滨和抗叶酸剂如氟嘧啶如5-氟尿嘧啶和替加氟、雷替曲塞、甲氨蝶呤、阿糖胞苷和羟基脲)；抗肿瘤抗生素(如蒽环类抗生素如阿霉素、博来霉素、多柔比星、柔红霉素、表柔比星、伊达比星、丝裂霉素-C、更生霉素和光辉霉素)；抗有丝分裂剂(如长春花碱类(如长春新碱、长春碱和长春地辛和长春瑞滨)和紫杉烷(如紫杉醇和多西紫杉醇)和polokinase抑制剂)；和拓扑异构酶抑制剂(如表鬼臼脂毒素(如依托泊苷和替尼泊苷)、安吖啶、托泊替康和喜树碱)；

    (ii)细胞抑制剂如抗雌激素剂(如他莫昔芬、氟维司群、托瑞米芬、雷洛昔芬、屈洛昔芬和iodoxyfene)、抗雄激素剂(如比卡鲁胺、氟他米特、尼鲁米特和乙酸环丙孕酮)、LHRH拮抗剂或LHRH激动剂(如戈舍瑞林、亮丙瑞林和布舍瑞林)、孕激素剂(如乙酸甲地孕酮)、芳香酶抑制剂(如阿那曲唑、来曲唑、vorazole和依西美坦)和5α-还原酶抑制剂如非那雄胺；

    (iii)抗侵袭剂(如c-Src激酶族抑制剂如4-(6-氯-2，3-亚甲基二氧基苯胺基)-7-[2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙氧基]-5-四氢吡喃-4-基氧基喹唑啉(AZD0530；国际专利申请WO 01/94341)和N-(2-氯-6-甲基苯基)-2-{6-[4-(2-羟乙基)哌嗪-1-基]-2-甲基嘧啶-4-基氨基}噻唑-5-羧酰胺(达沙替尼，BMS-354825；J.Med.Chem.，2004，47，6658-6661)和金属蛋白酶抑制剂如马立马司他、尿激酶纤溶酶原激活剂受体功能抑制剂或者类肝素酶抗体)；

    (iv)生长因子功能抑制剂：如这样的抑制剂包括生长因子抗体和生长因子受体抗体(如抗erbB2抗体曲妥珠单抗[赫赛汀TM]和抗erbB1抗体西妥昔单抗[爱必妥，C225])；此类抑制剂还包括酪氨酸激酶抑制剂，如表皮生长因子族的抑制剂(如EGFR族酪氨酸激酶抑制剂如N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉代丙氧基)喹唑啉-4-胺(吉非替尼，ZD1839)、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)喹唑啉-4-胺(埃罗替尼，OSI-774)和6-丙烯酰氨基-N-(3-氯-4-氟苯基)-7-(3-吗啉代丙氧基)-喹唑啉-4-胺(CI 1033)，erbB2酪氨酸激酶抑制剂如拉帕替尼，肝细胞生长因子族抑制剂，血小板衍生生长因子族抑制剂如伊马替尼，丝氨酸/苏氨酸激酶抑制剂(如Ras/Raf信号抑制剂如法呢基转移酶抑制剂如索拉非尼(BAY 43-9006))，通过MEK和/或AKT激酶的细胞信号抑制剂，肝细胞生长因子族抑制剂，c-kit抑制剂，abl激酶抑制剂，IGF受体(胰岛素样生长因子)激酶抑制剂；aurora激酶抑制剂(如AZD1152、PH739358、VX-680、MLN8054、R763、MP235、MP529、VX-528和AX39459)和细胞周期蛋白依赖性激酶抑制剂如CDK2和/或CDK4抑制剂；

    (v)抗血管生成剂如抑制血管内皮生长因子作用的药物，[如抗血管内皮细胞生长因子抗体贝伐单抗(AvastinTM)和VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂如4-(4-溴-2-氟苯胺基)-6-甲氧基-7-(1-甲基哌啶-4-基甲氧基)喹唑啉(ZD6474；WO 01/32651中的实施例2)、4-(4-氟-2-甲基吲哚-5-基氧基)-6-甲氧基-7-(3-吡咯烷-1-基丙氧基)喹唑啉(AZD2171；WO00/47212中的实施例240)、瓦他拉尼(PTK787；WO 98/35985)和SU11248(sunitinib；WO 01/60814)，如公开于国际专利申请WO97/22596、WO 97/30035、WO 97/32856和WO 98/13354的化合物，以及通过其它机制起效的化合物(如利诺胺、整合素αvβ3功能抑制剂和血管他丁)]；

    (vi)血管损伤剂如考布他汀A4和公开于国际专利申请WO99/02166、WO 00/40529、WO 00/41669、WO 01/92224、WO 02/04434和WO 02/08213的化合物；

    (vii)反义疗法，如针对上文所列目标的疗法，如抗ras反义疗法ISIS 2503；

    (viii)基因疗法，包括如替代畸变基因如畸变p53或畸变BRCA1或BRCA2的方法，GDEPT(基因导向的酶学前药疗法)方法如用胞嘧啶脱氨酶、胸腺嘧啶激酶或细菌硝基还原酶的疗法，以及增加患者对化疗或放疗的耐受能力的方法如多药耐药基因疗法；和

    (ix)免疫疗法，包括如增加患者肿瘤细胞免疫原性的离体和体内方法(如用细胞因子如白介素2、白介素4或粒细胞巨噬细胞集落刺激因子转染)、降低T细胞无反应性的方法、用转染的免疫细胞如细胞因子转染的树突状细胞的方法、用细胞因子转染的肿瘤细胞系的方法以及用抗独特基因型抗体的方法。

    这样的联合疗法可通过同时、连续或分开给予各种治疗组分的方式完成。这样的组合产物包含如上描述的剂量范围内的本发明化合物以及核准剂量范围内的其它药学上可接受的活性剂。

    根据本发明的这方面，提供一种药品，它包含如上限定的式(I)化合物或其药学上可接受的盐和如上限定的附加抗肿瘤剂，用于联合治疗癌症。

    虽然式(I)化合物的主要价值是用作温血动物(包括人)的治疗剂，但它们在需要时也可用于抑制IGF-1R酪氨酸激酶的作用。因此，它们可作为药理学标准用于开发新的生物学试验和寻找新的药理学活性物质。

    实施例

    现在将参考下列说明性实施例进一步描述本发明，其中除非另有说明：

    (i)给出的温度是摄氏度(℃)；操作在室温或环境温度下进行，也就是说温度在18-25℃范围；

    (ii)有机溶液用无水硫酸镁干燥；溶剂蒸发在减压(600-4000帕；4.5-30mmHg)下用旋转蒸发器进行，浴温至多60℃；

    (iii)层析指硅胶快速层析；薄层层析(TLC)在硅胶板上进行；

    (iv)一般来讲，反应过程之后接着TLC，给出的反应时间只用于举例说明；

    (v)终产物具有满意的质子核磁共振(NMR)谱和/或质谱数据；

    (vi)给出的产率只用于举例说明，不一定是通过勤奋的工艺开发可获得的产率；如果需要更多材料则重复制备；

    (vii)给出的NMR数据是主要特征性质子的δ值，给出相对于四甲基硅烷(TMS)内标的百万分率(ppm)，除非另有说明，否则是在DMSO-d6中在300MHz测定；使用下列缩写：s，单峰；d，双峰；t，三重峰；q，四重峰；m，多重峰；b，宽峰。当NMR谱为宽峰(由于位阻旋转或慢质子交换)时，是在100℃下得到的NMR谱。

    (viii)化学符号具有它们的常用含义；用SI单位和符号；

    (ix)给出的溶剂比是体积∶体积(v/v)术语；和

    (x)质谱用直接暴露探头，以化学电离(CI)模式，用70电子伏的电子能量运行；其中标明的电离由电子碰撞(EI)、快原子轰击(FAB)或电喷雾(ESP)完成；给出m/z值；通常，只报道表示母体质量的离子；除非另有说明，否则提供的质量离子是(MH)+；

    (xi)使用下列缩写：

    THF          四氢呋喃；

    EtOAc        乙酸乙酯；

    DCM          二氯甲烷；

    DMSO         二甲基亚砜；

    DIPEA        二异丙基乙胺；

    NMP          N-甲基吡咯烷-2-酮；

    tBuOH        叔丁醇；

    TFA          三氟乙酸；

    DMF          N，N-二甲基甲酰胺；和

    DMA          N，N-二甲基乙酰胺。

    实施例1

    S-2-[2-{3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    在微波照射下将2-氯-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(66mg，0.29mmol)、S-2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(92mg，0.35mmol)和N，N-二异丙基乙胺(101μl，0.58mmol)在二氧六环(4ml)中的混合物在150℃下加热1小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物，将残留物用硅胶柱层析纯化，用2M甲醇氨水/DCM(极性从0∶100增加至10∶90)洗脱。将纯化产物用乙醚研磨，得到标题化合物(20mg，15％)，为膏状固体；NMR谱(在100℃下DMSO-d6+d4-乙酸)

                                                                    1.30(t，3H)，2.05(m，2H)，2.12(s，3H)，2.15(s，3H)，2.30-2.40(m，2H)，2.65-2.80(m，2H)，4.45(q，2H)，5.45(dd，1H)，6.00(s，1H)，6.18(s，1H)，6.62(s，1H)，8.25(m，2H)；

    质谱448[MH]+。

    2-氯-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶原料如下制备：

    将固体碳酸钠(1.2g，11.3mmol)加入2，4-二氯-6-甲基嘧啶(1.7g，10.3mmol)和5-氨基-3-甲基-1H-吡唑(1.0g，10.3mmol)在无水乙醇(50ml)中的溶液内，在42℃下将混合物加热和搅拌3天。让混合物冷却，过滤除去不溶性物质，用乙醇(10ml)洗涤滤垫。蒸发滤液除去挥发物，保持浴温低于40℃。立即用硅胶层析纯化残留物，用甲醇/DCM(极性从5∶95增加至20∶80)洗脱，得到2-氯-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(758mg，33％)，为白色固体；NMR谱(CDCl3)2.17(s，3H)，2.11(s，3H)，5.88(br s，1H)，7.85(br s，1H)，8.80(br s，1H)；质谱224[MH]+。

