酪氨酸激酶抑制剂
发明背景
本发明涉及作为酪氨酸激酶(特别是受体酪氨酸激酶MET)抑制剂和用于治疗细胞增生性疾病(例如癌症、增生)、再狭窄、心脏肥大、免疫性疾病和炎症的5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶化合物。
对信号转导途径的研究产生了多种在癌症治疗中用于治疗性抑制的有前景的分子靶标。受体酪氨酸激酶(RTK)代表这种治疗性靶的中重要的一类。目前，MET原癌基因家族(受体酪氨酸激酶亚家族)成员将特别注意力吸引到侵入和转移之间的联系上。包括MET(也称为c-Met)和RON受体在内的MET家族可象大部分酪氨酸激酶一样作为癌基因起作用。业已证明MET在多种恶性肿瘤中过表达和/或突变。在不同实体肿瘤中已经检测到许多MET激活的突变(它们中很多位于酪氨酸激酶结构域内)，这些突变涉及肿瘤细胞的侵入和转移。
c-Met原癌基因编码MET受体酪氨酸激酶。MET受体为由二硫键连接的50kDa α链和145kDa β链组成的大约190kDa的糖基化二聚体复合物。发现α链在细胞外，而β链含有细外域、跨膜域和胞质域。MET作为前体合成，蛋白水解裂解以产生成熟的α和β亚单位。它显示与轴突导蛋白(semaphoring)和丛蛋白(plexins)相似的结构，后者为在细胞间的相互作用中涉及的配体-受体家族。
MET的天然配体为肝细胞生长因子(HGF)，HGF是分散因子家族的由二硫键连接的异二聚体成员，主要由间质细胞产生，以内分泌和/或旁内分泌方式主要在表达MET的上皮细胞和内皮细胞中起作用。HGF与纤维蛋白溶酶原具有某些同源性。
已知经由肝细胞生长因子(也称为分散因子，HGF/SF)刺激MET导致细胞中生物学作用和生物化学作用过剩。激活c-Met信号传导可导致大量细胞响应，包括增殖、存活、血管生成、伤口愈合、组织再生、散射、活动、侵入和分支形态发生。HGF/MET信号传导还在侵袭性生长中起主要作用，在大部分组织包括软骨、骨、血管和神经元中发现侵袭性生长。
业已在多种实体肿瘤和某些血液恶性肿瘤中很好地阐述了各种c-Met突变。原型c-Met突变实例参见遗传性和散发性人乳头状肾癌(Schmidt，L.等，Nat.Tenet.1997，16，68-73；Jeffers，M.等，Proc.Nat.Acad.Sci.1997，94，11445-11500)。其它报道的c-Met突变的实例包括卵巢癌、儿童肝细胞癌、转移性头颈鳞状细胞癌和胃癌。业已证明HGF/MET在头颈鳞状细胞癌细胞中抑制失巢凋亡(anoikis)这种诱导的悬浮细胞程序性死亡(细胞凋亡)。
在各种癌症尤其是肾癌中涉及MET信号传导。已经确定MET和结直肠癌之间的关系。在结直肠癌进展期间c-Met表达的分析表明，与邻近正常结肠粘膜比较，50％的被分析的癌症样品表达高达5-50倍的MET mRNA转录和蛋白水平。另外，当与原发性肿瘤比较时，70％的肝转移结直肠癌显示MET过表达。
在成胶质细胞瘤中也涉及MET。高分级恶性胶质瘤是最常见的中枢神经系统癌症。尽管用手术切除治疗、放射治疗和化疗，但平均总存活仍<1.5年，很少患者存活>3年。人恶性胶质瘤经常表达HGF和MET二者，这可建立生物学意义的自分泌环。胶质瘤MET表达与胶质瘤分级有关，人肿瘤样本分析表明，恶性胶质瘤具有比低分级胶质瘤高7倍的HGF含量。多次研究证明，人胶质瘤经常共表达HGF和MET，高水平表达与恶性进展有关。进一步表明HGF-MET在体外和体内都能够激活Akt并保护胶质瘤细胞系免遭细胞凋亡性死亡。
RON享有与MET相似的结构、生物化学特征和生物学性质。研究表明RON在乳腺癌和结直肠腺癌中大部分过表达，但在正常乳腺上皮细胞或良性病灶中则不然。交联实验表明RON和MET在细胞表面形成非共价复合物，并在细胞内信号传导中互相合作。RON和MET基因在卵巢癌细胞迁移和侵袭中显著过表达。这提示这两种相关受体的共表达在肿瘤开始发作或进展过程中可能为卵巢癌细胞提供选择优势。
最近有大量关于MET和其作为癌基因的功能的综述发表：Cancer and Metastasis Review(癌症和转移综述)22：309-325(2003)；Nature Reviews/Molecular Cell Biology 4：915-925(2003)；NatureReviews/Cancer 2：289-300(2002)。
既然在很多肿瘤的肿瘤发生和疾病进展中HGF/MET信号传导失调作为牵涉因子，就应该研究对这种重要的RTK分子的治疗性抑制的不同策略。针对HGF/MET信号传导和针对RON/MET信号传导的特定的小分子抑制剂，对于治疗其中Met活性有助于侵袭性/转移性表型的癌症具有重要的治疗价值。
发明简述
本发明涉及用于治疗细胞增生性疾病、用于治疗与MET活性有关的病症和用于抑制受体酪氨酸激酶MET的5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶衍生物。本发明化合物表现出减轻细胞色素P450代谢酶的时间依赖性抑制，尤其是CYP3A4的时间依赖性抑制。本发明化合物可通过式I阐明：
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发明详述
本发明化合物用于抑制酪氨酸激酶，特别是受体酪氨酸激酶MET，并通过式I化合物或其可药用盐或立体异构体阐明：
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其中
a独立为0或1；
b独立为0或1；
m独立为0、1或2；
R1选自氢、OH、-O-C1-6烷基、-O-芳基、-O-杂环基、SH、-S-C1-6烷基、-S-芳基、-S-杂环基、芳基、杂环基和NR8R9；所述烷基、芳基和杂环基任选地被1-5个取代基取代，每一取代基独立选自R6；
R2和R3独立选自：氢、卤素、(C＝O)aObC1-C10烷基、(C＝O)aOb芳基、(C＝O)aOb杂环基、ObC1-C6全氟烷基或(C＝O)aObC3-C8环烷基，所述烷基、芳基、杂环基和环烷基任选地被选自R7的1、2或3个取代基取代；
R4和R5独立选自氢、C1-6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂环基、OH、-O-C1-6烷基、(C1-C3)全氟烷基，每一烷基、烯基、炔基、杂环基和芳基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6；
R6独立为：(C＝O)aObC1-C10烷基、(C＝O)aOb芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C＝O)aOb杂环基、CO2H、卤素、CN、OH、ObC1-C6全氟烷基、Oa(C＝O)bNR8R9、S(O)mRa、S(O)2NR8R9、OS(＝O)Ra、氧代基、CHO、(N＝O)R8R9或(C＝O)aObC3-C8环烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选地被选自R7的1、2或3个取代基取代；
R7独立选自：(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、Ob(C1-C3)全氟烷基、氧代基、OH、卤素、CN、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C6)环烷基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2、C(O)Ra、(C0-C6)亚烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亚烷基-CO2H、C(O)N(Rb)2、S(O)mRa和S(O)2NR8R9；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选地被1、2或3个选自以下的取代基取代：Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、氧代基和N(Rb)2；
R8和R9独立选自：H、(C＝O)ObC1-C10烷基、(C＝O)ObC3-C8环烷基、(C＝O)Ob芳基、(C＝O)Ob杂环基、C1-C10烷基、芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、杂环基、C3-C8环烷基、SO2Ra和(C＝O)NRb2，所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基任选地被选自R6的1、2或3个取代基取代；或
R8和R9可与其所连接的氮一起形成在每一环中具5-7元的单环或二环杂环，并任选地除所述氮外还含有1个或2个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂环任选地被选自R7的1、2或3个取代基取代；
Ra独立选自：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)环烷基、芳基、-(C1-C6)亚烷基芳基、杂环基和-(C1-C6)亚烷基杂环基；和
Rb独立选自：H、(C1-C6)烷基、芳基、-(C1-C6)亚烷基芳基、杂环基、-(C1-C6)亚烷基杂环基、(C3-C6)环烷基、(C＝O)OC1-C6烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra。
本发明另一实施方案通过式II化合物或其可药用盐或立体异构体阐明：
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其中
a独立为0或1；
b独立为0或1；
m独立为0、1或2；
R1选自氢、OH、-O-C1-6烷基、-O-芳基、-O-杂环基、SH、-S-C1-6烷基、-S-芳基、-S-杂环基、芳基、杂环基和NR8R9；所述烷基、芳基和杂环基任选地被1-5个取代基取代，每一取代基独立选自R6；
