卡麦角林的制备.pdf

一种制备卡麦角林I型的方法，该方法包括形成包含卡麦角林和具有结构式(A)的对位二取代的苯或1，3，5-三甲基苯的溶剂合物，然后由所述溶剂合物制得卡麦角林I型。本发明的另一个方面提供了一种制备卡麦角林I型的方法，该方法包括将卡麦角林溶解在对位二取代的苯或1，3，5-三甲基苯中，然后通过以下方式适当地回收所述卡麦角林I型多晶型物：直接结晶I型，或者回收能够转化为I型的溶剂合物。本发明另一个方面提供了一种命名为卡麦角林FB型的新颖的卡麦角林多晶型物，以及所述多晶型物的制备方法，该方法包括通过溶解或形成所述卡麦角林在氟苯中的溶剂合物，然后回收卡麦角林FB型。

权利要求书
1.  一种制备卡麦角林I型的方法，该方法包括：形成卡麦角林和具有结构式(A)的对位二取代苯的溶剂合物

式中X是卤素，Y选自卤素或低级烷基；还包括由所述溶剂合物制得卡麦角林I型。

2.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，该方法包括形成卡麦角林和具有结构式(A)的对位二取代苯的溶剂合物，其中X是氟。

3.  如权利要求2所述的方法，其特征在于，该方法包括形成卡麦角林和具有结构式(A)的对位二取代苯的溶剂合物，其中Y选自氟、氯或甲基。

4.  如权利要求3所述的方法，其特征在于，该方法包括形成卡麦角林和具有结构式(A)的对位二取代苯的溶剂合物，其中X是氟，Y是氯。

5.  如权利要求3所述的方法，其特征在于，该方法包括形成卡麦角林和具有结构式(A)的对位二取代苯的溶剂合物，其中X是氟，Y是甲基。

6.  如权利要求3所述的方法，其特征在于，该方法包括形成卡麦角林和具有结构式(A)的对位二取代苯的溶剂合物，其中X是氟，Y是氟。

7.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述具有结构式(A)的对位二取代苯是4-氟甲苯。

8.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述具有结构式(A)的对位二取代苯是1-氯-4-氟苯。

9.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述具有结构式(A)的对位二取代苯是1，4-二氟苯。

10.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述溶剂合物是通过将卡麦角林溶解在包含具有结构式(A)的对位二取代苯的溶剂中而形成的。

11.  如权利要求10所述的方法，其特征在于，所述溶剂包含至少75体积％的具有结构式(A)的对位二取代苯。

12.  如权利要求11所述的方法，其特征在于，所述溶剂仅包含具有结构式(A)的对位二取代苯。

13.  如权利要求10所述的方法，其特征在于，该方法还包括将所述通过将卡麦角林溶解在具有结构式(A)的对位二取代苯中而形成的溶液冷却至最高约-5℃的温度的步骤。

14.  如权利要求10所述的方法，其特征在于，该方法还包括对所述通过将卡麦角林溶解在具有结构式(A)的对位二取代苯中而形成的溶液进行过滤的步骤。

15.  如权利要求10所述的方法，其特征在于，该方法还包括加入逆溶剂以形成所述溶剂合物的步骤。

16.  如权利要求15所述的方法，其特征在于，所述逆溶剂选自己烷、庚烷、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、以及它们的混合物。

17.  如权利要求16所述的方法，其特征在于，所述逆溶剂是庚烷。

18.  如权利要求17所述的方法，其特征在于，所述逆溶剂是正庚烷。

19.  如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述卡麦角林I型是通过干燥、由所述溶剂合物制得的。

20.  如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述干燥是在等于或小于900毫巴的压力下进行的。

21.  如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述干燥是在至少约40℃的温度下进行的。

22.  如权利要求19所述的方法，其特征在于，所述干燥是在惰性气体气氛下进行的。

23.  如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述惰性气体气氛包含小于5％的氧气。

24.  如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述惰性气体气氛包含选自氮气和氩气的惰性气体。