    S-2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷原料如下制备：

    在氮气气氛和-76℃下，将2，2，6，6-四甲基哌啶(19.7ml，117mmol)加入正丁基锂(69.3ml 1.6M己烷溶液，111mmol)在无水THF(200ml)中的溶液内，保持反应温度低于-70℃。在-70℃将反应混合物搅拌15分钟，然后让其温热至0℃，再搅拌30分钟，冷却至-76℃。滴加2-氯吡嗪(10g，87.3mmol)，并使反应温度保持低于-70℃。然后在-70℃下将反应混合物搅拌30分钟。加入甲酸乙酯(7.5ml，98mmol)，反应温度保持低于-70℃。然后在-70℃下将反应混合物搅拌1.5小时。在-70℃下加入冰乙酸(13ml，218mmol)，让混合物温热至环境温度，蒸发除去挥发物。使残留物溶于乙醇(100ml)中，加入羟胺(6.83g，105mmol)和三乙胺(24.2ml，175mmol)。在50℃下将混合物加热18小时，然后蒸发除去挥发物。使残留物溶于乙醚中，过滤除去任何残留的不溶性物质。将滤液用水洗涤，蒸发除去有机层的溶剂，将残留物用硅胶层析纯化，先后用DCM、乙醚/DCM(1∶4)最后用EtOAc洗脱，得到3-氯吡嗪-2-甲醛肟(5.21g，37.9％)，为固体；NMR谱8.37(s，1H)，8.50(d，1H)，8.70(d，1H)，12.25(s，1H)。

    在0℃下搅拌3-氯吡嗪-2-甲醛肟(4g，25.4mmol)和S-N-叔丁氧基羰基-2-乙炔基吡咯烷(制备方法描述于Bull.Soc.Chim Fr.1997，134，141-144和J.Med.Chem.1994，37，4455-4463)(5.94g，30.48mmol)在DCM(200ml)中的混合物，用1小时滴加次氯酸钠(28.9ml 13％水溶液，50.8mmol)，然后让混合物温热至环境温度。将有机相分离和干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用己烷/EtOAc(极性从100∶0增加至50∶50)洗脱。使已部分纯化的产物溶于DCM(50ml)中，加入TFA(20ml)。在环境温度下将混合物搅拌1小时。加入水(100ml)，用DCM(2×50ml)洗涤混合物。

    加入饱和碳酸氢钠水溶液使水部分碱化至pH9，用DCM(4×100ml)提取含水混合物。将有机提取物合并、干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂，得到S-2-[3-(3-氯吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(1.83g，29％)，为褐色油状物；NMR谱(CDCl3)2.00-2.20(m，3H)，2.40(m，1H)，3.20(m，2H)，4.60(dd，1H)，6.95(s，1H)，8.55(d，1H)，8.85(d，1H)；质谱251[MH]+。

    将碳酸氢钠(1.22g，14.6mmol)加入S-2-[3-(3-氯吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(1.83g，7.3mmol)和二碳酸二叔丁酯(1.91g，8.7mmol)在DCM(150ml)中的溶液内，在环境温度下将混合物搅拌18小时。用水(100ml)洗涤混合物，将有机相分离、干燥(MgSO4)，蒸发除去挥发物。将残留物用硅胶层析纯化，用己烷/EtOAc(极性从100∶0增加至0∶100)洗脱，得到S-N-叔丁氧基羰基-2-[3-(3-氯吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(1.08g，42％)，为澄清油状物；NMR谱(CDCl3)1.30-1.50(m，9H)，2.00(m，2H)，2.20(m，1H)，2.30(m，1H)，3.40-3.70(m，2H)，5.10(m，1H)，6.70(m，1H)，8.45(br s，1H)，(8.60(brs，1H)；质谱295[MH-C4H9]+。

    将S-N-叔丁氧基羰基-2-[3-(3-氯吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(150mg，0.42mmol)加入乙醇钠(4ml 21％乙醇溶液)内，在微波照射下将混合物加热至70℃ 30分钟。蒸发除去挥发物，将水(50ml)加入残留物中，用EtOAc(3×50ml)提取混合物。将有机提取物合并、干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂。使残留物溶于DCM(10ml)中，加入TFA(5ml)。在环境温度下将混合物搅拌1小时。将混合物蒸发浓缩，向下通过SCX-2柱，用甲醇洗脱中性杂质，然后用2M甲醇氨水洗脱产物。蒸发除去溶剂，得到S-2-[3-(3-乙氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(92mg，84％)，为褐色油状物；NMR谱(CDCl3)1.55(t，3H)，2.00-2.25(m，3H)，2.45(m，1H)，3.30(m，2H)，4.60(q，2H)，4.70(t，1H)，6.98(s，1H)，8.25(d，1H)，8.35(d，1H)；质谱261[MH]+。

    实施例2

    S-2-[2-{3-(3-乙基氨基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    在微波照射下将2-氯-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(66mg，0.28mmol)、S-2-[3-(3-乙基氨基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(88mg，0.34mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.097ml，0.56mmol)在二氧六环(4ml)中的混合物在70℃加热1小时。蒸发除去挥发物，将残留物用硅胶层析纯化，用2M甲醇氨水/DCM(极性从0∶100增加至10∶90)洗脱，然后将纯化的材料用C18柱反相HPLC再纯化，用水/乙腈/TFA(极性从95∶5∶0.2降低至0∶100∶0.2)洗脱。将含产物的部分合并，通过isolute SCX-2离子交换柱。洗脱该柱，用甲醇洗脱任何中性物质，接着用2M甲醇氨水洗脱产物。蒸发除去溶剂，得到标题化合物(12mg，10％)，为膏状固体；NMR谱(在100℃下DMSO-d6+d4-乙酸)

                                                                1.30(t，3H)，2.00-2.15(m，3H)，2.20(s，3H)，2.25(s，3H)，2.40(m，1H)，3.55(q，2H)，3.70(m，1H)，3.85(m，1H)，5.50(m，1H)，6.80(s，1H)，7.10(br s，1H)，7.45(br s，1H)，7.55(br s，1H)，7.85(d，1H)，8.10(d，1H)；

    质谱447[MH]+。

    S-2-[3-(3-乙基氨基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷原料如下制备：

    将S-N-叔丁氧基羰基-2-[3-(3-氯吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(150mg，0.42mmol)加入乙胺(4ml 2M THF溶液)，在微波照射下将混合物在70℃加热90分钟。蒸发除去挥发物，使残留物溶于DCM(10ml)中，加入TFA(3ml)，在环境温度下将混合物搅拌2小时。将混合物蒸发浓缩，向下通过SCX-2柱，用甲醇洗脱，除去中性杂质，然后用2M甲醇氨水洗脱产物。蒸发除去溶剂，得到S-2-[3-(3-乙基氨基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(88mg，80％)，为褐色油状物；NMR谱(CDCl3)1.40(t，3H)，2.00-2.20(m，3H)，2.45(m，1H)，3.20-3.40(m，2H)，3.70(m，2H)，4.65(dd，1H)，7.05(s，1H)，7.50(br s，1H)，7.95(d，1H)，8.20(d，1H)；质谱260[MH]+。

                       (CDCl3)1.40(t，3H)，2.00-2.20(m，3H)，2.45(m，1H)，3.20-3.40(m，2H)，3.70(m，2H)，4.65(dd，1H)，7.05(s，1H)，7.50(br s，1H)，7.95(d，1H)，8.20(d，1H)；

    实施例3

    S-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    在130℃下将2-氯-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(165mg，0.74mmol)、S-2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(256mg，1.1mmol)、N，N-二异丙胺(0.345ml，2.0mmol)在己醇(10ml)中的混合物加热18小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/甲醇(极性从100∶0增加至92∶8)洗脱。将纯化的产物用醚/己烷研磨和过滤收集，得到标题化合物(122mg，31％)；NMR谱

                                                                            2.03-2.1(m，3H)，2.12(s，3H)，2.19(s，3H)，2.32-2.43(m，1H)，2.59(s，3H)，3.68-3.78(m，2H)，5.47(d，1H)，6.04(s，1H)，6.18(s，1H)，6.55(s，1H)，7.28(dd，1H)，7.85(s，1H)，8.50(d，1H)，8.72(s，1H)，11.50(s，1H)；

    质谱417[MH]+。

    S-2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷原料如下制备：

    将3-羟甲基-2-甲基吡啶(9.0g，73.1mmol)和二氧化锰(IV)(28.1g，322mmol)在DCM(100ml)中的混合物回流加热2天。用硅藻土过滤除去不溶物，将滤垫用甲醇/DCM洗涤。蒸发除去滤液中的溶剂，得到2-甲基吡啶-3-甲醛(7.5g，85％)，为油状物；NMR谱2.78(s，3H)，7.43(dd，1H)，8.15(dd，1H)，8.66(dd，1H)。

    将盐酸羟胺(3.16g，45.1mmol)的水(15ml)溶液加入冷却的氢氧化钠(2.46g，61.5mmol)水(15ml)溶液中。将所得水溶液加入2-甲基吡啶-3-甲醛(5.0g，40.9mmol)、水(44ml)、乙醇(44ml)和冰(70g)的混合物内。在环境温度下将混合物搅拌18小时，加入2M盐酸调节至pH7。将所得沉淀物过滤收集，用水洗涤，干燥，得到2-甲基吡啶-3-甲醛肟(3.5g，62％)；NMR谱2.55(s，3H)，7.22(dd，1H)，7.94(dd，1H)，8.39(s，1H)，8.42(dd，1H)。