R4和R5独立选自氢、C1-6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂环基、OH、-O-C1-6烷基、(C1-C3)全氟烷基，每一烷基、烯基、炔基、杂环基和芳基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6；
R6独立为：(C＝O)aObC1-C10烷基、(C＝O)aOb芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C＝O)aOb杂环基、CO2H、卤素、CN、OH、ObC1-C6全氟烷基、Oa(C＝O)bNR8R9、S(O)mRa、S(O)2NR8R9、OS(＝O)Ra、氧代基、CHO、(N＝O)R8R9或(C＝O)aObC3-C8环烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选地被选自R7的1、2或3个取代基取代；
R7独立选自：(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、Ob(C1-C3)全氟烷基、氧代基、OH、卤素、CN、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C6)环烷基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2、C(O)Ra、(C0-C6)亚烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亚烷基-CO2H、C(O)N(Rb)2、S(O)mRa和S(O)2NR8R9；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选地被选自以下的1、2或3个取代基取代：Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、氧代基和N(Rb)2；
R8和R9独立选自：H、(C＝O)ObC1-C10烷基、(C＝O)ObC3-C8环烷基、(C＝O)Ob芳基、(C＝O)Ob杂环基、C1-C10烷基、芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、杂环基、C3-C8环烷基、SO2Ra和(C＝O)NRb2，所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基任选地被选自R6的1、2或3个取代基取代；或
R8和R9可与其所连接的氮一起形成在每一环中具5-7元的单环或二环杂环，并任选地除所述氮外还含有1个或2个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂环任选地被选自R7的1、2或3个取代基取代；
Ra独立选自：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)环烷基、芳基、-(C1-C6)亚烷基芳基、杂环基和-(C1-C6)亚烷基杂环基；和
Rb独立选自：H、(C1-C6)烷基、芳基、-(C1-C6)亚烷基芳基、杂环基、-(C1-C6)亚烷基杂环基、(C3-C6)环烷基、(C＝O)OC1-C6烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra。
本发明又一实施方案通过式III化合物或其可药用盐或立体异构体阐明：
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其中
a独立为0或1；
b独立为0或1；
m独立为0、1或2；
R1选自OH、-O-C1-6烷基、-O-芳基、-O-杂环基、芳基、杂环基和NR8R9；所述烷基、芳基和杂环基任选地被1-5个取代基取代，每一取代基独立选自R6；
R4选自氢、C1-6烷基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、芳基、杂环基、OH、-O-C1-6烷基、(C1-C3)全氟烷基，每一烷基、烯基、炔基、杂环基和芳基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6；
R6独立为：(C＝O)aObC1-C10烷基、(C＝O)aOb芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、(C＝O)aOb杂环基、CO2H、卤素、CN、OH、ObC1-C6全氟烷基、Oa(C＝O)bNR8R9、S(O)mRa、S(O)2NR8R9、OS(＝O)Ra、氧代基、CHO、(N＝O)R8R9或(C＝O)aObC3-C8环烷基，所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选地被选自R7的1、2或3个取代基取代；
R6a选自：C1-C10烷基、芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、杂环基、C3-C8环烷基、C1-C6全氟烷基、(C＝O)bNR8R9、S(O)mRa或S(O)2NR8R9，所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选地被选自R9的1、2或3个取代基取代；
R7独立选自：(C＝O)aOb(C1-C10)烷基、Ob(C1-C3)全氟烷基、氧代基、OH、卤素、CN、(C2-C10)烯基、(C2-C10)炔基、(C＝O)aOb(C3-C6)环烷基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-芳基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-杂环基、(C＝O)aOb(C0-C6)亚烷基-N(Rb)2、C(O)Ra、(C0-C6)亚烷基-CO2Ra、C(O)H、(C0-C6)亚烷基-CO2H、C(O)N(Rb)2、S(O)mRa和S(O)2NR8R9；所述烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基和杂环基任选地被选自以下的1、2或3个取代基取代：Rb、OH、(C1-C6)烷氧基、卤素、CO2H、CN、O(C＝O)C1-C6烷基、氧代基和N(Rb)2；
R8和R9独立选自：H、(C＝O)ObC1-C10烷基、(C＝O)ObC3-C8环烷基、(C＝O)Ob芳基、(C＝O)Ob杂环基、C1-C10烷基、芳基、C2-C10烯基、C2-C10炔基、杂环基、C3-C8环烷基、SO2Ra和(C＝O)NRb2，所述烷基、环烷基、芳基、杂环基、烯基和炔基任选地被选自R6的1、2或3个取代基取代；或
R8和R9可与其所连接的氮一起形成在每一环中具5-7元的单环或二环杂环，并任选地除所述氮外还含有1个或2个选自N、O和S的另外的杂原子，所述单环或二环杂环任选地被选自R7的1、2或3个取代基取代；
Ra独立选自：(C1-C6)烷基、(C2-C6)烯基、(C3-C6)环烷基、芳基、-(C1-C6)亚烷基芳基、杂环基和-(C1-C6)亚烷基杂环基；和
Rb独立选自：H、(C1-C6)烷基、芳基、-(C1-C6)亚烷基芳基、杂环基、-(C1-C6)亚烷基杂环基、(C3-C6)环烷基、(C＝O)OC1-C6烷基、(C＝O)C1-C6烷基或S(O)2Ra。
本发明化合物特定实例包括以下化合物或其可药用盐或立体异构体：
N，N-二甲基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-苯基甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-甲基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-苄基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-(1，4-二噁烷-2-基甲基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(1-苯基乙基)甲磺酰胺；
N-(4-甲基苄基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-(3-甲基苄基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-(2-甲基苄基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-(3-甲氧基苄基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-(4-甲氧基苄基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-(4-氟苄基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]-环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-(3，4-二氟苄基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-(2，4-二氟苄基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(2-苯基乙基)甲磺酰胺；
N-(环己基甲基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]-环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-异丁基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-(3-甲基丁基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-[(1-甲基-1H-咪唑-5-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-(3-呋喃基甲基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-丙基甲磺酰胺；
