抗糖尿病药那格列酮中间体的制备方法.pdf

本发明公开了抗糖尿病药那格列酮的中间体制备新方法。以6-甲氧基-2-萘醛、邻氟氯苄、噻唑烷二酮为原料，以无水三氯化铝、碳酸钾、哌啶、冰醋酸为试剂，简便、高效。本发明涉及的芳环甲基醚化合物脱甲基的方法适用于任何含甲氧基的芳环化合物脱甲基反应。本发明方法工艺简单、适于工业化生产。

权利要求书
1.  一种抗糖尿病药那格列酮中间体1 6-羟基-2-萘醛的制备方法，其特征在于该方法为：将1～200g 6-甲氧基-2-萘醛与3～300g无水三氯化铝研磨混匀，其中6-甲氧基-2-萘醛与无水三氯化铝的摩尔配比为1∶2～6，优选为1∶3～4；在80～100℃的油浴下进行反应，时间为0.2～1.5小时，将反应混合物冷却后倒入100～1000mL乙酸乙酯、100～1000g冰、5～150mL盐酸的混合物中，使固体全部溶解，分出乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤，蒸除溶剂得到本发明中间体1


2.  一种抗糖尿病药那格列酮中间体2 6-邻氟苄氧基-2-萘醛的制备方法，其特征在于该方法为：将1～200g中间体1 6-羟基-2-萘醛、2～200g无水碳酸钾、50～1000mL乙腈，其中中间体1、无水碳酸钾和邻氟氯苄的摩尔配比为1∶1～2∶1～2，优选为1∶1～1.2∶1～1.2；置于烧瓶中回流反应0.5～2小时，加入邻氟氯苄2～200g，继续反应4～8小时，反应完全后蒸出乙腈，用二氯甲烷萃取，蒸除溶剂得到本发明中间体2


3.  一种抗糖尿病药那格列酮中间体3 5-(6-邻氟苄氧基-2-萘亚甲基)-2，4-噻唑烷二酮的制备方法，其特征在于该方法为：将2～200g中间体26-邻氟苄氧基-2-萘醛、2，4-噻唑烷二酮2～200g、哌啶1～50mL、冰醋酸1～50mL，其中中间体2、2，4-噻唑烷二酮、哌啶及冰醋酸的摩尔配比为1∶1～1.5∶0.1～0.4∶0.1～0.4，优选为1∶1～1.2∶0.1～0.2∶0.1～0.2；置于50～1000mL甲苯中回流，同时在反应体系中加入5～50g分子筛，反应4～8小时，反应完毕后，蒸除溶剂，残留物用乙醇重结晶，得黄色粉末，即为本发明中间体3


4.  一种用于制备权利要求1所述中间体1  6-羟基-2-萘醛的芳基甲基醚脱甲基反应，其特征在于该方法为：芳基甲基醚与无水三氯化铝在无溶剂条件下脱甲基反应，

其中R为烷基、烯基、炔基、甲氧基、烷氧基、酰基、酯基或芳基。

说明书抗糖尿病药那格列酮中间体的制备方法
技术领域：
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及抗糖尿病药物那格列酮的制备方法。
背景技术：
噻唑烷二酮类药物是一类全新的治疗II型糖尿病药物，它是一种胰岛素增敏剂，近年来发展得很快。目前，已经上市的该类药物有“曲格列酮”，但因其肝毒性等不良反应，1997年已被撤销。“吡格列酮”于1999年7月获得FDA批准上市。FDA顾问委员会在肝脏毒性指标上得出的结论为：安全、几乎未表现出或没有肝毒性产生的可能性。
“那格列酮”是另外一个很有前途的噻唑烷二酮类药物，目前已在美国和欧洲进入III期临床，有望成为另一个上市的噻唑烷二酮类抗糖尿病药物。
合成“那格列酮”时，需要若干中间体。其中一个重要的中间体是6-羟基-2-萘醛。该化合物可以通过很多方法制备，另外，许多天然或合成的化合物中都含有甲基，在进行化学反应或化合物间的转化反应时，往往需要将甲基脱掉。目前已有文献报道的各种脱甲基的方法，所采用的催化剂往往都是昂贵的、特殊的催化剂，并且是在一定的有毒溶剂中进行反应，这增加了成本，难于工业化大规模生产且不利于环保。因此，选择低成本、高收率、环保简便的去甲基反应在化合物的修饰、转化和合成中有重要的意义。
中间体1的制备