    用冰浴冷却2-甲基吡啶-3-甲醛肟(3.23g，0.24mol)和S-N-叔丁氧基羰基-2-乙炔基吡咯烷(制备方法描述于Bull.Soc.Chim.Fr.1997，134，141-144和J.Med.Chem.1994，37，4455-4463)(9.26g，0.47mol)在DCM(150ml)中的搅拌混悬液。缓慢地加入次氯酸钠(27.13ml 13％水溶液)，保持温度低于10℃。然后让混合物温热至环境温度，搅拌18小时。将有机层分离、干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用15％EtOAc/己烷(极性从15∶85增加至100∶0)洗脱，得到S-N-叔丁氧基羰基-2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(5.09g，65％)；NMR谱

                               1.42-1.23(m，9H)，1.92-2.0(m，3H)，2.26-2.38(m，1H)，2.62(s，3H)，3.32-3.42(m，1H)，3.42-3.55(m，1H)，4.95-5.05(m，1H)，6.75(s，1H)，7.35(dd，1H)，7.90(d，1H)，8.55(dd，1H)；

    质谱330[MH]+。

    将2M盐酸(140ml)加入S-N-叔丁氧基羰基-2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(4.45g，13.5mmol)的甲醇(140ml)溶液内，在环境温度下将混合物搅拌18小时，然后回流加热8小时。将混合物蒸发浓缩，加入40％氢氧化钠水溶液调节至pH10-11。将混合物用DCM提取，干燥(MgSO4)，蒸发除去挥发物。将残留物用硅胶层析纯化，用甲醇/DCM(极性从3∶97增加至5∶95)洗脱，得到S-2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(1.2g，40％)；NMR谱1.70-1.85(m，3H)，2.09-2.18(m，1H)，2.60(s，3H)，2.88-2.92(m，2H)，4.37(dd，1H)，2.70(s，1H)，7.34(dd，1H)，7.90(dd，1H)，8.55(dd，1H)。

    1.70-1.85(m，3H)，2.09-2.18(m，1H)，2.60(s，3H)，2.88-2.92(m，2H)，4.37(dd，1H)，2.70(s，1H)，7.34(dd，1H)，7.90(dd，1H)，8.55(dd，1H).

    实施例4

    S-6-氯-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    在80℃下将2，6-二氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(947mg，3.9mmol)、S-2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(983mg，4.28mmol)和N，N-二异丙基乙胺(1.64ml，9.5mmol)在二甲苯(20ml)中的混合物加热18小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。用EtOAc/甲醇/水研磨残留物，将产物过滤收集，得到标题化合物(170mg，20％)；NMR谱

                                                   2.04-2.15(m，3H)，2.19(s，3H)，2.34-2.42(m，1H)，2.58(s，3H)，3.64-3.71(m，1H)，3.70-3.78(m，1H)，5.44(d，1H)，6.01(s，1H)，6.38(s，1H)，6.60(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.86(d，1H)，8.52(d，1H)，9.24(s，1H)，11.62(s，1H)；

    质谱437[MH]+。

    2，6-二氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶原料如下制备：

    在环境温度下将2，4，6-三氯嘧啶(1.0g，5.4mmol)、3-氨基-5-甲基-1H-吡唑(0.53g，5.4mmol)和碳酸钠(0.57g，5.4mmol)在乙醇(25ml)中的混合物搅拌18小时。加入水，将所得沉淀物过滤收集，用水和小量甲醇洗涤，干燥得到2，6-二氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(1.15g，88％)，为无色结晶固体；NMR谱2.23(s，3H)，6.01(s，1H)，7.24(s，1H)，10.25(br s，1H)，11.9(br s，1H)；质谱244[MH]+。

    实施例5

    S-2-[2-{3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    在氮气和130℃下将2-氯-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(400mg，1.78mol)、S-2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(630mg，2.5mol)和N，N-二异丙基乙胺(0.69ml，4.0mmol)在二甲苯(10ml)中的混合物加热18小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。使残留物溶于乙酸乙酯中，用水洗涤，干燥(MgSO4)并蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc洗脱，得到标题化合物(286mg，37％)；NMR谱

                                                                               2.05-2.1(m，3H)，2.15(s，3H)，2.19(s，3H)，2.32-2.41(m，1H)，3.68-3.78(m，2H)，5.48(d，1H)，6.05(s，1H)，6.20(s，1H)，6.66(s，1H)，7.52(dd，1H)，8.09(d，1H)，8.50(d，1H)，8.72(s，1H)，11.52(s，1H)；

    质谱437[MH]+。

    S-2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷原料如下制备：

    将盐酸羟胺(533mg，7.6mmol)水(1.8ml)溶液滴加至氢氧化钠(708mg，17mmol)水(2ml)溶液内。然后将所得溶液加入2-氯吡啶-3-基甲醛(1g，7mmol)在乙醇(7ml)、水(7ml)和冰(15g)中形成的溶液里。在环境温度下将混合物搅拌18小时。用6M盐酸将混合物中和至pH7。将固体产物过滤收集，用水洗涤和干燥，得到2-氯吡啶-3-基甲醛肟(800mg，73％)；NMR谱7.45(dd，1H)，8.18(dd，1H)，8.32(s，1H)，8.42(dd，1H)；质谱157[MH]+。

    在约0-5℃下将次氯酸钠(5.3ml 13％水溶液)滴加入剧烈搅拌的2-氯吡啶-3-基甲醛肟(800mg，5.1mmol)和S-N-叔丁氧基羰基-2-乙炔基吡咯烷(制备方法描述于Bull.Soc.Chim.Fr.1997，134，141-144和J.Med.Chem.1994，37，4455-4463)(1.99g，10.2mmol)在DCM(20ml)中的混悬液内。让混合物加温，在环境温度下搅拌18小时。蒸发除去挥发物，将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(20∶80)洗脱，得到S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(955mg，54％)；NMR谱

    1.22-1.42(m，9H)，1.95-2.0(m，3H)，2.22-2.38(m，1H)，3.30-3.40(m，1H)，3.43-3.55(m，1H)，5.0(s，1H)，6.78(s，1H)，7.58(s，1H)，8.12(d，1H)，8.55(dd，1H)；

    质谱350[MH]+。

    将TFA(4ml)加入S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(1.5g，4.3mmol)的DCM(10ml)溶液内，在环境温度下将混合物搅拌3天。蒸发除去挥发物，使残留物溶于水中。将含水混合物用40％氢氧化钠水溶液调节至pH10-11，用DCM提取。将提取物合并、干燥(Na2SO4)，蒸发除去溶剂，得到S-2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(930mg，87％)；质谱350[MH]+。

    实施例6

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    将甲醇钠(1.4g 25％甲醇溶液，6.4mmol)加入S-6-氯-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(140mg，3.2mmol)在甲醇(3ml)中的混合物内，在微波照射下将混合物在130℃加热105分钟。让混合物冷却，蒸发除去溶剂，使残留物分配在EtOAc与水之间。将有机层分离干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂。将残留物用C18柱反相HPLC纯化，用水/乙腈/TFA(极性从95∶5∶0.2降低至0∶100∶0.2)洗脱。将含产物的部分合并，蒸发浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。将所得沉淀产物过滤收集，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物(70mg，50％)；NMR谱

                                2.04-2.18(m，3H)，2.18(s，3H)，2.37-2.44(m，1H)，2.60(s，3H)，3.70-3.78(m，5H)，5.43(d，1H)，5.76(s，1H)，5.96(s，1H)，6.55(s，1H)，7.28(dd，1H)，7.89(d，1H)，8.52(d，1H)；

    质谱433[MH]+。

    实施例7

    S-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    在80℃下将2-氯-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(140mg，0.62mmol)、S-2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(250mg，1.04mmol)和N，N-二异丙基乙胺(0.242ml，1.4mmol)在二甲苯(10ml)中的混合物加热18小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。将残留物用C18柱反相HPLC纯化，用水/乙腈/TFA(极性从95∶5∶0.2降低至0∶100∶0.2)洗脱。将含产物的部分合并，蒸发浓缩，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化。将所得沉淀产物过滤收集，用水洗涤，真空干燥，得到标题化合物(130mg，49％)；NMR谱

                                    2.02-2.12(m，3H)，2.12(s，3H)，2.18(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，3.69-3.78(m，2H)，5.50(dd， 1H)，5.95(s，1H)，6.20(s，1H)，6，81(s，1H)，7.80(dd，1H)，8.31(d，1H)，8.81(d，1H)；

    质谱428[MH]+。

    S-2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷原料如下制备：

    通过反复抽真空和再填充氮气，将S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(1.28g，3.67mmol)、氰化铜(I)(1.31g，14.7mmol)、双钯(0)三-二亚苄基丙酮(134mg，0.15mmol)、1，1’-双(二苯基膦)二茂铁(479mg，0.59mmol)和氰化四乙铵(574mg，3.68mmol)在无水二氧六环(20ml)中的混合物彻底脱气，然后在氮气下将混合物回流加热2天。让混合物冷却，用EtOAc/甲醇稀释，过滤除去不溶性物质。用水洗涤滤液，将有机层分离、干燥(MgSO4)，蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(30∶70)洗脱，得到S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(578mg，47％)；NMR谱

                                                      1.22-1.42(m，9H)，1.89-2.0(m，3H)，2.23-2.39(m，1H)，3.37-3.43(m，1H)，3.43-3.54(m，1H)，5.02-5.12(m，1H)，6.96(s，1H)，7.89(dd，1H)，8.38(d，1H)，8.86(dd，1H).