N-[(1，5-二甲基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-3-基甲基)甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-[(3-甲基吡啶-2-基)甲基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-{[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-4-基甲基)甲磺酰胺；
1，1-二氟-N，N-二甲基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
1-氟-N，N-二甲基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-甲基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-苯基甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-吡啶-3-基甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)甲磺酰胺；
N-[(5-甲基吡嗪-2-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-[(5-甲基异噁唑-3-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(1H-1，2，4-三唑-5-基甲基)甲磺酰胺；
N-(1H-苯并咪唑-2-基甲基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-(1H-咪唑-2-基甲基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-(1H-吲哚-2-基甲基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(1，3-噻唑-5-基甲基)甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-[(3-甲基吡啶-4-基)甲基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(3-噻吩基甲基)甲磺酰胺；
N-(咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基甲基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-[(1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-[(3-甲基异噁唑-5-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-[(3，5-二甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-[(1-甲基-1H-苯并咪唑-2-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-(咪唑并[1，2-a]嘧啶-2-基甲基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-(咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基甲基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-[(3-甲基咪唑并[2，1-b][1，3]噻唑-6-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-[(3-苯基异噁唑-5-基)甲基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-[(2-苯基-1，3-噻唑-4-基)甲基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-[(2-甲基-1，3-噻唑-4-基)甲基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-[(4-甲基-1，3-噻唑-2-基)甲基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-[(5-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)甲基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-[(3-吡啶-2-基异噁唑-5-基)甲基]甲磺酰胺；
N-[4-(1H-咪唑-4-基)苄基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-(异噻唑-4-基甲基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-{[4-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-{[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基}-甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-{[6-(三氟甲基)-吡啶-2-基]甲基}-甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(2-吗啉-4-基-2-氧代乙基)甲磺酰胺；
N～2～-({[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲基}磺酰基)甘氨酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-{[2-(2-噻吩基)-1，3-噻唑-4-基]甲基}甲磺酰胺；
N-[(2-苄基-1，3-噻唑-4-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(1H-吡唑-3-基甲基)甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(1，2，3-噻二唑-4-基甲基)甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(哒嗪-4-基甲基)甲磺酰胺；
N-[(1-甲基-1H-吡唑-5-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-[(1-甲基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(6，7，8，9-四氢-5H环庚三烯并[b]吡啶-3-基甲基)甲磺酰胺；
N-[(1-甲基-1H-咪唑-2-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-[(5-环丙基-1H-吡唑-3-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(1，3-噁唑-2-基甲基)甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-[(3-苯基-1，2，4-噁二唑-5-基)甲基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-[(3-苯基-1H-吡唑-4-基)甲基]甲磺酰胺；
N-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-3-基甲基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-[(1-乙基-1H-吡唑-4-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(1H-吡唑-5-基甲基)甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(1H-1，2，3-三唑-4-基甲基)甲磺酰胺；
N-[(4-甲基-1，2，5-噁二唑-3-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(嘧啶-2-基甲基)甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(嘧啶-4-基甲基)甲磺酰胺；
N-[(4，6-二甲基嘧啶-2-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-(异噻唑-4-基甲基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-[(3，5-二氟吡啶-2-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(1，3-噻唑-4-基甲基)甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(吡嗪-2-基甲基)甲磺酰胺；