中间体2的制备

中间体3的制备

发明内容：
本发明所要解决的技术问题在于研究设计适用于工业化、简便、高产率制备那格列酮中间体的方法。
本发明提供了那格列酮中间体1(6-羟基-2-萘醛)的制备。

该制备方法是将6-甲氧基-2-萘醛与无水三氯化铝研磨混匀，在适当的温度下反应后，将反应物倒入乙酸乙酯、冰、盐酸的混和物中，分出有机相，蒸除溶剂，即得中间体1(6-羟基-2-萘醛)。其中6-甲氧基-2-萘醛与无水三氯化铝的摩尔配比为1∶2～6，优选为1∶3～4。
本发明方法所使用的催化剂为无毒常见的无水三氯化铝，在无溶剂条件下进行，整个反应在20分钟即能完成，且产率在94％以上。该方法另一个重要的优势是环保，因为在反应中采用无溶剂法，而在反应中不使用溶剂是绿色化学的一个重要的研究领域。另外，在反应的后处理上，使用的是无毒无害的溶剂——乙酸乙酯。因此，该方法是高效、高产率、环保的方法。
具体方法为：
将1～200g 6-甲氧基-2-萘醛与3～300g无水三氯化铝研磨混匀，在80～100℃的油浴下进行反应，时间为0.2～1.5小时，将反应混合物冷却后倒入100～1000mL乙酸乙酯、100～1000g冰、5～150mL盐酸的混合物中，使固体全部溶解，分出乙酸乙酯层，用饱和食盐水洗涤，蒸除溶剂得到本发明中间体1(6-羟基-2-萘醛)。
本发明又提供了那格列酮中间体2(6-邻氟苄基-2-萘甲醛)的制备。

该制备方法是将中间体1(6-羟基-2-萘醛)、无水碳酸钾、乙腈置于烧瓶中回流反应0.5～2小时后，加入邻氟氯苄，继续反应4～8小时。反应完全后蒸除乙腈，蒸除溶剂得到本发明中间体2。其中中间体1、无水碳酸钾和邻氟氯苄的摩尔配比为1∶1～2∶1～2，优选为1∶1～1.2∶1～1.2。
具体方法为：
将1～200g中间体1(6-羟基-2-萘醛)、2～200g无水碳酸钾、50～1000mL乙腈置于烧瓶中回流反应0.5～2小时，加入邻氟氯苄2～200g，继续反应4～8小时。反应完全后蒸除乙腈，残留物用二氯甲烷萃取，蒸除溶剂得到本发明中间体2。
本发明还提供了那格列酮中间体3(5-(6-邻氟苄氧基-2-萘亚甲基)-2，4-噻唑烷二酮)的制备。其特点是产率高、适用于工业化。