    将TFA(1ml)加入S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(570mg，1.67mmol)的DCM溶液(5ml)内，在环境温度下将混合物搅拌3天。蒸发除去挥发物，使残留物溶于水中。将水混合物用40％氢氧化钠水溶液调节至pH10-11，用DCM提取。将提取物合并、干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用甲醇/DCM(1∶39)洗脱，得到S-2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(250mg，63％)；质谱241[MH]+。

    实施例8

    S-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代嘧啶

    在微波照射下将S-6-氯-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(按实施例4描述制备)(190mg，0.436mmol)和吗啉(4ml)的混合物在120℃加热2小时。将混合物冷却，用水稀释，用EtOAc提取。将合并的提取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发除去溶剂，真空干燥产物，得到标题化合物(127mg，60％)；NMR谱

            2.02-2.15(m，3H)，2.18(s，3H)，2.57(s，3H)，2.65-2.70(m，2H)，3.32-3.40(m，4H)，3.50-3.52(m，1H)，3.55-3.70(m，4H)，3.68-3.79(m，2H)，5.38(dd，1H)，5.78(s，1H)，5.99(s，1H)，6.55(s，1H)，7.28(dd，1H)，7.81(dd，1H)，8.25(s，1H)，8.52(d，1H)，11.40(s，1H)；

    质谱486 [MH]+。

    实施例9

    S-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-6-吗啉代嘧啶

    按照实施例8的描述处理S-6-氯-4-(5-环丙基-1H-吡唑-3-基氨基)-2-[2-{3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]嘧啶(WO2005/040159的实施例269)(200mg，0.45mmol)和吗啉(3ml)的混合物，得到标题化合物(175mg，74％)；NMR谱

                                                                 0.65(s，2H)，0.86(s，2H)，1.78-1.85(m，1H)，2.00-2.12(m，3H)，2.31-2.40(m，1H)，3.31-3.41(m，4H)，3.54-3.61(m，4H)，3.68-3.75(m，2H)，3.96(s，3H)，5.40(d，1H)，5.78(s，1H)，5.94(s，1H)，6.60(s，1H)，7.08(dd， 1H)，8.10(d，1H)，8.29(d，1H)，11.45(s，1H)；

    质谱530[MH]+。

    实施例10

    S-2-[2-{3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基-6-吗啉代嘧啶

    在微波照射下将S-6-氯-2-[2-{3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(190mg，0.43mmol)和吗啉(4ml)的混合物在120℃加热2小时。将混合物冷却，用水稀释，用EtOAc提取。将合并的提取物用水洗涤、干燥(Na2SO4)，蒸发除去溶剂，真空干燥产物，得到标题化合物(163mg，77％)；NMR谱

                                                                 2.02-2.12(m，3H)，2.18(s，3H)，2.31-2.40(m，1H)，3.31-3.41(m，4H)，3.55-3.63(m，4H)，3.66-3.77(m，2H)，3.99(s，3H)，5.40(d，1H)，5.80(s，1H)，5.99(s，1H)，6.62(s，1H)，7.11(dd，1H)，8.15(d，1H)，8.28(d，1H)，8.32(s，1H)，11.43(s，1H)；

    质谱504[MH]+。

    S-6-氯-2-[2-{3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶原料如下制备：

    在80℃下将2，6-二-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(按照WO2005/040159方法29的描述制备)(414mg，1.7mmol)、S-2-[3-(2-甲氧基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(按照WO2005/040159方法64的描述制备)(460mg，1.9mmol)和DIPEA(0.787ml，4.5mmol)在1-己醇(10ml)中的混合物加热18小时。冷却混合物，蒸发除去挥发物。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(极性从0∶100增加至45∶55)洗脱，得到标题化合物(375mg，49％)；NMR谱

    2.04-2.15(m，3H)，2.20(s，3H)，2.34-2.41(m，1H)，3.62-3.79(m，2H)，3.92(s，3H)，5.45(dd，1H)，6.04(s，1H)，6.40(s，1H)，6.65(s，1H)，7.07(dd，1H)，8.10(d，1H)，8.25(d，1H)，9.18(s，1H)，11.60(s，1H).)；

    质谱453[MH]+。

    实施例11

    S-6-氯-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    在80℃下将2，6-二氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(按照WO2005/040159方法29的描述制备)(574mg，2.36mmol)、S-2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(按照实施例7的描述制备)(627mg，2.6mmol)和DIPEA(0.994ml，5.7mmol)在1-己醇(10ml)中的混合物加热18小时。冷却混合物，蒸发除去挥发物。使残留物溶于DCM/甲醇中，用水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(极性从45∶55增加至50∶50)洗脱，得到标题化合物(380mg，36％)；NMR谱

                             2.06-2.18(m，3H)，2.18(s，3H)，2.39-2.47(m，1H)，3.62-3.75(m，2H)，5.49(d，1H)，6.00(s，1H)，6.41(s，1H)，6.84(s，1H)，7.81(dd，1H)，8.29(dd，1H)，8.81(s，1H)，9.17(s，1H)，11.60(s，1H)；

    质谱448[MH]+。

    实施例12

    S-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)-6-吗啉代嘧啶

    在微波照射下将S-6-氯-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(180mg，0.4mmol)和吗啉(4ml)的混合物在120℃加热2小时。将混合物冷却，用水稀释，用EtOAc提取。将合并的提取物用水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用C18柱反相HPLC纯化，用水/乙腈/TFA(极性从70∶30∶0.2降低至30∶70∶0.2)洗脱。将含产物的部分蒸发浓缩，用碳酸氢钠溶液碱化。将沉淀的产物过滤收集，真空干燥，得到标题化合物(60mg，30％)；NMR谱

    2.06-2.14(m，3H)，2.17(s，3H)，2.38-2.46(m，1H)，3.32-3.41(m，4H)，3.55-3.62(m，4H)，3.69-3.83(m，2H)，5.44(d，1H)，5.78(s，1H)，5.98(s，1H)，6.85(s，1H)，7.87(dd，1H)，8.33(dd，1H)，8.52(s，1H)，8.84(d，1H)；

    质谱499[MH]+。

    实施例13

    S-2-[2-{3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    在130℃下将2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(按WO2005/040159方法26的描述制备)(196mg，0.93mmol)、S-2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(按实施例5的描述制备)(350mg，1.4mmol)和DIPEA(0.43ml，2.3mmol)在1-己醇(10ml)中的混合物加热18小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/甲醇(极性从100∶0增加至97∶3)洗脱。将纯化的产物用醚研磨，过滤收集，得到标题化合物(133mg，34％)；NMR谱

                                                         2.02-2.14(m，3H)，2.18(s，3H)，2.34-2.40(m，1H)，3.65-3.79(m，2H)，5.45(d，1H)，6.06(s，1H)，6.29(s，1H)，6.60(s，1H)，7.52(dd，1H)，7.82(d，1H)，8.08(d，1H)，8.50 d，1H)，8.84(s，1H)，11.50(s，1H)；

    质谱423[MH]+。

    实施例14

    S-2-[2-{3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    在130℃下将2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(按WO2005/040159方法26的描述制备)(200mg，0.96mmol)、S-2-[3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(320mg，1.3mmol)和DIPEA(0.42ml，2.4mmol)在1-己醇(10ml)中的混合物加热18小时。让混合物冷却，倒在50g isolute SCX-2离子交换柱上。洗脱该柱，用甲醇洗脱任何中性物，接着用7M甲醇氨水洗脱产物。蒸发除去挥发物，将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/甲醇(极性从100∶0增加至97∶3)洗脱，得到标题化合物(150mg，38％)；NMR谱

                                             2.02-2.15(m，3H)，2.20(s，3H)，2.32-2.41(m，1H)，3.04(s，3H)，3.65-3.72(m，1H)，3.75-3.80(m，1H)，5.44(dd，1H)，6.06(8，1H)，6.80(s，1H)，6.62(dd，1H)，6.78(s，1H)，7.20(s，1H)，7.89(dd，2H)，8.17(dd，1H)，8.90(s，1H)，11.55(s，1H)；

    质谱416[M-H]-。

    S-2-[3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷原料如下制备：

    在微波照射下，将S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-氯吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(按实施例5的描述制备)(4.0g，11.5mmol)和甲胺(16ml 2M THF溶液)的混合物在密封容器内在145℃加热10小时。冷却混合物，蒸发除去挥发物。使残留物溶于DCM中，用水洗涤，干燥(Na2SO4)，蒸发除去溶剂，得到S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(3.0g，76％)，为油状物；NMR谱

                                                 1.20-1.42(m，9H)，1.88-2.01(m，3H)，2.22-2.35(m，1H)，3.00(d，3H)，3.32-3.42(m，1H)，3.44-3.53(m，1H)，4.93-5.05(m，1H)，6.67(dd，1H)，6.94-7.01(m，1H)，7.30(d，1H)，8.00(d，1H)，8.18(d，1H)；

    质谱345[MH]+。

    在环境温度下将TFA(10ml)加入S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(3.0g，8.7mmol)在DCM(50ml)中的溶液内，将混合物搅拌18小时。蒸发除去挥发物，使残留物溶于水中。将水混合物用40％氢氧化钠水溶液调节至pH10-11，用DCM提取。将提取物合并，干燥(Na2SO4)，蒸发除去溶剂，得到S-2-[3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(1.61g，76％)；NMR谱

                                                                             1.70-1.84(m，3H)，2.08-2.18(m，1H)，2.87-2.95(m，2H)，2.98(d，3H)，4.31(dd，1H)，6.65(dd，1H)，6.94(s，1H)，7.28-7.35(m，1H)，7.98(dd，1H)，8.18(dd，1H).