25.  如权利要求22所述的方法，其特征在于，所述惰性气体气氛包含具有至少约80％惰性气体的气体混合物。

26.  如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述气体混合物包含氮气。

27.  如权利要求25所述的方法，其特征在于，所述气体混合物包含氩气。

28.  卡麦角林I型，通过如权利要求1所述的方法制得。

29.  一种卡麦角林的溶剂合物，其包含卡麦角林和具有结构式(A)的对位二取代苯

式中X是卤素，Y选自卤素或低级烷基。

30.  如权利要求29所述的溶剂合物，其包含卡麦角林和具有结构式(A)的对位二取代苯，其中X是氟。

31.  如权利要求30所述的溶剂合物，其包含卡麦角林和具有结构式(A)的对位二取代苯，其中Y选自氟、氯或甲基。

32.  如权利要求31所述的溶剂合物，其包含卡麦角林和具有结构式(A)的对位二取代苯，其中X是氟，Y是氯。

33.  如权利要求31所述的溶剂合物，其包含卡麦角林和具有结构式(A)的对位二取代苯，其中X是氟，Y是甲基。

34.  如权利要求31所述的溶剂合物，其包含卡麦角林和具有结构式(A)的对位二取代苯，其中X是氟，Y是氟。

35.  如权利要求29所述的溶剂合物，其特征在于，所述具有结构式(A)的对位二取代苯是4-氟甲苯。

36.  如权利要求29所述的溶剂合物，其特征在于，所述具有结构式(A)的对位二取代苯是1-氯-4-氟苯。

37.  如权利要求29所述的溶剂合物，其特征在于，所述具有结构式(A)的对位二取代苯是1，4-二氟苯。

38.  如权利要求32所述的溶剂合物，其特征在于，其还包含逆溶剂。

39.  如权利要求38所述的溶剂合物，其特征在于，所述逆溶剂选自己烷、庚烷、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、以及它们的混合物。

40.  如权利要求39所述的溶剂合物，其特征在于，所述逆溶剂是庚烷。

41.  如权利要求40所述的溶剂合物，其特征在于，所述逆溶剂是正庚烷。

42.  一种制备卡麦角林I型的方法，其包括将卡麦角林溶解在包含具有结构式(A)的对位二取代苯的溶剂中，形成溶液，并由该溶液制得卡麦角林I型：

式中X是卤素，Y选自卤素或低级烷基。

43.  如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述溶剂包含具有结构式(A)的对位二取代苯，其中X为氟。

44.  如权利要求43所述的方法，其特征在于，所述溶剂包含具有结构式(A)的对位二取代苯，其中Y选自氟、氯或甲基。

45.  如权利要求44所述的方法，其特征在于，所述溶剂包含具有结构式(A)的对位二取代苯，其中X是氟，Y是氯。

46.  如权利要求44所述的方法，其特征在于，所述溶剂包含具有结构式(A)的对位二取代苯，其中X是氟，Y是甲基。

47.  如权利要求44所述的方法，其特征在于，所述溶剂包含具有结构式(A)的对位二取代苯，其中X是氟，Y是氟。

48.  如权利要求42所述的方法，其特征在于，具有结构式(A)的对位二取代苯是4-氟甲苯。

49.  如权利要求42所述的方法，其特征在于，具有结构式(A)的对位二取代苯是1-氯-4-氟苯。

50.  如权利要求42所述的方法，其特征在于，具有结构式(A)的对位二取代苯是1，4-二氟苯。

51.  如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述溶剂包含至少75体积％的所述具有结构式(A)的对位二取代苯。

52.  如权利要求51所述的方法，其特征在于，所述溶剂仅包含具有结构式(A)的对位二取代苯。

53.  如权利要求42所述的方法，其特征在于，该方法还包括将所述溶液冷却至最高约-5℃的温度的步骤。

54.  如权利要求42所述的方法，其特征在于，所述溶解在室温下发生。

55.  如权利要求54所述的方法，其特征在于，所述溶解在25-30℃发生。

56.  如权利要求42所述的方法，其特征在于，该方法还包括过滤所述溶液以除去颗粒材料的步骤。

57.  如权利要求42所述的方法，其特征在于，该方法还包括将所述溶液冷却至最高约-17℃的温度以形成沉淀的步骤。

58.  如权利要求57所述的方法，其特征在于，将所述溶液冷却至最高约-23℃的温度以形成沉淀。

59.  如权利要求42所述的方法，其特征在于，该方法还包括向所述溶液加入第二溶剂的步骤。

60.  如权利要求59所述的方法，其特征在于，所述第二溶剂选自己烷、庚烷、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、以及它们的混合物。