N-(咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基甲基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(1，3-噁唑-4-基甲基)甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(嘧啶-5-基甲基)甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-[(2-苯基-1，3-噻唑-5-基)甲基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(5，6，7，8-四氢-1，8-萘啶-2-基甲基)甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(1-吡啶-2-基乙基)甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(哒嗪-3-基甲基)甲磺酰胺；
N-[(5-氟吡啶-2-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-[(6-氟吡啶-2-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-[(6-溴吡啶-2-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-[(5-氯吡啶-2-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-[(6-氯吡啶-2-基)甲基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
N-乙基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-吡啶-4-基甲磺酰胺；
N-(2-羟基乙基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-吡啶-2-基甲磺酰胺；
N-(6，7-二氢-5H-环戊二烯并[b]吡啶-7-基)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-2-基甲基)乙基磺酰胺；
N-甲基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-苯基乙基磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺；
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺；和
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]甲磺酰胺。
本发明化合物可具有不对称中心、手性轴和手性平面(如下所述：E.L.Eliel和S.H.Wilen，Stereochemistry of Carbon Compounds(碳化合物的立体化学)、John Wiley & Sons，New York，1994，第1119-1190页)，可作为外消旋物、外消旋混合物和作为单独的非对映异构体和包括光学异构体在内的其所有可能的异构体和混合物出现，本发明包括所有这样的立体异构体。此外，本文所公开的化合物可作为互变异构体存在，即使仅描述了一种互变异构体结构，互变异构体的两种形式都意欲包含在本发明范围内。
当任何变量(例如R7、R8、Rb等等)在任何组成中不止一次出现时，其在每一次出现时的定义都独立于所有其它时候出现的定义。同样，取代基和变量的组合只有在这样的组合产生稳定的化合物时才是可能的。从取代基指向环体系的线代表所指出的键可与任何可取代的环原子连接。若该环体系为多环，则意欲该键仅与最接近的环上的任何合适碳原子连接。
应该理解，本领域一般技术人员可选择本发明化合物上的取代基和取代模式，以提供化学上稳定并易于通过本领域已知技术以及下面提出的方法从易于得到的原材料合成的化合物。若取代基本身被不止一个基团取代，则应该理解只要可产生稳定的结构，这些多个基团可在同一碳或不同碳上。短语“任选地被一个或多个取代基取代”应该理解为等同于短语“任选地被至少一个取代基取代”，在这些情况下另一实施方案将具有0-3个取代基。
本文所用“烷基”意欲包括具有指定碳原子数的支链和直链饱和脂肪烃基团。例如，如“C1-C10烷基”中的C1-C10被定义为包括具有以直线或分支排列的1、2、3、4、5、6、7、8、9或10个碳的基团。例如，“C1-C10烷基”明确包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、叔丁基、异丁基、戊基、己基、庚基、辛基、壬基、癸基等等。术语“环烷基”意即具有指定碳原子数目的单环饱和脂肪烃基。例如，“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基等等。在本发明实施方案中，术语“环烷基”包括上面刚刚阐述的基团，并另外包括单环不饱和脂肪烃基。例如，在本实施方案中定义的“环烷基”包括环丙基、甲基-环丙基、2，2-二甲基-环丁基、2-乙基-环戊基、环己基、环戊烯基、环丁烯基等等。
术语“亚烷基”意即具有指定碳原子数目的烃双自由基基团。例如，“亚烷基”包括-CH2-、-CH2CH2-等等。
当用于短语“C1-C6芳烷基”和“C1-C6杂芳烷基”中时，术语“C1-C6”指该部分中的烷基部分，并不阐述该部分中芳基和杂芳基部分的原子数目。
“烷氧基”代表通过氧桥连接的指定碳原子数目的环状或非环状烷基。因此“烷氧基”包含上述烷基和环烷基定义。
如果不指定碳原子数目，那么术语“烯基”指含有2-10个碳原子和至少一个碳-碳双键的直链、支链或环状非芳烃自由基。优选存在一个碳-碳双键，可存在高达四个非芳族碳-碳双键。因此，“C2-C6烯基”意即具有2-6个碳原子的烯基自由基。烯基包括乙烯基、丙烯基、丁烯基、2-甲基丁烯基和环己烯基。烯基的直链、支链或环状部分可含有双键，并若需要取代的烯基时可被取代。
术语“炔基”指含有2-10个碳原子和至少一个碳-碳三键的直链、支链或环状烃自由基。可存在多达三个碳-碳三键。因此，“C2-C6炔基”意即具有2-6个碳原子的炔基自由基。炔基包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、3-甲基丁炔基等等。炔基的直链、支链或环状部分可含有三键，并若需要取代的炔基时可被取代。
在某些情况下，取代基可被限定为具有大范围的碳，包括零，例如(C0-C6)亚烷基-芳基。若将芳基理解为苯基，则该定义将包括苯基本身以及-CH2Ph、-CH2CH2PH、CH(CH3)CH2CH(CH3)Ph等等。
本文所用“芳基”意欲指在每一环中有高至7个原子的任何稳定单环或二环碳环，其中至少一个环为芳环。这样的芳基元件实例包括苯基、萘基、四氢萘基、茚满基和联苯基。在芳基取代基为双环且一个环为非芳族环的情况下，应该理解经由芳环进行连接。
本文所用术语杂芳基代表在每一环中有高至7个原子的稳定单环或二环，其中至少一个环为芳环，并含有1-4个选自O、N和S的杂原子。本定义范围内的杂芳基包括但不限于：吖啶基、咔唑基、噌啉基、喹喔啉基、吡唑基(pyrrazolyl)、吲哚基、苯并三唑基、呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、喹啉基、异喹啉基、噁唑基、异噁唑基、吲哚基、吡嗪基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、四氢喹啉。就以下杂环定义而言，“杂芳基”还应该理解为包括任何含氮杂芳基的N-氧化物衍生物。在杂芳基取代基为双环且一个环为非芳环或不含有杂原子情况下，应该分别理解经由芳环或经由含有杂原子的环进行连接。
本文所用术语“杂环”或“杂环基”意欲指含有1-4个选自O、N和S的杂原子的3-到10-员芳族或非芳族杂环，包括二环基。为本发明目的，还认为术语“杂环的”与术语“杂环”和”杂环基”为同义词，应该理解为也具有本文所提出的定义。因此，“杂环基”包括上述杂芳基以及其二氢和四氢类似物。“杂环基”的另外实例包括但不限于以下：氮杂环丁烷基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基(indolazinyl)、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘吡啶基(naphthpyridinyl)、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂![]()
基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基和其N-氧化物。可经由碳原子或经由杂原子连接杂环基取代基。
在实施方案中，本文所用术语“杂环”或”杂环基”意欲指含有1-4个选自O、N和S的杂原子的5-到10-员芳族或非芳族杂环，包括二环基。因此，在该实施方案中的“杂环基”包括上述杂芳基以及其二氢和四氢类似物。“杂环基”的另外实例包括但不限于以下：苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并呋咱基、苯并吡唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、咔唑基、咔啉基、噌啉基、呋喃基、咪唑基、二氢吲哚基、吲哚基、吲嗪基、吲唑基、异苯并呋喃基、异吲哚基、异喹啉基、异噻唑基、异噁唑基、萘吡啶基、噁二唑基、噁唑基、噁唑啉、异噁唑啉、氧杂环丁基、吡喃基、吡嗪基、吡唑基、哒嗪基、吡啶并吡啶基、哒嗪基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢异喹啉基、四唑基、四唑并吡啶基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基、氮杂环丁烷基、1，4-二噁烷基、六氢氮杂![]()