    实施15

    S-6-甲基-2-[2-{3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    在130℃下将2-氯-6-甲基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(200mg，0.896mmol)、S-2-[3-(2-甲基氨基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(按实施例14的描述制备)(306mg，1.25mmol)和DIPEA(345mg，2.6mmol)在二甲苯(10ml)中的混合物加热18小时。冷却混合物，蒸发除去挥发物。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(极性从25∶75增加至100∶0)洗脱，得到标题化合物(195mg，51％)；NMR谱

                              2.05-2.10(m，3H)，2.10(s，3H)，2.19(s，3H)，2.32-2.40(m，1H)，3.04(d，3H)，3.65-3.71(m，1H)，3.71-3.80(m，1H)，5.45(d，1H)，6.0(s，1H)，6.19(s，1H)，6.62(dd，1H)，6.78(s，1H)，7.20(s，1H)，7.88(d，1H)，8.17(dd，1H)，8.70(s，1H)，11.5(s，1H)；

    质谱430[M-H]-。

    实施例16

    S-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    在150℃下将2-氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(按WO2005/040159方法26的描述制备)(200mg，0.96mmol)、S-2-[3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(按实施例3的描述制备)(328mg，1.4mmol)和DIPEA(0.42ml，2.4mmol)在1-己醇(10ml)中的混合物加热18小时。让混合物冷却，倒在50g isolute SCX-2离子交换柱上。洗脱该柱，用甲醇洗脱任何中性物，接着用7M甲醇氨水洗脱产物。蒸发除去挥发物，将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/甲醇(极性从100∶0增加至95∶5)洗脱。将纯化的产物用醚研磨，过滤收集，得到标题化合物(250mg，65％)；NMR谱

                                                2.05-2.14(m，3H)，2.18(s，3H)，2.32-2.45(m，1H)，2.58(s，3H)，3.65-3.72(m，1H)，3.73-3.80(m，1H)，5.45(d，1H)，6.06(s，1H)，6.30(s，1H)，6.55(s，1H)，7.80(dd，1H)，7.87(dd，2H)，8.50(dd，1H)，8.89(s，1H)，11.53(s，1H)；

    质谱401[M-H]-。

    实施例17

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    将氢化钠(110mg，2.3mmol)加入2-甲氧基乙醇(20ml)内，将混合物搅拌10分钟，同时用氮气吹扫。加入S-6-氯-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(按实施例4的描述制备)(200mg，0.46mmol)，在微波照射下将混合物在密封容器内在120℃加热8.5小时。将混合物冷却，用水稀释，用EtOAc提取。将提取物合并，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(极性从60∶40增加至90∶10)洗脱，得到标题化合物(85mg，39％)；NMR谱

                                                                           2.04-2.18(m，3H)，2.18(s，3H)，2.37-2.46(m，1H)，2.58(s，3H)，3.25(s，3H)，3.55(t，2H)，3.67-3.80(m，2H)，4.28(t，2H)，5.40(d，1H)，5.78(s，1H)，5.99(s，1H)，6.58(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.87(d，1H)，8.50(d，1H)，8.61(s，1H)，11.49(s，1H)；

    质谱477[MH]+。

    实施例18

    S-6-氯-2-[2-{3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    将2，6-二氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(按WO2005/040159方法29的描述制备)(721mg，2.95mmol)、S-2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(790mg，3.25mmol)和乙酸锌(II)(540mg，2.9mmol)在异丙醇(20ml)中的混合物回流加热18小时。冷却混合物，蒸发除去挥发物。将水加入残留物中，用碳酸氢钠溶液碱化混合物。用EtOAc提取混合物，将提取物合并，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(60∶40)洗脱，将纯化的产物用己烷研磨，过滤收集，得到标题化合物(583mg，44％)；NMR谱

                                  1.16-1.24(m，3H)，2.04-2.23(m，3H)，2.32-2.41(m，1H)，3.07-3.17(m，2H)，3.50-3.67(m，1H)，3.72-3.84(m，1H)，5.40(d，1H)，5.88(s，1H)，6.73(s，1H)，8.58(s，1H)，8.67(s，1H)，9.70(s，1H)，11.81-11.97(m，1H)；

    质谱452[MH]+。

    S-2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷原料如下制备：

    将2-甲基-3-乙基吡嗪(22.35g，183mmol)、二氧化硒(30g，270mmol)和硅藻土(30g)在二氧六环(250ml)中的混合物回流加热18小时。冷却混合物，用硅藻土过滤除去固体材料。将滤垫用甲醇洗涤几次，蒸发除去合并的滤液中的挥发物。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAC/己烷(极性从0∶100增加至15∶85)洗脱，得到3-乙基吡嗪-2-甲醛(3.0g，12％)；NMR谱1.22(t，3H)，3.19(q，2H)，8.78(s，1H)，8.80(s，1H)，10.10(s，1H)。

    将氢氧化钠(4.52g，0.113mol)水(15ml)溶液加入盐酸羟胺(3.48g，50mmol)的水(15ml)溶液内。将混合物用冰浴冷却，然后小心地加入3-乙基吡嗪-2-甲醛(6.15g，45mmol)在乙醇(85ml)、水(85ml)和冰(80g)混合物中的溶液内。在环境温度下将混合物搅拌18小时，然后用6M盐酸中和至pH7。蒸发浓缩混合物，过滤收集所得沉淀产物。将产物用水洗涤，真空干燥，得到3-乙基吡嗪-2-甲醛肟(2.3g，34％)；NMR谱1.20(t，3H)，3.05(q，2H)，8.25(s，1H)，8.52(s，2H)，11.89(s，1H)；质谱152[MH]+。

    在0℃下将次氯酸钠(6.87ml 13％水溶液，12mmol)加入S-N-叔丁氧基羰基-2-乙炔基吡咯烷(制备方法描述于Bull.Soc.Chim.Fr 1997，134，141-144和J.Med.Chem.1994，37，4455-4463)(1.94g，10mmol)和3-乙基吡嗪-2-甲醛肟(1g，6.6mmol)在DCM(50ml)中的溶液内。让混合物温热至环境温度，搅拌18小时。将DCM层分离，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(极性从0∶100增加至20∶80)洗脱，得到S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(1.3g，57％)；NMR谱

                        1.20-1.45 (m，12H)，1.90-2.02(m，3H)，2.25-2.38(m，1H)，3.15(q，2H)，3.33-3.41(m，1H)，3.47-3.55(m，1H)，5.05(m，1H)，6.77(m，1H)，8.64(d，1H)，8.69(d，1H)；

    质谱343[M-H]-。

    将4M盐酸二氧六环(15ml)溶液加入S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(1.3g，3.8mmol)在甲醇(50ml)中的溶液内，在环境温度下将混合物搅拌18小时。蒸发除去挥发物，使残留物溶于水中，用氨水碱化，用DCM提取。将提取物合并，干燥(Na2SO4)，蒸发除去溶剂，得到S-2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(700mg，76％)。

    实施例19

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    将氢化钠(107mg，2.2mmol)加入2-甲氧基乙醇(20ml)中，将混合物搅拌10分钟，同时用氮气吹扫。加入S-6-氯-2-{2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(200mg，0.44mmol)，在微波照射下将密封容器内的混合物在120℃加热5.5小时。将混合物冷却，用水稀释，用EtOAc提取。将提取物合并，用水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(极性从40∶60增加至60∶40)洗脱，得到标题化合物(80mg，37％)；NMR谱

                                                  1.22(t.3H)，2.03-2.16(m，3H)，2.19(s，3H)，2.35-2.48(m，1H)，3.14(q，2H)，3.24(s，3H)，3.55(t，2H)，3.31-3.67(m，2H)，4.28(t，2H)，5.43(d，1H)，5.80(s，1H)，6.00(s，1H)，6.68(s，1H)，8.50(s，1H)，8.62(s，2H)，11.48(s，1H)；

    质谱492[MH]+。

    实施例20

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    在微波照射下将S-6-氯-2-{2-[3-(3-乙基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(200mg，0.44mmol)和甲醇钠(500mg 25％甲醇溶液，2.2mmol)在无水甲醇(20ml)中的混合物在密封容器内120℃加热6.5小时。冷却混合物，蒸发除去挥发物。使残留物溶于EtOAc中，用水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(极性从50∶50增加至60∶40)洗脱，得到标题化合物(70mg，35％)；NMR谱

                                                      1.22(t，3H)，2.04-2.14(m，3H)，2.19(s，3H)，2.39-2.46(m，1H)，3.14(q，2H)，3.72(s，3H)，3.72-3.80(m，2H)，5.45(dd，1H)，5.80(s，1H)，5.99(s，1H)，6.68(s，1H)，8.57(d，1H)，8.62(d，1H)，11.48(s，1H).；

    质谱452[MH]+。

    实施例21

    S-6-(2-羟基乙氧基)-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    将氢化钠(110mg，2.3mmol)加入乙二醇(20ml)内，将混合物搅拌10分钟，同时用氮气吹扫。加入S-6-氯-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(按实施例4的描述制备)(200mg，0.46mmol)，在微波照射下将混合物在密封容器内120℃加热14.5小时。将混合物冷却，用水稀释，用EtOAc提取。将提取物合并，用水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用甲醇/EtOAc/己烷(极性从0∶75∶25增加至2∶98∶0)洗脱。将产物再用C18柱反相HPLC纯化，用水/乙腈/TFA(极性从95∶5∶0.2降低至0∶100∶0.2)洗脱，将含产物的部分合并，通过50g isoluteSCX-2离子交换柱。洗脱该柱，用甲醇洗脱任何中性杂质，接着用7M甲醇氨水洗脱产物。蒸发溶剂，得到标题化合物(16mg，8％)；NMR谱

          2.04-2.15(m，3H)，2.17(s，3H)，2.37-2.44(m，1H)，2.58(s，3H)，3.62(t，2H)，3.68-3.80(m，2H)，4.11-4.22(m，2H)，4.35(s，1H)，5.40(d，1H)，5.79(s，1H)，5.98(s，1H)，6.58(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.87(d，1H)，8.51(d，1H)，8.64(s，1H)，11，5(s，1H)；