61.  如权利要求60所述的方法，其特征在于，所述逆溶剂是庚烷。

62.  如权利要求61所述的方法，其特征在于，所述逆溶剂是正庚烷。

63.  如权利要求59所述的方法，其特征在于，所述具有结构式(A)的对位取代苯与第二溶剂之比为4-10∶5-20体积比。

64.  如权利要求63所述的方法，其特征在于，所述具有结构式(A)的对位取代苯与第二溶剂之比为5-7∶10-12体积比。

65.  如权利要求64所述的方法，其特征在于，所述具有结构式(A)的对位取代苯与第二溶剂之比为5-6∶11体积比。

66.  如权利要求42所述的方法，其特征在于，该方法还包括干燥所述溶液以制得卡麦角林I型的步骤。

67.  如权利要求66所述的方法，其特征在于，所述干燥是在等于或小于900毫巴的压力下进行的。

68.  如权利要求66所述的方法，其特征在于，所述干燥在至少约40℃的温度下进行。

69.  如权利要求66所述的方法，其特征在于，所述干燥在惰性气氛中进行。

70.  如权利要求69所述的方法，其特征在于，所述惰性气氛包含小于5％的氧气。

71.  如权利要求69所述的方法，其特征在于，所述惰性气氛包含选自氮气和氩气的惰性气体。

72.  如权利要求69所述的方法，其特征在于，所述惰性气氛包含具有至少约80％惰性气体的气体混合物。

73.  如权利要求72所述的方法，其特征在于，所述气体混合物包含氮气。

74.  如权利要求72所述的方法，其特征在于，所述气体混合物包含氩气。

75.  卡麦角林I型，其通过如权利要求42所述的方法制得。

76.  一种制备卡麦角林I型的方法，该方法包括形成包含卡麦角林和1，3，5-三甲基苯的溶剂合物，并由所述溶剂合物制得卡麦角林I型。

77.  如权利要求76所述的方法，其特征在于，所述溶剂合物是通过将卡麦角林溶解在包含1，3，5-三甲基苯的溶剂中而形成的。

78.  如权利要求77所述的方法，其特征在于，所述溶剂包含至少75体积％的1，3，5-三甲基苯。

79.  如权利要求78所述的方法，其特征在于，所述溶剂仅包含1，3，5-三甲基苯。

80.  如权利要求77所述的方法，其特征在于，所述方法还包括将所述通过把卡麦角林溶解在1，3，5-三甲基苯中而制得的溶液冷却至最高约-5℃的温度的步骤。

81.  如权利要求77所述的方法，其特征在于，所述方法还包括对所述通过把卡麦角林溶解在1，3，5-三甲基苯中而制得的溶液进行过滤的步骤。

82.  如权利要求77所述的方法，其特征在于，所述方法还包括加入逆溶剂以形成所述溶剂合物的步骤。

83.  如权利要求82所述的方法，其特征在于，所述逆溶剂选自己烷、庚烷、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、以及它们的混合物。

84.  如权利要求83所述的方法，其特征在于，所述逆溶剂是庚烷。

85.  如权利要求84所述的方法，其特征在于，所述逆溶剂是正庚烷。

86.  如权利要求77所述的方法，其特征在于，所述卡麦角林I型是通过干燥、由所述溶剂合物制得的。

87.  如权利要求86所述的方法，其特征在于，所述干燥是在等于或小于900毫巴的压力下进行的。

88.  如权利要求86所述的方法，其特征在于，所述干燥是在至少约40℃的温度下进行的。

89.  如权利要求86所述的方法，其特征在于，所述干燥是在惰性气氛下进行的。

90.  如权利要求89所述的方法，其特征在于，所述惰性气氛包含小于5％的氧气。

91.  如权利要求89所述的方法，其特征在于，所述惰性气氛包含选自氮气和氩气的惰性气体。

92.  如权利要求89所述的方法，其特征在于，所述惰性气氛包含具有至少约80％惰性气体的气体混合物。

93.  如权利要求92所述的方法，其特征在于，所述气体混合物包含氮气。

94.  如权利要求92所述的方法，其特征在于，所述气体混合物包含氩气。

95.  卡麦角林I型，其通过如权利要求76所述的方法制得。

96.  一种卡麦角林的溶剂合物，其包含卡麦角林和1，3，5-三甲基苯。

97.  如权利要求96所述的溶剂合物，其特征在于，其还包含逆溶剂。

98.  如权利要求97所述的溶剂合物，其特征在于，所述逆溶剂选自己烷、庚烷、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、以及它们的混合物。

99.  如权利要求98所述的溶剂合物，其特征在于，所述逆溶剂是庚烷。

100.  如权利要求99所述的溶剂合物，其特征在于，所述逆溶剂是正庚烷。

101.  一种制备卡麦角林I型的方法，该方法包括：将卡麦角林溶解在包含1，3，5-三甲基苯的溶剂中，形成溶液，由该溶液制得卡麦角林I型。

102.  如权利要求101所述的方法，其特征在于，所述溶剂包含至少75体积％的1，3，5-三甲基苯。

103.  如权利要求102所述的方法，其特征在于，所述溶剂仅包含1，3，5-三甲基苯。

104.  如权利要求101所述的方法，其特征在于，所述方法还包括将所述溶液冷却至最高约-5℃的温度的步骤。

105.  如权利要求101所述的方法，其特征在于，所述溶解在室温下发生。

106.  如权利要求101所述的方法，其特征在于，所述溶解在25-30℃发生。

107.  如权利要求106所述的方法，其特征在于，所述方法还包括过滤所述溶液以除去颗粒材料的步骤。

108.  如权利要求106所述的方法，其特征在于，该方法还包括将所述溶液冷却至最高约-17℃的温度以形成沉淀的步骤。

109.  如权利要求108所述的方法，其特征在于，将所述溶液冷却至最高约-23℃的温度以形成沉淀。

110.  如权利要求101所述的方法，其特征在于，该方法还包括向所述溶液加入第二溶剂的步骤。

111.  如权利要求110所述的方法，其特征在于，所述第二溶剂选自己烷、庚烷、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚、以及它们的混合物。