基、哌嗪基、哌啶基、吡啶-2-酮基、吡咯烷基、吗啉基、硫代吗啉基、二氢苯并咪唑基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、二氢苯并噁唑基、二氢呋喃基、二氢咪唑基、二氢吲哚基、二氢异噁唑基、二氢异噻唑基、二氢噁二唑基、二氢噁唑基、二氢吡嗪基、二氢吡唑基、二氢吡啶基、二氢嘧啶基、二氢吡咯基、二氢喹啉基、二氢四唑基、二氢噻二唑基、二氢噻唑基、二氢噻吩基、二氢三唑基、二氢氮杂环丁烷基、亚甲二氧基苯甲酰基、四氢呋喃基和四氢噻吩基和其N-氧化物。可经由碳原子或经由杂原子连接杂环基取代基。
在另一实施方案中，杂环选自：2-氮杂![]()
酮、苯并咪唑基、2-二氮杂![]()
酮、咪唑基、2-咪唑啉酮、吲哚基、异喹啉基、吗啉基、哌啶基、哌嗪基、吡啶基、吡咯烷基、2-哌啶酮、2-嘧啶酮、2-吡咯烷酮、喹啉基、四氢呋喃基、四氢异喹啉基和噻吩基。
如本领域技术人员所理解，本文所用“卤素”(“halo”或“halogen”)意欲包括氯、氟、溴和碘。
除非另外明确限定，否则烷基、烯基、炔基、环烷基、芳基、杂芳基和杂环基取代基可被取代或不被取代。例如，(C1-C6)烷基可被选自以下的1、2或3个取代基取代：OH、氧代基、卤素、烷氧基、二烷基氨基或杂环基，例如吗啉基、哌啶基等等。在这种情况下，若一个取代基为氧代基，另一个为OH，则定义中包括以下：
-C＝O)CH2CH(OH)CH3、-(C＝O)OH、-CH2(OH)CH2CH(O)等等。
在同一个碳原子上的两个R8或两个R9联合形成-(CH2)u-的定义中，所形成的部分由下式阐明：
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另外，这样的环部分任选地包括一个或两个杂原子。这样的含有杂原子的环部分的实例包括但不限于：
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在某些情况下，定义R10和R11以便它们可与其所连接的氮一起形成在每一环中具5-7元的单环或二环杂环，并任选地除所述氮外还含有1个或2个选自N、O和S的另外的杂原子，所述杂环任选地被选自R8的一个或多个取代基取代。因此可形成的杂环实例包括但不限于以下，记住所述杂环任选地被选自R8的一个或多个(在另一实施方案中，1、2或3个)取代基取代：
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在式I化合物实施方案中，R1选自芳基、杂环基和NR8R9；所述芳基和杂环基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6。
在式I化合物实施方案中，R2和R3独立选自：氢、卤素和C1-C10烷基。
在式I化合物实施方案中，R4选自氢和C1-6烷基，每一烷基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6；R5选自氢、C1-6烷基、芳基、杂环基、(C1-C3)全氟烷基，每一烷基、杂环基和芳基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6。
在式I化合物的另一实施方案中，R1选自芳基、杂环基和NR8R9；所述芳基和杂环基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6；
R2和R3独立选自：氢、卤素和C1-C10烷基；
R4选自氢和C1-6烷基，每一烷基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6；
R5选自氢、C1-6烷基、芳基、杂环基、(C1-C3)全氟烷基，每一烷基、杂环基和芳基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6；
R6独立为：
1)(C＝O)aObC1-C10烷基、2)(C＝O)aOb芳基、3)C2-C10烯基、4)C2-C10炔基、5)(C＝O)aOb杂环基、6)CO2H、7)卤素、8)CN、9)OH、10)ObC1-C6全氟烷基、11)Oa(C＝O)bNR8R9、12)S(O)mRa、13)S(O)2NR8R9、14)OS(＝O)Ra、15)氧代基、16)CHO、17)(N＝O)R8R9、18)(C＝O)aObC3-C8环烷基或19)ObSiRa3，
所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选地被选自R7的1、2或3个取代基取代。
在式I化合物的另外的实施方案中，R1为1-甲基吡唑-4-基；
R2和R3为：氢；
R4选自氢和C1-6烷基，每一烷基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6；
R5选自氢、C1-6烷基、芳基、杂环基、(C1-C3)全氟烷基，每一烷基、杂环基和芳基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6；
R6独立为：
1)(C＝O)aObC1-C10烷基、2)(C＝O)aOb芳基、3)C2-C10烯基、4)C2-C10炔基、5)(C＝O)aOb杂环基、6)CO2H、7)卤素、8)CN、9)OH、10)ObC1-C6全氟烷基、11)Oa(C＝O)bNR8R9、12)S(O)mRa、13)S(O)2NR8R9、14)OS(＝O)Ra、15)氧代基、16)CHO、17)(N＝O)R8R9、18)(C＝O)aObC3-C8环烷基或19)ObSiRa3，
所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选地被选自R7的1、2或3个取代基取代。
在式II化合物的实施方案中，R1选自芳基、杂环基和NR8R9；所述芳基和杂环基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6。
在式II化合物的实施方案中，R4选自氢和C1-6烷基，每一烷基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6；R5选自氢、C1-6烷基、芳基、杂环基和(C1-C3)全氟烷基，每一烷基、杂环基和芳基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6。
在式II化合物的另一实施方案中，R1选自芳基、杂环基和NR8R9；所述芳基和杂环基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6；
R4选自氢和C1-6烷基，每一烷基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6；
R5选自氢、C1-6烷基、芳基、杂环基、(C1-C3)全氟烷基，每一烷基、杂环基和芳基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6；
R6独立为：
1)(C＝O)aObC1-C10烷基、2)(C＝O)aOb芳基、3)C2-C10烯基、4)C2-C10炔基、5)(C＝O)aOb杂环基、6)CO2H、7)卤素、8)CN、9)OH、10)ObC1-C6全氟烷基、11)Oa(C＝O)bNR8R9、12)S(O)mRa、13)S(O)2NR8R9、14)OS(＝O)Ra、15)氧代基、16)CHO、17)(N＝O)R8R9、18)(C＝O)aObC3-C8环烷基或19)ObSiRa3，
所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选地被选自R7的1、2或3个取代基取代。
在式II化合物的另外的实施方案中，R1为1-甲基吡唑-4-基；
R4选自氢和C1-6烷基，每一烷基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6；
R5选自氢、C1-6烷基、芳基、杂环基、(C1-C3)全氟烷基，每一烷基、杂环基和芳基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6；
R6独立为：
1)(C＝O)aObC1-C10烷基、2)(C＝O)aOb芳基、3)C2-C10烯基、4)C2-C10炔基、5)(C＝O)aOb杂环基、6)CO2H、7)卤素、8)CN、9)OH、10)ObC1-C6全氟烷基、11)Oa(C＝O)bNR8R9、12)S(O)mRa、13)S(O)2NR8R9、14)OS(＝O)Ra、15)氧代基、16)CHO、17)(N＝O)R8R9、18)(C＝O)aObC3-C8环烷基或19)ObSiRa3，
所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选地被选自R7的1、2或3个取代基取代。
在式III化合物的实施方案中，R1选自芳基、杂环基和NR8R9；所述芳基和杂环基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6。
在式III化合物的实施方案中，R4选自氢和C1-6烷基，每一烷基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6。
在式III化合物的实施方案中，R6a选自芳基和杂芳基，每一芳基和杂芳基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6。
在式III化合物的另一实施方案中，R1选自芳基、杂环基和NR8R9；所述芳基和杂环基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6；
R4选自氢和C1-6烷基，每一烷基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6；