    质谱463[MH]+。

    实施例22

    S-6-(3-羟基丙氧基)-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    将氢化钠(155mg，3.2mmol)加入1，3-丙二醇(20ml)内，将混合物搅拌10分钟，同时用氮气吹扫。加入S-6-氯-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(按实施例4的描述制备)(200mg，0.46mmol)，在微波照射下将混合物在密封容器内120℃加热12小时。将混合物冷却，用水稀释，用EtOAc提取。将提取物合并，用水稀释，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用甲醇/EtOAc(极性从0∶100增加至7∶93)洗脱，得到标题化合物(100mg，46％)；NMR谱

                                                                                  1.78(t，2H)，2.04-2.16(m，3H)，2.18(s，3H)，2.35-2.44(m，1H)，2.59(s，3H)，3.49(q，2H)，3.67-3.80(m，2H)，4.06(t，1H)，4.18-4.28(m，2H)，5.40(d，1H)，5.77(s，1H)，5.98(s，1H)，6.58(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.86(d，1H)，8.51(dd，1H)，8.60(s，1H)，11.49(s，1H)；

    质谱475[M-H]-。

    实施例23

    6-((2R)-2-羟基丙氧基)-2-[(2S)-2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    将氢化钠(110mg，2.3mmol)加入THF(20ml)中的(R)-(-)-1，2丙二醇(3g，39mmol)内，将混合物搅拌10分钟，同时用氮气吹扫。加入S-6-氯-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(实施例4)(200mg，0.46mmol)，在微波照射下将混合物在密封容器内120℃加热17小时。将混合物冷却，用水稀释，用EtOAc提取。将提取物合并，用水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用甲醇/EtOAc(极性从0∶100增加至5∶95)洗脱，得到标题化合物(85mg，39％)；NMR谱

      1.08(s，3H)，2.04-2.16(m，3H)，2.18(s，3H)，2.35-2.45(m，1H)，2.59(s，3H)，3.67-3.80(m，2H)，3.90(q，1H)，3.97-4.06(m，2H)，4.32(d，1H)，5.40(d，1H)，5.80(s，1H)，5.98(s，1H)，6.58(s，1H)，7.30(dd，1H)，7.87(dd，1H)，8.52(dd，1H)，8.61(s，1H)，11.48(s，1H)；

    质谱477[MH]+。

    实施例24

    S-6-氯-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    将2，6-二氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(按WO2005/040159方法29的描述制备)(240mg，0.98mmol)、S-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷(240mg，1.03mmol)和乙酸锌(180mg，0.98mmol)在异丙醇(20ml)中的混合物回流加热18小时。冷却混合物，蒸发除去挥发物。将水加入残留物中，用碳酸氢钠溶液碱化混合物。用EtOAc提取混合物，将提取物合并，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(极性从0∶100增加至5∶95)洗脱，将纯化的产物用醚/己烷研磨，过滤收集，得到S-6-氯-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(227mg，53％)；质谱439[MH]+。

    S-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷原料如下制备：

    在0℃下将次氯酸钠(26ml 13％水溶液，45mmol)加入S-N-叔丁氧基羰基-2-乙炔基吡咯烷(制备方法描述于Bull.Soc.Chim.Fr.1997，134，141-144和J.Med.Chem.1994，37，4455-4463)(7.19g，36.9mmol)和吡啶-3-甲醛肟(3.0g，24.5mmol)在DCM(100ml)中的溶液内。让混合物温热至环境温度，搅拌18小时。将DCM层分离，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(极性从40∶60增加至55∶45)洗脱，得到S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[2-{3-(吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷(1.72g，22％)；NMR谱

                            1.24-1.45(m，9H)，1.9-2.0(m，3H)，2.22-2.35(m，1H)，3.38-3.44(m，1H)，3.48-3.56(m，1H)，4.96-5.07(m，1H)，6.94-7.04(m，1H)，7.55(dd，1H)，8.26(dd，1H)，8.70(d，1H)，9.07(s，1H)；

    质谱315[MH]+。

    在环境温度下将间氯过苯甲酸(mCPBA)(1.33g，7.7mmol)和S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[2-{3-(吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷(1.62g，5.1mmol)在DCM(50ml)中的混合物搅拌18小时。将混合物用DCM稀释，用水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用甲醇/EtOAc(极性从0∶100增加至5∶95)洗脱，得到S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷(1.3g，76％)；质谱332[MH]+。

    将4M盐酸/二氧六环(20ml)溶液加入S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷(3.1g，9.3mmol)的甲醇(50ml)溶液内，在60℃下将混合物加热1小时。蒸发除去挥发物，使残留物溶于甲醇中，施加于isolute SCX2离子交换柱上。洗脱该柱，用DCM/甲醇(4∶1)除去中性物，然后用7M甲醇氨水洗脱产物。蒸发除去溶剂，得到S-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷(1.94g，90％)；质谱232[MH]+。

    实施例25

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    将氢化钠(168mg，3.5mmol)加入2-甲氧基乙醇(20ml)中，将混合物搅拌10分钟，同时用氮气吹扫。加入S-6-氯-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(200mg，0.5mmol)，在微波照射下将混合物在密封容器内120℃加热10小时。将混合物冷却，用水稀释，用EtOAc提取。将提取物合并，用水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(极性从0∶100增加至7∶93)洗脱，得到S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(115mg，48％)；NMR谱

                                                             2.02-2.11(m，3H)，2.19(s，3H)，2.35-2.43(m，1H)，3.25(s，3H)，3.55(t，2H)，3.67-3.80(m，2H)，4.28(t，2H)，5.36(d，1H)，5.79(s，1H)，5.96(s，1H)，7.47(dd，1H)，7.70(d，1H)，8.24(d，1H)，8.60(s，1H)，8.63(s，1H)，11.48(s，1H)；

    质谱479[MH]+。

    实施例26

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    在微波照射下将S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(280mg，0.59mmol)、三甲基甲硅烷基氰化物(0.56ml，4.2mmol)、1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.56ml，3.8mmol)在THF(4ml)中的混合物在密封容器内140℃加热2小时。冷却混合物，蒸发除去挥发物。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(极性从50∶50增加至70∶30)洗脱，得到标题化合物(80mg，28％)；NMR谱

    2.04-2.16(m，3H)，2.19(s，3H)，3.24(s，3H)，3.55(t，2H)，3.68-3.80(m，2H)，4.28(t，2H)，5.45(d，1H)，5.80(s，1H)，5.98(s，1H)，6.87(s，1H)，7.82(dd，1H)，8.81(d，1H)，8.62(s，1H)，8.81(d，1H)，11.5(s，1H)；

    质谱488[MH]+。

    实施例27

    S-6-(1-氰基环丙基)甲氧基-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    将氢化钠(176mg，3.6mmol)加入THF(20ml)中的(1-氰基环丙基)甲醇(500mg，5.2mmol)内，将混合物搅拌10分钟，同时用氮气吹扫。加入S-6-氯-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(按实施例4的描述制备)(200mg，0.46mmol)，在微波照射下将混合物在密封容器内120℃加热11小时。将混合物冷却，用水稀释，用EtOAc提取。将提取物合并，用水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用甲醇/EtOAc(极性从0∶100增加至5∶95)洗脱，得到标题化合物(50mg，22％)；NMR谱

                                           1.05-1.13(m，2H)，1.22-1.30(m，2H)，2.04-2.17(m，3H)，2.19(s，3H)，2.38-2.46(m，1H)，2.60(s，3H)，3.68-3.80(m，2H)，4.18(d，1H)，4.29(d，1H)，5.4(d，1H)，5.36(s，1H)，6.00(s，1H)，6.58(s，1H)，7.30(dd，1H)，7.86(d，1H)，8.52(d，1H)，8.72(s，1H)，11.52(s，1H)；

    质谱498[MH]+。

    实施例28

    S-6-(3-氰基丙氧基)-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    将氢化钠(175mg，3.6mmol)加入THF(20ml)中的3-氰基丙醇(500mg，6mmol)内，将混合物搅拌10分钟，同时用氮气吹扫。加入S-6-氯-2-[2-{3-(2-甲基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(按实施例4的描述制备)(200mg，0.46mmol)，在微波照射下将混合物在密封容器内120℃加热10.5小时。将混合物冷却，用水稀释，用EtOAc提取。将提取物合并，用水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用甲醇/EtOAc(极性从0∶100增加至3∶97)洗脱，得到标题化合物(50mg，23％)；NMR谱 

             1.90-1.97(m，2H)，2.04-2.15(m，3H)，2.19(s，3H)，2.38-2.47(m，1H)，2.50-2.55(m，2H)，2.59(s，3H)，3.69-3.80(m，2H)，4.20-4.30(m，2H)，5.41(d，1H)，5.80(s，1H)，5.96(s，1H)，6.58(s，1H)，7.29(dd，1H)，7.86(d，1H)，8.51(dd，1H)，8.68(dd，1H)，11.49(s，1H)；

    质谱486[MH]+。

    实施例29

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    在微波照射下将S-6-氯-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(600mg，1.4mmol)和甲醇钠(1.5g 25％甲醇溶液，6.6mmol)在无水甲醇(20ml)中的混合物在密封容器内120℃加热10小时。冷却混合物，蒸发除去挥发物。使残留物溶于EtOAc中，用水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用甲醇/EtOAc(极性从0∶100增加至5∶95)洗脱，得到S-6-甲氧基-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(320mg，54％)；NMR谱

                                                                        2.00-2.09(m，3H)，2.10-2.20(m，3H)，2.28-2.40(m，1H)，3.29(s，3H)，3.55-3.66(m，1H)，3.72-3.80(m，1H)，5.85(d，1H)，5.78(s，1H)，6.18(s，1H)，7.04(s，1H)，7.51(dd，1H)，7.78(d， 1H)，8.28(d，1H)，8.69(s，1H)，9.10(s，1H)，11.72(s，1H)；