112.  如权利要求111所述的方法，其特征在于，所述逆溶剂是庚烷。

113.  如权利要求112所述的方法，其特征在于，所述逆溶剂是正庚烷。

114.  如权利要求110所述的方法，其特征在于，1，3，5-三甲基苯与第二溶剂之比为4-10∶5-20体积比。

115.  如权利要求114所述的方法，其特征在于，1，3，5-三甲基苯与第二溶剂之比为5-7∶10-12体积比。

116.  如权利要求115所述的方法，其特征在于，1，3，5-三甲基苯与第二溶剂之比为5-6∶11体积比。

117.  如权利要求101所述的方法，其特征在于，该方法还包括干燥所述溶液以制得卡麦角林I型的步骤。

118.  如权利要求117所述的方法，其特征在于，所述干燥是在等于或小于900毫巴的压力下进行的。

119.  如权利要求117所述的方法，其特征在于，所述干燥在至少约40℃的温度下进行。

120.  如权利要求117所述的方法，其特征在于，所述干燥在惰性气氛中进行。

121.  如权利要求120所述的方法，其特征在于，所述惰性气体包含小于5％的氧气。

122.  如权利要求120所述的方法，其特征在于，所述惰性气氛包含选自氮气和氩气的惰性气体。

123.  如权利要求120所述的方法，其特征在于，所述惰性气氛包含具有至少约80％惰性气体的气体混合物。

124.  如权利要求123所述的方法，其特征在于，所述气体混合物包含氮气。

125.  如权利要求123所述的方法，其特征在于，所述气体混合物包含氩气。

126.  卡麦角林I型，其通过如权利要求101所述的方法制得。

127.  卡麦角林FB型。

128.  一种制备卡麦角林FB型的方法，该方法包括将卡麦角林溶解在氟苯溶剂中，形成溶液，由所述溶液制得卡麦角林FB型。

129.  如权利要求128所述的方法，其特征在于，该方法还包括过滤所述卡麦角林在氟苯中的溶液的步骤。

130.  如权利要求128所述的方法，其特征在于，该方法还包括干燥所述溶液以制得卡麦角林FB型的步骤。

131.  如权利要求130所述的方法，其特征在于，所述干燥在惰性气氛中进行。

132.  如权利要求128所述的方法，其特征在于，该方法还包括向所述溶液中加入第二溶剂的步骤。

133.  如权利要求132所述的方法，其特征在于，所述第二溶剂是正庚烷。

134.  一种制备卡麦角林FB型的方法，该方法包括形成卡麦角林和氟苯的溶剂合物，由所述溶剂合物制备卡麦角林FB。

说明书卡麦角林的制备
发明领域
本申请涉及卡麦角林的制备，具体涉及制备卡麦角林I型的新方法，还涉及新颖的卡麦角林多晶FB型的制备。
发明背景
卡麦角林是一种化学式为1-((6-烯丙基麦角林-8β-基)-羰基)-1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基脲的麦角林(ergoline)衍生物。已知该物质可用来治疗多种疾病，包括C NS失调、可逆阻塞性气道疾病、催乳素抑制、用来控制眼内压和治疗青光眼。
人们已知了卡麦角林的许多不同的形式，例如PCT专利公开第WO01/72747号描述了卡麦角林II型，PCT专利公开第WO 01/72746号描述了卡麦角林VII型。
在PCT专利公开WO 01/70740，WO 03/078392和WO 03/078433中描述了卡麦角林I型的制备。例如，PCT专利公开第WO 01/70740号讲述了由包含甲苯/二乙醚混合物的溶剂制备晶体卡麦角林I型，PCT专利公开第WO 03/078392号和第WO 03/078433号讲述了通过干燥卡麦角林和甲苯的溶剂合物制备晶体卡麦角林I型。
待审的英国专利申请第GB 0409785.3号讲述了使用乙基苯、任选地与正庚烷之类的逆溶剂结合起来，以高产率制备具有高纯度和所需的粒度分布的卡麦角林I型的方法。GB 0409785.3还描述了卡麦角林乙苯溶剂合物。
在PCT专利公开第WO 2004/101510号中还描述了一系列卡麦角林多晶型物。
本发明需要制备高纯度的晶体卡麦角林I型。还需要制备较小粒度(结晶之后)的卡麦角林，其不须研磨或只需较少的研磨即可获得实际药学产品中所需的较小的粒度。不希望进行研磨和其它这样的处理，这是因为这些处理会导致纯多晶型的卡麦角林转化为多晶型混合物。例如PCT专利公开第WO 03/078433号中所述方法的一个问题是，制得的卡麦角林I型晶体具有较大的粒度。
还需要提供一种制备卡麦角林的方法，该方法能够快速而高效地将中间体溶剂合物转化为最终的卡麦角林I型产物。用于这种转化的已知方法的一个难题在于，PCT专利公开第WO 03/078433号中所述的方法需要冗长的干燥时间从所述溶剂合物中除去溶剂——超过48小时。
发明内容
本发明的一个方面提供了一种制备卡麦角林I型的方法，该方法包括将卡麦角林溶解在具有以下化学式(A)的对位二取代苯中：