R6a选自芳基和杂芳基，每一芳基和杂芳基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6；
R6独立为：
1)(C＝O)aObC1-C10烷基、2)(C＝O)aOb芳基、3)C2-C10烯基、4)C2-C10炔基、5)(C＝O)aOb杂环基、6)CO2H、7)卤素、8)CN、9)OH、10)ObC1-C6全氟烷基、11)Oa(C＝O)bNR8R9、12)S(O)mRa、13)S(O)2NR8R9、14)OS(＝O)Ra、15)氧代基、16)CHO、17)(N＝O)R8R9、18)(C＝O)aObC3-C8环烷基或19)ObSiRa3，
所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选地被选自R7的1、2或3个取代基取代。
在式III化合物的另外的实施方案中，R1为1-甲基吡唑-4-基；
R4选自氢和C1-6烷基，每一烷基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6；
R6a选自芳基和杂芳基，每一芳基和杂芳基任选地被1-3个取代基取代，每一取代基独立选自R6；
R6独立为：
1)(C＝O)aObC1-C10烷基、2)(C＝O)aOb芳基、3)C2-C10烯基、4)C2-C10炔基、5)(C＝O)aOb杂环基、6)CO2H、7)卤素、8)CN、9)OH、10)ObC1-C6全氟烷基、11)Oa(C＝O)bNR8R9、12)S(O)mRa、13)S(O)2NR8R9、14)OS(＝O)Ra、15)氧代基、16)CHO、17)(N＝O)R8R9、18)(C＝O)aObC3-C8环烷基或19)ObSiRa3，
所述烷基、芳基、烯基、炔基、杂环基和环烷基任选地被选自R7的1、2或3个取代基取代。
包括在本发明中的是式I、II和III化合物的游离形式以及其可药用盐和立体异构体。本文示例的某些特定化合物为胺化合物的质子化盐。术语“游离形式”指非盐形式的胺化合物。包含的可药用盐不仅包括本文所述特定化合物的例示的盐，而且包括式I化合物游离形式的所有典型可药用盐。用本领域已知技术可分离所述特定盐化合物的游离形式。例如，通过让盐与合适的水性碱稀溶液(例如NaOH、碳酸钾、碳酸氢铵和碳酸氢钠的水性稀溶液)作用，可再生游离形式。游离形式在某些物理性质上可与其各自盐形式稍有不同，例如在极性溶剂中的溶解性，但酸性盐和碱性盐则在药用上等同于用于本发明目的的其各自游离形式。
可通过常规化学方法，从含有碱性或酸性部分的本发明化合物合成本发明化合物的可药用盐。通常通过离子交换色谱法，或通过让游离碱与化学计量量的或与过量的形成所期需盐的无机或有机酸在合适溶剂或各种溶剂组合中反应，来制备碱性化合物的盐。同样地，通过与无机或有机碱反应形成酸性化合物的盐。
因此，本发明化合物可药用盐包括本发明化合物常规无毒的盐，如通过让碱性的本发明化合物与无机或有机酸反应形成的盐。例如，常规无毒的盐包括从无机酸衍生的盐，无机酸例如：盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等等；以及从有机酸制备的盐，有机酸例如：乙酸、丙酸、琥珀酸酸、羟基乙酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、扑酸、马来酸、羟基马来酸、苯基乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对胺基苯磺酸、2-乙酰氧基-苯甲酸、反丁烯二酸、甲基苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸、三氟乙酸等等。
当本发明化合物为酸性时，合适的“可药用盐”指从可药用的无毒碱包括无机碱和有机碱制备的盐。由无机碱衍生的盐包括铝盐、铵盐、钙盐、铜盐、铁盐、亚铁盐、锂盐、镁盐、锰盐、亚锰盐、钾盐、钠盐、锌盐等等。特别优选的为铵盐、钙盐、镁盐、钾盐和钠盐。由可药用无毒有机碱衍生的盐包括：伯胺盐、仲胺盐和叔胺盐，包括天然存在的取代胺在内的取代胺盐、环胺盐和碱性离子交换树脂的盐，例如精氨酸盐、甜菜碱盐、咖啡因盐、胆碱盐、N，N1-二苄基亚乙基二胺盐、二乙胺盐、2-二乙基氨基乙醇盐、2-二甲基氨基乙醇盐、乙醇胺盐、乙二胺盐、N-乙基吗啉盐、N-乙基哌啶盐、葡糖胺(glucamine)盐、氨基葡萄糖(glucosamine)盐、组氨酸盐、哈胺(hydrabamine)盐、异丙胺盐、赖氨酸盐、甲基葡糖胺盐、吗啉盐、哌嗪盐、哌啶盐、聚酰胺树脂盐、普鲁卡因盐、嘌呤盐、可可碱盐、三乙胺盐、三甲胺盐、三丙胺盐、氨基丁三醇盐等等。当本发明化合物为酸性时，术语“游离形式”指呈其非盐形式的化合物，如此其酸性功能仍为质子化。
上述可药用盐和其它典型可药用盐的制备更充分地阐述于Berg等的“Pharmaceutical Salts(可药用盐)、”J.Pharm.Sci.，1977：66：1-19中。
还应该注意本发明化合物可能为内盐或两性离子，因为在生理条件下，化合物的去质子化的酸性部分(例如羧基)可为阴离子，然后这种电荷可被内部相反的质子化或烷基化碱性部分(例如四价氮原子)的阳离子电荷平衡。也可认为具有内部平衡电荷并由此不与分子间的反荷离子联合的分离的化合物为化合物的“游离形式”。
用于流程和实施例中的某些缩写如下定义：
APCI 大气压化学电离
DCM 二氯甲烷
DMF 二甲基甲酰胺
DMSO 二甲基亚砜
EtOAc 乙酸乙酯
LCMS 液相色谱质谱分析
MPLC 中压液相色谱
NBS N-溴代丁二酰胺
NFSI N-氟代双苯磺酰胺
TFA 三氟乙酸
TFAA 三氟乙酸酐
除了文献中已知的或实验方法中举例的标准操作外，还可通过采用如以下流程中所示的反应制备本发明化合物。因此，以下阐明性流程不限于列举的化合物或为阐明目的所采用的任何具体取代基。如流程中所示的取代基编号方式不必与权利要求中使用的相关联，为简明起见，通常显示单取代基连接到化合物的在上文中式I定义下允许多取代基的位置。
流程
如流程A中所示，使合适地取代的2-甲基烟酸盐A-1与强碱反应，随后与合适地取代的溴苯甲醛的反应，得到烯烃中间体A-2。随后多膦酸(poplyphiosphonic acid)介导的环化提供中间体/本发明化合物A-3。
流程B阐明关键中间体B-3的合成。
流程C阐明在5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶环体系上掺入氨基磺酰基甲基取代基。因此，让氨基磺酰基乙酸甲酯C-2与中间体B-3反应，提供中间体C-3。皂化C-3提供化合物C-4，后者可经过与被适当取代的硼酸或硼酸酯的Suzuki偶联，提供本发明化合物C-5。
流程D阐明C-5的氨基磺酰基甲基部分的衍生。因此，与合适地取代的胺的转氨作用提供本发明化合物D-1。还阐明双氟化作用和将甲基掺入到亚甲基间隔基(分别为D-2和D-3)上。
在流程E中阐明本发明化合物的亚甲基间隔基的选择性单氟化作用。
用于掺入本发明化合物的合适地取代的氨基磺酰基部分的备选合成方法阐明于流程F中。
流程G阐明形成本发明化合物的三环体系的备选方法。因此，将合适地取代的烟酰氯G-1转化为中间体G-2，后者与合适地取代的硼酸反应，提供苯甲醛G-3。然后中间体G-3可经过碱介导的环化，提供本发明化合物G-4。
流程A
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流程B
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流程C
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流程D
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流程E
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流程F
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流程G
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效用
本发明化合物用于结合和/或调节酪氨酸激酶(特别是受体酪氨酸激酶)活性。在实施方案中，受体酪氨酸激酶为MET亚家族成员。在另外的实施方案中，所述MET为人MET，尽管来自其它生物体的受体酪氨酸激酶活性也可由本发明化合物调节。在本文中，调节意即提高或降低MET的激酶活性。在实施方案中，本发明化合物抑制MET的激酶活性。
本发明化合物用于多种应用。如本领域技术人员所了解，MET的激酶活性可以多种方式调节；也就是说，可通过调节蛋白质的初始磷酸化或通过调节蛋白质其它活性部位的自身磷酸化，来影响MET的磷酸化/活化。或者，可通过影响MET磷酸化底物的结合来调节MET的激酶活性。
本发明化合物用于治疗或预防细胞增殖疾病。可通过本文提供的方法和组合物治疗的疾病状态包括但不限于癌症(在下面进一步阐述)、自身免疫病、关节炎、移植排斥、炎症性肠病、临床操作(包括但不限于手术、血管成形术)后诱导的增生等等。应该理解，在某些情况下，细胞可能并不处于过度增生或增生低下状态(异常状态)，但仍需要治疗。因此，在一个实施方案中，本文发明包括应用于受或可能最终受这些病症或状态折磨的细胞或个体。