    质谱435[MH]+。

    实施例30

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    在微波照射下将S-6-甲氧基-2-[2-{3-(1-氧代吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(320mg，0.74mmol)、三甲基甲硅烷基氰化物(0.79ml，6mmol)和1，8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)(0.88ml，6mmol)在THF(20ml)中的混合物在密封容器内140℃加热2小时。冷却混合物，蒸发除去挥发物。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(极性从50∶50增加至60∶40)洗脱，得到标题化合物(99mg，32％)；NMR谱

                                                                              2.05-2.19(m，6H)，2.35-2.44(m，1H)，3.58-3.70(m，2H)，3.72-3.84(m，3H)，5.42(d，1H)，5.83(s，1H)，6.17(s，1H)，6.95(s，1H)，7.87(dd，1H)，8.38(d，1H)，8.84(d，1H)，9.11(s，1H)，11.74(s，1H)；

    质谱444[MH]+。

    实施例31

    S-6-氯-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    在75℃下将2，6-二氯-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(按WO2005/040159方法29描述的方法制备)(486mg，2mmol)、S-2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(506mg，2.2mmol)和DIPEA(0.77ml，4.4mmol)在1-己醇(20ml)中的混合物加热18小时。将混合物冷却，施加于isolute SCX2离子交换柱。洗脱该柱，用DCM/甲醇(4∶1)除去中性物质，然后用7M甲醇氨水洗脱产物。蒸发除去溶剂，使残留物从DCM/醚中重结晶，得到标题化合物(671mg，77％)；NMR谱

                                         2.04-2.10(2H，m)，2.12-2.19(m，1H)，2.17(s，3H)，2.36-2.44(m，1H)，2.75(s，3H)，3.63-3.70(m，1H)，3.73-3.79(m，1H)，5.45-5.50(m，1H)，6，02(s，1H)，6.40(s，1H)，6.62(s，1H)，8.534.61(m，2H)，9.25(s，1H)，11.64(s，1H)；

    质谱437[MH]+。

    S-2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷原料如下制备：

    在70℃下将2，3-二甲基吡嗪(20g，18.5mmol)、二氧化硒(41.06g，37mmol)和硅藻土(20g)在EtOAc(500ml)中的混合物搅拌和加热2小时。冷却混合物，用硅藻土过滤除去不溶性物质。将滤液先后用饱和碳酸氢钠水溶液以及饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发除去溶剂。使残留物悬浮于水(100ml)中，加入羟胺(45ml 50％水溶液)。在环境温度下将混合物搅拌18小时，然后用EtOAc提取混合物。将提取物合并，用饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(MgSO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用异己烷研磨，得到3-甲基吡嗪-2-甲醛肟(9.65g，38％)；NMR谱2.67(s，3H)，8.23(s，1H)，8.45-8.49(m，2H)，11.87(s，1H)。

    在0℃下将次氯酸钠(18ml 13％水溶液，25.9mmol)滴加入3-甲基吡嗪-2-甲醛肟(2.74g，20mmol)和S-N-叔丁氧基羰基-2-乙炔基吡咯烷(制备方法描述于Bull.Soc.Chim.Fr.1997，134，141-144和J.Med.Chem.1994，37，4455-4463)(5.85g，30mmol)在DCM(50ml)中的搅拌混悬液内。在0℃下将混合物搅拌1小时，然后让其温热至环境温度和搅拌18小时。将混合物用水稀释，用DCM提取。将提取物合并，干燥(MgSO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，先后用DCM和EtOAc/己烷(25∶75)洗脱，得到S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(2.62g，48％)；质谱275[M-C4H9]+。

    在环境温度下将TFA(20ml)加入S-N-(叔丁氧基羰基)-2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(2.6g，7.9mmol)的DCM(100ml)溶液内，将混合物搅拌18小时。蒸发除去挥发物，使残留物溶于水中。将水混合物用40％氢氧化钠水溶液调节至pH10-11，用DCM提取。将提取物合并，干燥(MgSO4)和蒸发除去溶剂，得到S-2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(1.69g，93％)，为油状物；NMR谱(CDCl3)1.81-2.04(m，3H)，2.17(s，1H)，2.19-2.32(m，1H)，2.91(s，3H)，3.03-3.19(m，2H)，4.41-4.50(m，1H)，6.77(s，1H)，8.51(s，2H)；质谱231[MH]+。

    实施例32

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    在微波照射下将S-6-氯-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(218mg，0.5mmol)和甲醇钠(1.0ml 25％甲醇溶液，2.5mmol)在无水甲醇(4ml)中的混合物在密封容器内100℃加热2小时。冷却混合物，蒸发除去挥发物。使残留物溶于EtOAc中，用水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用甲醇/DCM(3∶97)洗脱。将纯化的产物用DCM/己烷研磨，得到标题化合物(85mg，39％)87％ee；NMR谱

        2.04-2.11(m，2H)，2.13-2.20(m，1H)，2.16(s，3H)，2.36-2.45(m，1H)，2.77(s，3H)，3.66-3.82(m，2H)，3.73(s，3H)，5.42-5.49(m，1H)，5.80(s，1H)，5.99(s，1H)，6.69(s，1H)，8.55-8.59(m，2H)，8.62(s，1H)，11.49(s，1H)：

    质谱433[MH]+。

    实施例33

    S-6-乙基-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    在微波照射下将2-氯-6-乙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(200mg，0.84mmol)、S-2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷(213mg，0.93mmol)和DIPEA(0.35ml，2.6mmol)在1-己醇(4ml)中的混合物在130℃加热3小时，然后在150℃加热1小时。让混合物冷却，将固体产物过滤收集，用醚洗涤，干燥，得到标题化合物(115mg，32％)；NMR谱

                                 1.12(t，3H)，2.02-2.08(m，2H)，2.09-2.21(m，1H)，2.16(s，3H)，2.34-2.43(m，3H)，2.75(s，3H)，3.66-3.81(m，2H)，5.44-5.51(m，1H)，6.06(s，1H)，6.21(s，1H)，6.55(s，1H)，8.52-8.60(m，2H)，8.71(s，1H)，11.49(s，1H)；

    质谱431[MH+]。

    2-氯-6-乙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶原料如下制备：

    在40℃下将2，4-二氯-6-乙基嘧啶(4.0g，22.6mmol)、3-氨基-5-甲基吡唑(2.19g，22.6mmol)和碳酸钠(2.88g，27.1mmol)在乙醇(100ml)中的混合物加热4天。过滤热混合物除去不溶性物质，除去所得滤液中的溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用己烷/EtOAc(极性从50∶50增加至0∶100)洗脱。将纯化的产物用醚研磨，得到2-氯-6-乙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(667mg，12％)，为白色固体；NMR谱1.18(t，3H)，2.21(s，3H)，2.55(q，2H)，6.03(s，1H)，6.95(s，1H)；质谱238[MH]+。

    实施例34

    S-6-乙基-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    在微波照射下将2-氯-6-乙基-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(200mg，0.84mmol)、S-2-[3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基]吡咯烷(223mg，0.93mmol)和DIPEA(0.35ml，2.6mmol)在1-己醇(4ml)中的混合物在150℃加热3小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/甲醇(95∶5)洗脱，得到标题化合物(68mg，18％)；NMR谱

                                                                             1.12(t，3H)，2.04-2.22(m，3H)，2.17(s，3H)，2.32-2.44(m，3H)，3.70-3.83(m，2H)，5.46-5.51(m，1H)，6.04(s，1H)，6.23(s，1H)，6.82(s，1H)，7.79-7.87(m，1H)，8.312(d，1H)，8.72(s，1H)，8.81-8.87(m，1H)11.47(s，1H)；

    质谱442[MH]+。

    实施例35

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    将氢化钠(140mg 60％油混悬液，3.43mmol)加入2-甲氧基乙醇(18ml)中，将混合物搅拌10分钟，同时用氮气吹扫。加入S-6-氯-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基)-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(300mg，0.69mmol)，在微波照射下将混合物在密封容器内120℃加热3小时。将混合物冷却，用水稀释，用EtOAc提取。将提取物合并，先后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷/甲醇(极性从50∶50∶0增加至95∶0∶5)洗脱。将纯化的产物用DCM/己烷研磨，过滤收集和干燥，得到标题化合物(8mg，2.4％)；NMR谱

                                              2.02-2.11(m，2H)，2.12-2.20(m，1H)，2.16(s，3H)，2.34-2.49(m，1H)，2.76(s，3H)，3.23(s，3H)，3.48-3.57(m，2H)，3.64-3.82(m，2H)，4.26(t，2H)，5.39-5.45(m，1H)，5.78(s，1H)，5.98(s，1H)，6.69(s，1H)，8.51-8.56(m，2H)，8.65(s，1H)，11.50(s，1H)；

    质谱477[MH]+。

    实施例36

    S-6-(2-乙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基)吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    在微波照射下将S-6-氯-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(200mg，0.46mmol)和乙醇钠(155mg，2.29mmol)在无水乙醇(18ml)中的混合物在密封容器内120℃加热3小时。将混合物冷却，用水稀释，用EtOAc提取。将提取物合并，先后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷/甲醇(极性从50∶50∶0增加至95∶0∶5)洗脱。将纯化的产物用醚/己烷研磨，过滤收集和干燥，得到标题化合物(22mg，11％)；NMR谱

                               1.19(t，3H)，2.03-2.11(m，2H)，2.12-2.21(m，1H)，2.16(s，3H)，2.31-2.46(m，1H，m)，2.76(s，3H)，3.65-3.80(m，2H)，4.19(q，2H)，5.40-5.56(m，1H)，5.78(s，1H)，5.96(s，1H)，6.69(s，1H，)，8.51-8.60(m，3H)，11.49(s，1H)；