式中X是卤素，Y选自卤素或低级烷基，适当地通过直接结晶或回收能够被转化为卡麦角林I型的溶剂合物，从所述对位二取代苯溶液中回收卡麦角林I型多晶型物。本发明的另一个方面提供了卡麦角林的一种新的多晶形式，在本文中命名为卡麦角林FB型，其可通过包括以下步骤的方法制得：形成卡麦角林和氟代苯的溶剂合物，从该溶剂合物中回收卡麦角林FB型。

附图简述
图1是使用4-氟甲苯作为溶剂制得的卡麦角林I型(实施例1)的X射线粉末衍射图。
图2是使用4-氟甲苯作为溶剂制得的卡麦角林I型(实施例1)的13C CPMAS谱。
图3是使用1-氯-4-氟甲苯作为溶剂制得的卡麦角林I型(实施例4)的X射线粉末衍射图。
图4是使用1-氯-4-氟苯作为溶剂制得的潮湿的卡麦角林I型(实施例4)的差示扫描量热图(DSC)。
图5是使用1-氯-4-氟苯作为溶剂制得的干燥的卡麦角林I型(实施例4)的差示扫描量热图(DSC)。
图6是使用1-氯-4-氟苯作为溶剂制得的卡麦角林I型(实施例4)的FTIR扫描图。
图7是使用1-氯-4-氟苯作为溶剂制得的卡麦角林I型(实施例4)的13C CPMAS谱。
图8是使用1，4-二氟苯作为溶剂(实施例6)制得的卡麦角林I型的X射线粉末衍射图。
图9是使用1，4-二氟苯作为溶剂制得的卡麦角林I型(实施例6)的13C CPMAS谱。
图10是卡麦角林FB型的X射线粉末衍射图。
图11是使用氟苯作为溶剂合物制得的潮湿的卡麦角林FB型(实施例9)的差示扫描量热图(DSC)。
图12显示了使用氟苯作为溶剂制得的干燥的卡麦角林FB型(实施例9)的差示扫描量热图(DSC)。鉴于潮湿样品和干燥样品的DSC图基本相同，可以认为FB型卡麦角林被溶剂化。
图13是卡麦角林FB型的FTIR扫描图。
图14是卡麦角林FB型的13C CPMAS谱。
发明详述
本发明包括通过以下步骤来制备卡麦角林I型：将卡麦角林溶解在具有以下结构式(A)的对位二取代苯中，形成溶液，