特别认为本文提供的化合物、组合物和方法用于治疗和预防癌症，包括实体肿瘤，例如皮肤癌、乳腺癌、脑癌、宫颈癌、睾丸癌等等。在实施方案中，本发明化合物用于治疗癌症。特别地，可通过本发明化合物、组合物和方法治疗的癌症包括但不限于：心脏癌症：肉瘤(血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤)、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤和畸胎瘤；肺部癌症：支气管肺癌(鳞状细胞癌、未分化的小细胞癌、未分化的大细胞癌、腺癌)、肺泡上皮(支气管)癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨瘤样错构瘤(chondromatoushamartoma)、间皮瘤；胃肠道癌症：食道癌症(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃部癌症(癌、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰腺癌症(导管腺癌、胰岛瘤、胰高血糖素瘤、促胃液素瘤、良性肿瘤、血管活性肠肽瘤)、小肠癌症(腺癌、淋巴瘤、类癌瘤、卡波济氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌症(腺癌、管状腺瘤、绒毛状腺瘤、错构瘤、平滑肌瘤)；泌尿生殖道癌症：肾脏癌症(腺癌、Wilm氏肿瘤[肾胚细胞瘤]、淋巴瘤、白血病)、膀胱和尿道癌症(鳞状细胞癌、移行细胞癌、腺癌)、前列腺癌症(腺癌、肉瘤)、睾丸癌症(精原细胞瘤、畸胎瘤、胚胎性癌、畸胎癌、绒毛膜癌、肉瘤、间质细胞癌(interstitial cell carcinoma)、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤、脂肪瘤)；肝脏癌症：肝癌(肝细胞瘤)、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤；骨癌：骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤(网状细胞肉瘤)、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞肿瘤脊索瘤、软骨骨瘤(Osteochrondroma)(骨软骨外生骨疣)、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘液样纤维瘤、骨样骨瘤和巨细胞肿瘤；神经系统的癌症：头骨癌症(骨瘤、血管瘤、肉芽瘤、黄瘤、畸形性骨炎)、脑膜癌症(脑膜瘤、脑膜肉瘤(meningiosarcoma)、胶质瘤病)、脑癌(星状细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖细胞瘤[松果体瘤]、多形性胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤)、脊髓癌症(神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤、肉瘤)；妇产科癌症：子宫癌症(子宫内膜癌)、宫颈癌症(宫颈癌、肿瘤前期宫颈不典型增生(pre-tumor cervical dysplasia))、卵巢癌症(卵巢癌[浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌、未分类癌]、粒膜-卵泡膜细胞瘤(granulosa-thecal celltumor)、支持-间质细胞瘤(Sertoli-Leydig cell tumor)、无性细胞瘤、恶性畸胎瘤)、阴户癌症(鳞状细胞癌、上皮内癌、腺癌、纤维肉瘤、黑素瘤)、阴道癌症(透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤(胚胎性横纹肌肉瘤)、输卵管癌症(癌)；血液学癌症：血液癌症(髓细胞性白血病[急性和慢性]、急性淋巴细胞性白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增殖性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征)、霍奇金氏病、非霍奇金氏淋巴瘤[恶性淋巴瘤]；皮肤癌：恶性黑素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波剂氏肉瘤、痣(发育不良痣(dysplastic nevi))、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕疙瘩、银屑病；和肾上腺癌症：成神经细胞瘤。因此，本文所提术语“癌细胞”包括任何一种受上面确定病况折磨的细胞。在本发明实施方案中，可通过本发明化合物、组合物和方法治疗的癌症除了上面列举的癌症外，还包括：肺部癌症：支气管肺癌(非小细胞肺癌)；胃肠道癌症：直肠癌、结直肠癌和结肠癌；泌尿生殖道癌症：肾脏癌症(乳头状肾细胞癌)；和皮肤癌：头颈鳞状细胞癌。
在另一实施方案中，本发明化合物用于治疗或预防选自以下的癌症：头颈鳞状细胞癌、组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、胰腺癌、乳头状肾细胞癌、肝癌、胃癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、成胶质细胞瘤和乳腺癌。在又一实施方案中，本发明化合物用于治疗或预防选自以下的癌症：组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、成胶质细胞瘤和乳腺癌。在再一实施方案中，本发明化合物用于治疗选自以下的癌症：组织细胞性淋巴瘤、肺腺癌、小细胞肺癌、胰腺癌、肝癌、胃癌、结肠癌、多发性骨髓瘤、成胶质细胞瘤和乳腺癌。在另一实施方案中，本发明化合物用于预防或调节癌细胞和癌症转移。特别地，本发明化合物用于预防或调节以下癌症的转移：卵巢癌、儿童肝细胞癌、转移性头颈鳞状细胞癌、胃癌、乳腺癌、结直肠癌、宫颈癌、肺癌、鼻咽癌、胰腺癌、成胶质细胞瘤和肉瘤。
本发明化合物可单独或与药用载体、赋形剂或稀释剂联合在药物组合物中按照标准药物实践给予哺乳动物，优选人。所述化合物可经口或胃肠外给予，包括静脉内、肌肉内、腹膜内、皮下、直肠和局部给药途径。
含有活性成分的药物组合物可呈适于口服应用的形式，例如作为片剂、锭剂、糖锭剂、水性或油性混悬剂、可分散的散剂或颗粒剂、乳剂、硬或软胶囊剂或糖浆剂或酏剂。可按照本领域已知用于制备药物组合物的任何方法制备意欲用于口服应用的组合物，为了提供适口药用制剂，这样的组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的作用剂。片剂含有与适于制备片剂的无毒药用赋形剂混合的活性成分。这些赋形剂可例如：惰性稀释剂，例如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；造粒剂和崩解剂，例如微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠(sodium crosscarmellose)、玉米淀粉或藻酸；粘合剂，例如淀粉、明胶、聚乙烯吡咯烷酮或阿拉伯树胶；和润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。片剂可包衣，或它们可通过已知技术包衣，以遮盖药物中的讨厌的味道，或延迟在胃肠道中的崩解和吸收，藉此在较长的时间内提供持续作用。例如，可采用水溶性遮味材料例如羟基丙基-甲基纤维素或羟基丙基纤维素或延时材料例如乙基纤维素、乙酸丁酸纤维素。
用于口服应用的制剂也可作为硬明胶胶囊存在，其中活性成分与惰性固态稀释剂例如碳酸钙、磷酸钙或高岭土混合；或软明胶胶囊，其中活性成分与水溶性载体例如聚乙二醇或油性基质例如花生油、液体石蜡或橄榄油混合。
水性混悬剂含有与适于制备水性混悬剂的赋形剂混合的活性物质。这样的赋形剂为：悬浮剂，例如羧甲基纤维素钠、甲基纤维素、羟基丙基甲基-纤维素、藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮、西黄蓍胶和阿拉伯树胶；分散剂或湿润剂，可为天然存在的磷脂，例如卵磷脂或环氧烷烃与脂肪酸的缩合物，例如聚氧乙烯硬脂酸酯或环氧乙烷与长链脂肪醇的缩合物，例如十七亚乙氧基十六醇或环氧乙烷与衍生于脂肪酸的偏酯的缩合物，和己糖醇，例如聚氧乙烯山梨醇单油酸酯或环氧乙烷与衍生于脂肪酸的偏酯的缩合物，和己糖醇酐，例如聚乙烯山梨醇酐单油酸酯(polyethylene sorbitan monooleate)。水性混悬剂还可含有：一种或多种防腐剂，例如对羟基苯甲酸乙酯或对羟基苯甲酸正丙酯；一种或多种着色剂；一种或多种矫味剂；和一种或多种甜味剂，例如蔗糖、糖精或阿司帕坦(aspartame)。
可通过让活性成分悬浮于植物油(例如花生油、橄榄油、芝麻油或椰子油)或矿物油(例如液体石蜡)中来调配油性混悬剂。油性混悬剂可含有增稠剂，例如蜂蜡、硬石蜡或鲸蜡醇。可加入甜味剂(例如上面提出的甜味剂)和矫味剂以提供适口的口服制剂。可通过加入抗氧化剂例如丁基羟基茴香醚或α-生育酚来保存这些组合物。
通过加入水使适于制备水性混悬剂的可分散的散剂和颗粒剂提供与分散剂或湿润剂、助悬剂和一种或多种防腐剂混合的活性成分。合适的分散剂或湿润剂和助悬剂通过上面已经提到的那些来举例。还可存在另外的赋形剂，例如甜味剂、矫味剂和着色剂。可通过加入抗氧化剂例如抗坏血酸来保存这些组合物。
本发明药物组合物还可呈水包油乳剂形式。油相可为植物油，例如橄榄油或花生油；或矿物油，例如液体石蜡；或这些的混合物。合适的乳化剂可为天然存在的磷脂，例如大豆卵磷脂，和衍生于脂肪酸的酯或偏酯和己糖醇酐，例如单油酸山梨坦和所述偏酯与环氧乙烷的缩合物，例如聚氧乙烯山梨醇酐单油酸酯。乳剂还可含有甜味剂、矫味剂、防腐剂和抗氧化剂。
可用甜味剂(例如丙三醇、丙二醇、山梨醇或蔗糖)调配糖浆剂和酏剂。这样的制剂还可含有缓和剂、防腐剂、矫味剂和着色剂和抗氧化剂。
药物组合物可呈无菌注射水性溶液剂形式。可使用的可接受溶媒和溶剂有水、Ringer溶液和等渗氯化钠溶液。
无菌注射制剂也可为无菌注射水包油微乳剂，其中活性成分溶于油相。例如，活性成分可首先溶于大豆油和卵磷脂混合物。然后将油性溶液导入水和丙三醇混合物中并处理形成微乳剂。
可通过局部弹丸式注射(local bolus injection)将注射溶液剂或微乳剂导入患者血流。或者，以保持本发明化合物恒定循环浓度的方式给予溶液剂或微乳剂可能是有利的。为了保持这样的恒定的浓度，可使用连续静脉内递药装置。这样的装置的实例为Deltec CADD-PLUSTMmodel 5400静脉内泵。