    质谱477[MH]+。

    实施例37

    S-6-(3-甲氧基丙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    将氢化钠(92mg 60％油混悬液，2.29mmol)加入3-甲氧基丙醇(18ml)中，将混合物搅拌10分钟，同时用氮气吹扫。加入S-6-氯-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(200mg，0.46mmol)，在微波照射下将混合物在密封容器内120℃加热3小时。将混合物冷却，用水稀释，用EtOAc提取。将提取物合并，先后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷/甲醇(极性从50∶50∶0增加至98∶0∶2)洗脱，得到标题化合物(33mg，15％)；NMR谱

                                                    1.79-1.86(m，2H)，2.03-2.11(m，2H)，2.12-2.19(m，1H)，2.16(s，3H)，2.36-2.45(m，1H)，2.76(s，3H)，3.19(s，3H)，3.37(t，2H)，3.66-3.81(m，2H)，4.18(t，2H)，5.40-5.46(m，1H)，5.79(s，1H)，5.99(s，1H)，6.70(s，1H)，8.53-8.65(m，3H)，11.49(s，1H)；

    质谱492[MH]+

    实施例38

    S-6-(2-乙氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    将氢化钠(92mg 60％油混悬液，2.29mmol)加入2-乙氧基乙醇(18ml)中，将混合物搅拌10分钟，同时用氮气吹扫。加入S-6-氯-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(200mg，0.46mmol)，在微波照射下将混合物在密封容器内120℃加热3小时。将混合物冷却，用水稀释，用EtOAc提取。将提取物合并，先后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷/甲醇(极性从50∶50∶0增加至98∶0∶2)洗脱。将纯化的产物用醚/己烷研磨，过滤收集和干燥，得到标题化合物(62mg，27％)；NMR谱

                                              1.06(t，3H)，2.04-2.11(m，2H)，2.12-2.20(m，1H)，2.16(s，3H)，2.34-2.44(m，1H)，2.75(s，3H)，3.41(q，2H)，3.51-3.61(m，2H)，3.66-3.79(m，2H)，4.24(t，2H)，5.40-5.44(m，1H)，5.80(s，1H)，5.98(s，1H)，6.69(8，1H)，8.51-8.55(m，2H)，8.60(s，1H)，11.48(s，1H)；

    质谱492[MH]+。

    实施例39

    S-6-[(1-氰基环丙基)甲氧基]-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    将氢化钠(100mg 60％油混悬液，2.5mmol)加入无水THF(18ml)中的1-氰基环丙基甲醇(按US-5,859,014实施例22的描述制备)(245mg，2.5mmol)内，将混合物搅拌10分钟，同时用氮气吹扫。加入S-6-氯-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(218mg，0.5mmol)，在微波照射下将混合物在密封容器内120℃加热3小时。将混合物冷却，用水稀释，用EtOAc提取。将提取物合并，先后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷/甲醇(极性从50∶50∶0增加至98∶0∶2)洗脱。将纯化的产物用DCM/己烷研磨，过滤收集和干燥，得到标题化合物(15mg，6％)；NMR谱

                                              1.01-1.13(m，2H)，1.19-1.38(m，2H)，2.04-2.11(m，2H)，2.12-2.20(m，1H)，2.16(s，3H)，2.34-2.44(m，1H)，2.76(s，3H)，3.68-3.80(m，2H)，4.16(d，1H)，4.28(d，1H)，5.37-5.42(m，1H)，5.81(s，1H)，5.98(s，1H)，6.69(s，1H)，8.51-8.56(m，2H)，8.69(8，1H)，11.48(s，1H)；

    质谱499[MH]+。

    实施例40

    S-6-(3-氰基丙氧基)-2-[2-{3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    将氢化钠(100mg 60％油混悬液，2.5mmol)加入无水THF(18ml)中的3-氰基丙醇(按Chem.Abs.1950，44，4460b的描述制备)(212mg，2.5mmol)内，将混合物搅拌10分钟，同时用氮气吹扫。加入S-6-氯-2-{2-[3-(3-甲基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(218mg，0.5mmol)，在微波照射下将混合物在密封容器内120℃加热3小时。将混合物冷却，用水稀释，用EtOAc提取。将提取物合并，先后用水和饱和氯化钠水溶液洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷/甲醇(极性从50∶50∶0增加至98∶0∶2)洗脱。将纯化的产物用DCM/己烷研磨，过滤收集和干燥，得到标题化合物(8mg，3％)67％ee；NMR谱

                             1.88-1.96(m，2H)，2.04-2.11(m，2H)，2.12-2.20(m，1H)，2.16(s，3H)，2.36-2.44(m，1H)，2.47-2.55(m，2H)，2.76(s，3H)，3.67-3.81(m，2H)，4.23(t，2H)，5.40-5.45(m，1H)，5.78(s，1H)，5.98(s，1H)，6.70(s，1H)，8.52-8.58(m，2H)，8.66(s，1H)，11.49(s，1H)；

    质谱487[MH]+。

    实施例41

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    在微波照射下将S-6-氯-2-[2-{3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(按WO2005/040159实施例162的描述制备)(200mg，0.45mmol)和甲醇钠(1.0ml 25％甲醇溶液，2.5mmol)在无水甲醇(10ml)中的混合物在密封容器内120℃加热3小时。加入更多甲醇钠(0.5ml 25％甲醇溶液，1.25mmol)，在微波照射下将混合物在120℃再加热4小时。让混合物冷却，蒸发除去挥发物。使残留物溶于EtOAc中，先后用水和盐水洗涤，干燥(Na2SO4)和蒸发除去溶剂。将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷(极性从50∶50增加至100∶0)洗脱。将纯化的产物用DCM/己烷研磨，过滤收集和干燥，得到标题化合物(19mg，9％)；NMR谱

                                                                 2.00-2.20(m，3H)，2.18(s，3H)，2.30-2.50(m，1H)，3.65-3.80(m，1H)，3.70(s，3H)，4.00(s，3H)，5.40-5.45(t，1H)，5.70-5.85(br s，1H)，5.85-6.00(br s，1H)，6.65(s，1H)，8.30(t，2H)，8.50-8.70(br s，1H)，11.45-11.60(brs，1H)；

    质谱450[MH]+。

    实施例42

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-(2-甲氧基乙氧基)吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    将氢化钠(150mg 40％油混悬液，3.75mmol)加入2-甲氧基乙醇(10ml)中，将混合物搅拌15分钟，同时用氮气吹扫。加入S-6-氯-2-{2-[3-(3-甲氧基吡嗪-2-基)异唑-5-基]吡咯烷-1-基}-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶(按WO2005/040159实施例162的描述制备)(200mg，0.44mmol)，在微波照射下将混合物在密封容器内120℃加热5小时。让混合物冷却，倒在20g isolute SCX离子交换柱上。洗脱该柱，用甲醇洗脱任何中性物，然后用2M甲醇氨水洗脱产物。蒸发除去溶剂，将残留物用硅胶层析纯化，用EtOAc/己烷/甲醇(极性从50∶50∶0增加至95∶0∶5)洗脱。将纯化的产物用DCM/己烷研磨，过滤收集和干燥，得到标题化合物(21mg，9％)；NMR谱

                                      2.00-2.20，(m，3H)，2.18(s，3H)，2.30-2.50(m，1H)，3.20(s，3H)，3.30(s，3H)，3.48-3.60(m，2H)，3.60-3.80(m，4H)，4.20-4.30(t，2H)，4.50-4.60(t，2H)，5.40-5.45(d，1H)，5.75(s，1H)，5.95(s，1H)，6.70(s，1H)，8.25-8.35(dd，2H)，8.50-8.70(br s，1H)，11.40-11.60(br s，1H)；

    质谱538[MH]+。

    实施例43

    S-6-(2-氧基乙氧基)-2-[2-{3-(3-羟基吡嗪-2-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    作为实施例39制备的第二种产物，分离得到标题化合物(12mg，6％)；NMR谱

                                           2.00-2.20，(m，3H)，2，18(s，3H)，2.30-2.50(m，1H)，3.20(s，3H)，3.48-3.60(m，2H)，3.60-3.80(m，2H)，4.20-4.30(t，2H)，5.35-5.45(d，1H)，5.70-5.85(br s，1H)，5.85-6.00(br s，1H)，6.72(s，1H)，7.45-7.55(m，2H)，8.55-8.65(br s，1H)，11.60-12.00(br s，1H)；

    质谱480[MH]+。

    实施例44

    S-6-(2-甲氧基乙氧基)-2-[2-{3-(4-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    作为实施例26制备的第二种产物，分离得到标题化合物(5mg，2％)；NMR谱

                                          2.03-2.15(m，3H)，2.19(s，3H)，2.38-2.47(m，1H)，3.25(s，3H)，3.53(t，2H)，3.67-3.81(m，2H)，4.27(t，2H)，5.41(d，1H)，5.79(s，1H)，5.97(s，1H)，6.97(s，1H)，8.09(d，1H)，8.44(d，1H)，8.62(s，1H)，9.17(s，1H)，11.5(s，1H)；

    质谱488[MH]+。

    实施例45

    S-6-甲氧基-2-[2-{3-(2-氰基吡啶-3-基)异唑-5-基}吡咯烷-1-基]-4-(5-甲基-1H-吡唑-3-基氨基)嘧啶

    作为实施例30制备的第二种产物，分离得到标题化合物(8mg，2％)；NMR谱

                                           2.01-2.10(m，3H)，2.09-2.20(m，3H)，2.32-2.40(m，1H)，3.52-3.68(m，2H)，3.74-3.82(m，3H)，5.39(d，1H)，5.79(s，1H)，6.17(s，1H)，7.10(s，1H)，8.15(d，1H)，8.48(dd，1H)，9.10(s，1H)，9.20(s，1H)，11.74(s，1H)；

    质谱444[MH]+。