式中X是卤素，Y选自卤素或低级烷基，然后回收卡麦角林I型多晶型物。卡麦角林I型可通过以下方式适当地从所述溶液中回收：直接结晶获得卡麦角林I型，或者通过回收能够转化为卡麦角林I型的溶剂合物。
较佳的是，所述具有结构式(A)的对位二取代苯在X位被氟取代。更佳的是，所述具有结构式(A)的对位二取代苯在X位被氟取代，而且Y选自甲基、氟或氯。最佳的是，所述具有结构式(A)的对位二取代苯选自4-氟甲苯、1-氯-4-氟苯或1，4-二氟苯。
在本发明一个优选的实施方式中，卡麦角林I型可通过以下方式制得：形成卡麦角林和具有结构式(A)的对位二取代苯以及任选包含的逆溶剂的溶剂合物，由该溶剂合物制得卡麦角林I型。
在本发明的另一个实施方式中，卡麦角林I型是通过以下方式制备的：将卡麦角林溶解在包含具有结构式(A)的对位二取代苯的溶剂中，并任选加入逆溶剂，以形成溶剂合物，然后干燥该溶剂合物，以制得卡麦角林I型。
在本发明的另一实施方式中，卡麦角林I型是通过包括以下步骤的方法制备的：将卡麦角林溶解在1，3，5-三甲基苯()中，回收所述卡麦角林I型多晶物。卡麦角林I型可通过以下方式适当地从1，3，5-三甲基苯中的溶液中制得：直接结晶制得卡麦角林I型，或者通过回收能够转化为卡麦角林I型的溶剂合物。
在本发明一个优选的实施方式中，卡麦角林I型是通过以下方式制得的：形成卡麦角林和1，3，5-三甲基苯的溶剂合物，任选地加入逆溶剂以得到所述溶剂合物，由所述溶剂合物制得卡麦角林I型。
本发明的另一个实施方式包括将卡麦角林溶解在包含1，3，5-三甲基苯的溶剂中，任选地加入逆溶剂以形成溶剂合物，干燥所述溶剂合物以制得卡麦角林I型。
在本发明另一个实施方式中，将卡麦角林溶解在包含具有结构式(A)的对位二取代苯或1，3，5-三甲基苯的溶剂中，该溶液冷却至等于或低于-5℃。该溶剂优选包含至少75体积％的具有结构式(A)的对位二取代苯。根据本发明，预期所述溶剂可以单独由具有结构式(A)的对位二取代苯形成。根据本发明另一个方面，该溶剂优选包含至少75体积％的1，3，5-三甲基苯。另外，根据本发明还考虑所述溶剂可以单独地由1，3，5-三甲基苯组成。
在本发明的另外的实施方式中，卡麦角林溶解在选自具有结构式(A)的对位二取代苯和1，3，5-三甲基苯的溶剂中。该溶解过程任选地在室温下进行，该温度通常约为25-30℃，优选对制得的溶液进行过滤，以除去颗粒材料。然后将该溶液的温度降至约等于或低于-17℃，优选等于或低于-23℃，从而形成卡麦角林沉淀。可以任选地通过搅拌或者使用晶体卡麦角林I型接种来促进卡麦角林沉淀的形成。
向所述卡麦角林沉淀中加入逆溶剂。在本文中，逆溶剂通常是其中卡麦角林、卡麦角林/具有结构式(A)的对位二取代苯溶剂合物和/或卡麦角林/1，3，5-三甲基苯溶剂合物高度不溶的液体。所述逆溶剂优选包括己烷、庚烷、二乙醚、二异丙醚、叔丁基甲基醚或者这些溶剂的混合物。所述逆溶剂更优选包括庚烷，最优选包括正庚烷。
加入逆溶剂导致卡麦角林、卡麦角林/具有结构式(A)的对位二取代苯溶剂合物或卡麦角林/1，3，5-三甲基苯溶剂合物的形成和沉淀，形成浆液，该浆液可以过滤回收固体，任选使用例如另外的逆溶剂对该固体进行洗涤，然后干燥制得具有高纯度的卡麦角林I型。
所述第一溶剂(即包含具有结构式(A)的对位二取代苯或1，3，5-三甲基苯的溶剂)与第二溶剂(即逆溶剂)之比通常为4-10∶5-20(体积比)，优选为5-7∶8-15(体积比)，更优选为5-7∶10-12(体积比)。最优选所述第一溶剂与第二溶剂之比约为5-6∶11。
较佳的是，本发明的能够通过过滤回收的湿溶剂合物可以快速干燥，形成卡麦角林I型晶体。
所述湿溶剂合物的干燥可以通过许多种不同的方法完成。例如，干燥可在减压条件下进行，该压力等于或小于900毫巴，等于或小于800毫巴，以及等于或小于700毫巴。在各个例子中，干燥的纯卡麦角林I型在30小时内制得。还可在升高的温度下进行干燥。根据本发明，预期湿溶剂合物可以在40-60℃下快速干燥。
另一种选择是在惰性气体气氛中干燥所述湿溶剂合物。所述惰性气体气氛包括浓度等于或大于80体积％的氮气、氩气和/或其它惰性气体。较佳的是，所述惰性气体气氛包含等于或小于5％的氧气。另外，可以使用氮气或其它惰性气体保护来干燥所述湿溶剂合物，或者所述干燥可在惰性气体流中进行。已经发现使用惰性气体进行的干燥可以在小于约20小时的时间内完成。在大规模制备卡麦角林I型的时候，这是特别有益的。
发现上述方法能够有益地制得具有较小粒度、通常体积中值粒(VMD)小于90微米的卡麦角林I型。以下实施例8说明了分别使用4-氟甲苯、1-氯-4-氟苯和1，4-二氟苯制备的卡麦角林I型的粒度优点。结晶之后对产物的任意研磨都会造成多晶纯度的损失，因此这种较小的粒度是制备包含高纯度卡麦角林I型的药物产品的一个显著的优点。
本发明还提供了通过本发明的方法制得的卡麦角林I型，包含卡麦角林和具有结构式(A)的对位二取代苯的卡麦角林溶剂合物，以及包含卡麦角林和1，3，5-三甲基苯的卡麦角林溶剂合物。