该制备方法是将中间体2(6-邻氟苄基-2-萘甲醛)、2，4-噻唑烷二酮、哌啶、冰醋酸置于50～1000mL甲苯中回流，同时在反应体系中加入分子筛以吸收反应中生成的水，反应4～8小时。反应完毕后，蒸除溶剂，即得到本发明中间体3。其中中间体2、2，4-噻唑烷二酮、哌啶及冰醋酸的摩尔配比为1∶1～1.5∶0.1～0.4∶0.1～0.4，优选为1∶1～1.2∶0.1～0.2∶0.1～0.2。
具体方法为：
将2～200g中间体2(6-邻氟苄基-2-萘甲醛)、2，4-噻唑烷二酮2～200g、哌啶1～50mL、冰醋酸1～50mL置于50～1000mL甲苯中回流，同时在反应体系中加入5～50g分子筛，反应4～8小时。反应完毕后，蒸除溶剂，残留物用乙醇重结晶，得到黄色粉末，即为本发明中间体3。
另外，本发明提供了芳基甲基醚化合物在无水三氯化铝无溶剂下脱甲基反应。该反应可用于那格列酮中间体1(6-羟基-2-萘醛)的制备。
该制备方法是在无水三氯化铝的作用下，在无溶剂的条件下，芳基甲基醚化合物中的甲基可以脱掉。而且芳环上所连的取代基可以是多取代。取代基的类型可以是烷基、烯基、炔基、甲氧基、烷氧基、酰基、酯基、芳基等。
具体方法为
取芳基甲基醚1～10g与1～20g无水三氯化铝研磨混匀，在适当的油浴温度下反应0.5～1.5小时，将反应物倒入二氯甲烷(或乙酸乙酯)、冰、盐酸的混和物中，分出有机相，用饱和食盐水洗涤，蒸除溶剂，即得到脱甲基产物。
本发明提供了一种全新、简便、高产率、易于工业化及环保的制备那格列酮中间体1、2和3的方法。同时，该方法还适用于芳环上连有不同基团的甲基醚化合物脱甲基、多个甲基醚化合物选择性脱甲基的合成。而那格列酮其它的中间体是在得到中间体1(6-羟基-2-萘醛)的基础上制备的。本发明的方法简便易行、产率高(每步收率均在90％以上)且适用于工业化生产。
具体实施方式：
实施例1：
取6-甲氧基-2-萘醛(5g)，AlCl3(8g)，将二者放入研钵中研磨，倒入梨形瓶内，在80℃油浴条件下加热20分钟。反应毕，将反应混合物冷却后倒入100g冰、10mL盐酸、10mL水中，用乙酸乙酯(100ml×3)萃取，有机相用饱和食盐水(100mL×2)洗两次，减压蒸除溶剂，得到粗产品4.7g。粗产品用乙酸乙酯重结晶得到本发明中间体1纯品4.4g。产率为95％。
实施例2：
取中间体1(6-羟基-2-萘醛，17.2g)，无水碳酸钾(16.6g)，乙腈100ml，回流反应1小时后，加入邻氟氯苄(16.6g)，继续反应4-6小时。TLC检测确定原料反应完全后，减压蒸去乙腈。加入100mL CH2Cl2，100g水，萃取分出有机层，水相再用CH2Cl2(50mL×3)萃取，合并有机层，用饱和食盐水(100mL)洗，无水硫酸钠干燥，过滤，减压蒸除溶剂，得到粗产品。用95％乙醇重结晶，得到本发明中间体2黄色粉末26.4g，产率为94％。
实施例3：
取中间体2(6-邻氟苄氧基-2-萘甲醛，28g)，2，4-噻唑烷二酮(19.5g)，甲苯100mL，哌啶和冰乙酸各2mL，回流反应4-6小时。分子筛吸收反应过程中生成的水。TLC检测反应完毕后，减压蒸除溶剂，粗产品用无水乙醇重结晶，得到本发明中间体3黄色粉末35g，产率为92％。
实施例4：
称取2，4，5-三甲氧基苯甲醛1.226g，AlCl3 3.351g，将两者放入研钵中研磨，倒入梨形瓶内，在120℃油浴条件下加热40分钟。反应毕，将反应混合物冷却后倒入50g冰、2mL盐酸中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗两次，减压蒸除溶剂，得到粗产品，用乙酸乙酯重结晶，得到本发明涉及的脱甲基产物纯品0.82g。产率为78％。
实施例5：
称取2，4，5-三甲氧基苯乙酮0.998g，AlCl3 2.58g，将两者放入研钵中研磨，倒入梨形瓶内，在120℃油浴条件下加热40分钟。反应毕，将反应混合物冷却后倒入50g冰、2mL盐酸中，用乙酸乙酯(20mL×3)萃取，有机相用饱和食盐水(20mL×2)洗两次，减压蒸除溶剂，得到粗产品，用乙酸乙酯重结晶，得到本发明涉及的脱甲基产物纯品0.64g。产率为75％。