本发明另一个方面提供了卡麦角林的一种新的多晶型(命名为卡麦角林FB型)。所述新的卡麦角林FB型的X射线粉末衍射图见于图10，DSC扫描见图11和12，FTIR扫描见图13，或者13C CPMAS谱见图14。
卡麦角林FB型可通过包括以下步骤的方式制备：将卡麦角林溶解在氟苯(具有结构式(A)的对位二取代苯，其中X是氟，Y是氢)中形成溶液，从该溶液回收所述卡麦角林FB型。
在另一个实施方式中，卡麦角林FB型可通过包括以下步骤的方法制备：形成卡麦角林和氟苯(具有结构式(A)的对位二取代苯，其中X是氟，Y是氢)的溶剂合物，由该溶剂合物制得卡麦角林FB型。
以下实施例用来说明本发明，而不对本发明范围构成限制。
实施例
实施例1
使用4-氟甲苯制备卡麦角林I型
将5.0克卡麦角林(以HPLC的峰面积百分数计算，纯度为99.9％)溶解在15毫升溶剂(4-氟甲苯)中，形成溶液。该溶液冷却至-20℃，制得凝胶。7小时之后，同样在-20℃下，在20分钟的时间内滴加110毫升预先过滤过的逆溶剂(正庚烷)溶液。
一旦加入完成，所述浆液在-20℃至-15℃搅拌3.5小时。然后在氮气保护下通过过滤收集产物，滤饼用冷的(-20℃至-15℃)正庚烷洗涤。然后该滤饼在氮气保护下干燥30分钟。
然后将制得的固体置于真空烘箱中，在45-50℃下氮气吹扫。然后在40-50℃下，对真空烘箱中的固体施加完全的真空，直至所述样品恒重。
对所述产物的样品进行色谱分析，例如FTIR，DSC和X射线晶体分析(如图1所示)测得为纯的卡麦角林I型。产率为96.7％。
实施例2
使用4-氟甲苯制备卡麦角林I型
重复实施例1的步骤；其不同之处在于，将2.0克卡麦角林溶解在10毫升4-氟甲苯中，在随后的阶段加入22毫升正庚烷。
对该产物的样品进行FTIR分析，测得其为纯卡麦角林I型。对潮湿材料的DSC分析显示位于52.5℃的峰，对干燥材料的DSC分析显示在104.20℃的峰。产率为77.8％。
实施例3
使用4-氟甲苯制备卡麦角林I型
重复实施例1的步骤；其不同之处在于，将2.0克卡麦角林溶解在6毫升4-氟甲苯中，在随后的阶段加入44毫升正庚烷。
对该产物的样品进行FTIR、DSC和X射线晶体分析，测得其为纯卡麦角林I型。对潮湿材料的DSC分析显示位于52.5℃的峰，对干燥材料的DSC分析显示在104.16℃的峰。产率为82％。
实施例4
使用1-氯-4-氟苯制备卡麦角林I型
通过升温，将2.0克卡麦角林溶解在8毫升溶剂(1-氯-4-氟苯)中，形成溶液。然后该溶液用0.45微米的过滤器过滤，然后用2毫升1-氯-4-氟苯洗涤该过滤器。然后该溶液在-15℃至-20℃的冷冻器中搅拌20小时。在20分钟内加入44毫升的冷的正庚烷。
加完之后，该悬浮液立刻在-15℃至-20℃搅拌3.5小时。然后过滤收集产物，滤液用冷的庚烷洗涤。然后该滤液在氮气保护下干燥30分钟，制得2.3克(湿重)产物(DSC＝67℃)。
在40℃对制得的固体施加氮气流，然后在40℃真空干燥24小时(DSC＝67℃)，然后干燥后的固体在50℃的真空中再干燥96小时(DSC＝103.1℃)。
对这两个干燥阶段制得的产物样品进行色谱测试，例如FTIR，DSC和13CCPMAS分析(如图3-7所示)，测得其为纯卡麦角林I型。
实施例5
使用1-氯-4-氟苯制备卡麦角林I型
在19.5℃将2.25克卡麦角林溶解在6.75毫升溶剂(1-氯-4-氟苯)中，形成黄色均一的溶液。然后该溶液精致过滤(polish filter)，过滤器用2.25毫升1-氯-4-氟苯洗涤。然后该溶液在冷冻器中，在-15℃至-17℃搅拌，直至在不加晶种的情况下沉淀出白色固体。在氮气保护下，在15分钟内(在-20℃至-25℃)加入49.5毫升冷的正庚烷。将装有所述混合物的烧瓶放回冷冻器中，搅拌过夜。
第二天滤出固体，用冷的滤液(母液)洗涤，以帮助转移固体。然后过滤后的固体在抽滤和正向氮气流条件下保持20分钟，然后转移到氮气气氛下的加热(40℃)烘箱中，处理3小时，湿重为2.69克。
然后该固体在45℃的真空烘箱中干燥过夜，制得2.113克干燥固体。
对该产物的样品进行DSC分析，得到以下结果，证明形成的产物是纯卡麦角林I型。
    极小的峰    主峰    积分    -3.23毫焦    -126.69毫焦    起始    62.62℃    95.45℃    峰    65.50℃    102.20℃    终止    68.17℃    104.84℃
实施例6
使用1，4-二氟苯制备卡麦角林I型
在18℃将2.0克卡麦角林溶解在6毫升溶剂(1，4-二氟苯)中。然后对该溶液进行精致过滤，过滤器用1毫升1，4-二氟苯洗涤。该溶液在不搅拌的条件下保持在-17℃的冷冻器中。未形成沉淀，该溶液用卡麦角林I型接种，在-17℃的冷冻器中、不搅拌的情况下保持过夜。在15分钟内将44毫升冷的正庚烷加入烘箱中。将包含所述混合物的烧瓶放回冷冻器中，在不进行搅拌的情况下使其在-17℃静置过夜。
第二天过滤固体，用冷的滤液(母液)洗涤，以帮助转移固体。然后过滤后的固体在抽滤和正向氮气流条件下保持20分钟，然后转移到氮气气氛下的加热(40℃)烘箱中，处理3小时。湿重为2.203克。然后该固体在45℃的真空烘箱中干燥24小时，制得1.82克干燥固体。
对该产物的样品进行FTIR分析，结果证明形成的产物是纯卡麦角林I型。
实施例7
使用1，3，5-三甲基苯制备卡麦角林I型
使用1，3，5-三甲基苯()作为溶剂重复实施例1的步骤。具体来说，将2.0克卡麦角林溶解在50毫升1，3，5-三甲基苯中，所得的溶液如实施例1所述进行处理。
对所得产物的分析表明其主要由卡麦角林I型组成，还包含少量的(3.8％)II型。
实施例8
由不同溶剂制得的多晶型物的比较
使用下表所示的溶剂重复实施例4的步骤。制得的多晶型见于右边的列。
    溶剂   多晶型    1-氯-4-氟苯/庚烷   I型    4-甲基茴香醚   II型    氯苯/庚烷   多晶型的混合物    氟苯/庚烷   根据DSC、X射线分析和SS13C分析得知的   新的多晶型(命名为FB型)
由不同溶剂制得的卡麦角林多晶型物的粒度比较。
分别使用4-氟甲苯/庚烷、1，3，5-三甲基苯、1-氯-4-氟苯/庚烷和1，4-二氟苯重复实施例1的步骤。测量各情况下制得的卡麦角林I型多晶型物的粒度，将其与根据WO 03/078433制得的卡麦角林I型的粒度进行比较，所述文献揭示了由甲苯/庚烷进行制备，还与卡麦角林II型的粒度进行比较。结果列于下表。
    多晶型；溶剂    X10微米    X50微米    X90微米    VMD微米    I型    4-氟甲苯/庚烷    1.76    106.21    158.01    84.95    I型    1，3，5-三甲基苯    2.96    45.01    141.84    61.80    I型    1-氯-4-氟苯    9.17    28.42    69.74    34.02    I型    1，4-二氟苯    24.35    42.83    77.64    47.54    I型    甲苯/庚烷    36.67    100.05    149.69    96.01    II型    46.68    117.56    159.36    111.26
实施例9
使用4-氟苯制备卡麦角林FB型
将2.0克卡麦角林溶解在4毫升溶剂(4-氟苯)中。然后用0.45微米的过滤器过滤该溶液，将其置于-15℃的冷冻器中。
形成的固体用4毫升正庚烷洗涤，在氮气保护下干燥。然后该固体置于40℃的烘箱中过夜。第二天，该固体在真空中干燥30分钟。
对该产品的样品进行色谱测试，例如DRIFT IR和X射线色谱，发现既非卡麦角林I型也非II型。认为该产物是新的多晶型，卡麦角林FB型。对湿产物和干产物的DSC测试(见图11和12)表明卡麦角林FB型被溶剂化。该结果被气相色谱证明(残余氟苯溶剂-9.3重量％)。
因此，本发明提供了用来制备高纯度晶体卡麦角林I型的方法，该高纯度晶体卡麦角林I型易于通过干燥中间体溶剂合物制备，其粒度有助于结晶后处理减少的药物产品的制备。本发明还提供了一种新的多晶型，其被命名为卡麦角林FB型。
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在描述本发明的内容中(特别是所附权利要求书中)，除非文中有另外的说明或明确的相反说法，使用术语“一个”、“一种”和“该”以及类似术语同时包括单数和多数情况。除非有另外的说明，术语“包括”、“包含”、“含有”和“具有”表示开放端点式的术语(即表示“包括但不限于”)。除非文中另外说明，本文中所列举数值的范围仅仅用来作为单独表示该范围内各独立数值的简写方式，如果本文中单独提到了单独的数值，则该数值结合入本说明书中。除非本文有另外的说明，或者上下文明确指出相反的意思，本发明所述的所有方法都可以以任意合适的顺序进行。除非另有要求，本文中使用的任意和所有的实施例或示例性的语言(例如“诸如”)仅仅用来更好地说明本发明，而不会对本发明的范围构成限制。说明书中的语言都不应看作表示未要求的元素是实施本发明所必需的。
本文描述了本发明的优选实施方式，包括本发明人已知的用来实施本发明的最佳方式。本领域普通技术人员通过阅读以上描述，这些优选实施方式的变化是显而易见的。本发明人希望技术人员适当地使用这些变化，本发明人预期本发明可以采用不同于本文具体所述的方式实施。因此，本发明包括适用法律所允许的所附权利要求书中所称标的物的所有改进和等同。另外，除非本文中有另外的说明、或者上下文中明确提出相反的意思，否则上述元素所有可能变化的任意组合都包括在本发明中。