药物组合物可呈无菌注射水性或油性混悬剂形式用于肌肉内和皮下给予。这种混悬剂可用上面已提及的合适的分散剂或湿润剂和助悬剂按照已知技术调配。无菌注射制剂还可为存于无毒胃肠外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌注射溶液剂或混悬剂，例如作为溶液剂存于1，3-丁二醇中。另外，无菌不挥发油常规用作溶剂或悬浮介质。为此目的，可采用任何温和的不挥发油，包括人工合成的甘油单酯或甘油二酯。另外，脂肪酸例如油酸可用于制备注射剂。
式I化合物还可以栓剂形式给予用于直肠给药。可通过让药物与合适的无刺激性的赋形剂混合来制备这些组合物，所述赋形剂在常温下为固态但在直肠温度下为液态，由此将在直肠中融化以释放药物。这样的材料包括可可油、甘油胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。
为了局部应用，采用含有式I化合物的霜剂、软膏剂、胶冻剂、溶液剂或混悬剂等等。(为该应用目的，局部应用应包括漱口剂和含漱液。)
本发明化合物可如下给予：以鼻内形式经由局部使用合适的鼻内溶媒和递药装置，或经由透皮途径用本领域一般技术人员熟知的透皮贴剂的形式。对于以透皮递送系统形式给予，当然在给药方案中始终连续给药强于间歇给药。本发明化合物还可作为栓剂递送，采用基质为例如可可油、甘油胶、氢化植物油、各种分子量的聚乙二醇混合物和聚乙二醇脂肪酸酯。
可依照多种因素选择使用本发明化合物的给药方案，这些因素包括类型、物种、年龄、体重、性别和待治疗的癌症类型；待治疗的癌症的严重程度(即阶段)；给药途径；患者的肾功能和肝功能；和所使用的具体的化合物或其盐。普通医生或兽医可易于决定和指示开出治疗(例如预防、(完全或部分)抑制或阻抑疾病进展)需要的有效量。
在一个例示性的应用中，将合适的化合物量给予正接受癌症治疗的哺乳动物。以每天约0.1mg/kg体重到约60mg/kg体重的量来给予，优选每天0.5mg/kg体重-约40mg/kg体重。
在另外的实施例中，本发明化合物可以至多1000mg的总日剂量来给予。本发明化合物可每天一次QD)或分成多次日剂量例如每日两次(BID)和每日三次(TID)来给予。本发明化合物可以至多1000mg、例如200mg、300mg、400mg、600mg、800mg或1000mg的总日剂量来给予，其如上所述可以一次日剂量或可分成多次日剂量来给予。
另外，给予可为连续的(即每天)或间歇地。本文所用术语“间歇的”或”间歇地”意即在规则或不规则间隔内停止和开始。例如，间歇地给予本发明化合物可每周给予1-6天，或其可意味着循环给予(例如连续2-8周每天给予，然后休息一段时间可达一周不给予)，或其可意味着隔天给予。
另外，本发明化合物可按照上述任何方案连续给予几周，接着休息一段时间。例如，本发明化合物可按照上述任何一种方案给予2-8周，接着休息1周，或以100-500mg剂量一周3-5天每日两次给予。在另一特定实施方案中，本发明化合物可每日三次连续给予2周，接着休息1周。
本发明化合物还可用于与已知治疗药物和抗癌药物联合。例如，本发明化合物用于与已知抗癌药物联合。本发明公开的化合物与其它抗癌药物或化疗药物的组合在本发明范围内。这样的药物的实例可在V.T.Devita和S.Hellman(编者)的Cancer Principles and Practice ofOncology(癌症原理和肿瘤学实践)、第6版(February 15，2001)、Lippincott Williams & Wilkins Publishers中找到。本领域一般技术人员将能够基于所涉及的药物和癌症的特定特性，认识到哪些药物联合有用。这样的抗癌药物包括但不限于以下药物：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素剂/细胞生长抑制剂、抗增殖药物、异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂和其它血管生成抑制剂、细胞增殖和存活信号传导抑制剂、细胞凋亡诱导剂和干扰细胞周期检查点的药物。当本发明化合物与放射治疗共同给予时尤其有用。
在实施方案中，本发明化合物还用于与包括以下物质在内的已知抗癌剂联合：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素剂、抗增殖药物、异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、反转录酶抑制剂和其它血管生成抑制剂。
“雌激素受体调节剂”指干扰或抑制雌激素与受体结合的化合物，而不管其机理如何。雌激素受体调节剂实例包括但不限于：他莫昔芬(tamoxifen)、雷洛昔芬(raloxifene)、吲哚昔酚(idoxifene)、LY353381、LY117081、托瑞米芬(toremifene)、氟维司群(fulvestrant)、4-[7-(2，2-二甲基-1-氧代丙氧基-4-甲基-2-[4-[2-(1-哌啶基)乙氧基]苯基]-2H-1-苯并吡喃-3-基]-苯基-2，2-二甲基丙酸盐、4，4’-二羟基二苯甲酮-2，4-二硝基苯基-腙和SH646。
“雄激素受体调节剂”指干扰或抑制雄性激素与受体结合的化合物，而不管其机理如何。雄激素受体调节剂实例包括：非那雄胺(finasteride)和其它5α-还原酶抑制剂、尼鲁米特(nilutamide)、氟他胺(flutamide)、比卡鲁胺(bicalutamide)、利阿唑(liarozole)和乙酸阿比特龙(abiraterone acetate)。
“类视黄醇受体调节剂”指干扰或抑制类视黄醇与受体结合的化合物，而不管其机理如何。这样的类视黄醇受体调节剂的实例包括：贝沙罗汀(bexarotene)、维A酸(tretinoin)、13-顺式-视黄酸、9-顺式-视黄酸、α-二氟甲基鸟氨酸、ILX23-7553、反式-N-(4’-羟基苯基)维甲酰胺和N-4-羧基苯基维甲酰胺。
“细胞毒素剂/细胞生长抑制剂”指主要通过直接干扰细胞功能或抑制或干扰细胞有丝分裂而引起细胞死亡或抑制细胞增殖的化合物，包括：烷化剂、肿瘤坏死因子、嵌入剂、缺氧可激活化合物(hypoxiaactivatable compound)、微管抑制剂/微管-稳定剂、有丝分裂驱动蛋白抑制剂、组蛋白脱乙酰酶抑制剂、涉及有丝分裂进程的激酶抑制剂、抗代谢物；生物应答调节剂；激素/抗激素治疗药物、造血生长因子、单克隆抗体靶向性治疗药物、拓扑异构酶抑制剂、蛋白酶体抑制剂和泛素连接酶抑制剂。
细胞毒素剂实例包括但不限于：sertenef、恶液质素(cachectin)、异环磷酰胺(ifosfamide)、他索纳明(tasonermin)、氯尼达明(lonidamine)、卡铂(carboplatin)、六甲蜜胺(altretamine)、泼尼莫司汀(prednimustine)、二溴卫矛醇(dibromodulcitol)、雷莫司汀(ranimustine)、福莫司汀(fotemustine)、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂(oxaliplatin)、替莫唑胺(temozolomide)、庚铂(heptaplatin)、雌莫司汀(estramustine)、甲苯磺酸英丙舒凡(improsulfan tosilate)、曲磷胺(trofosfamide)、尼莫司汀(nimustine)、二溴螺氯铵(dibrospidium chloride)、嘌嘧替派(pumitepa)、洛铂(lobaplatin)、沙铂(satraplatin)、甲基丝裂霉素(profiromycin)、顺铂(cisplatin)、伊罗夫文(irofulven)、右环磷酰胺(dexifosfamide)、顺式-胺二氯(2-甲基-吡啶)铂、苄基鸟嘌呤(benzylguanine)、葡磷酰胺(glufosfamide)、GPX100、(反式，反式，反式)-双-mu-(己烷-1，6-二胺)-mu-[二胺-铂(II)]双[二胺(氯)铂(II)]四氯化物、diarizidinylspermine、三氧化二砷、1-(11-十二烷基氨基-10-羟基十一烷基)-3，7-二甲基黄嘌呤，佐柔比星(zorubicin)、伊达比星(idarubicin)、柔红霉素(daunorubicin)、比生群(bisantrene)、米托蒽醌(mitoxantrone)、吡柔比星(pirarubicin)、吡萘非特(pinafide)、戊柔比星(valrubicin)、氨柔比星(amrubicin)、抗瘤酮(antineoplaston)、3’-脱氨基-3’-吗啉代-13-脱氧代-10-羟基洋红霉素(carminomycin)、安那霉素(annamycin)、加柔比星(galarubicin)、依利奈法德(elinafide)、MEN10755和4-脱甲氧基-3-脱氨基-3-氮杂环丙烷基-4-甲基磺酰基-柔红霉素(参见WO 00/50032)。
缺氧可激活化合物实例为替拉扎明(tirapazamine)。
蛋白酶体抑制剂实例包括但不限于乳胞素(lactacystin)和硼替佐米(bortezomib)。
微管抑制剂/微管稳定剂实例包括：紫杉醇(paclitaxel)、硫酸长春地辛(vindesine sulfate)、3’，4’-二脱氢-4’-脱氧-8’-长春花碱(norvincaleukoblastine)、多烯他赛(docetaxol)、利索新(rhizoxin)、多拉司他汀(Dolastatin)、羟乙基磺酸米伏布林(mivobulin isethionate)、auristatin、西马多丁(cemadotin)、RPR109881、BMS184476、长春氟宁(vinflunine)、念珠藻环肽(cryptophycin)、2，3，4，5，6-戊氟-N-(3-氟-4-甲氧基苯基)苯磺酰胺、脱水长春碱(anhydrovinblastine)、N，N-二甲基-L-缬氨酰-L-缬氨酰-N-甲基-L-缬氨酰-L-脯氨酰-L-脯氨酸-叔丁酰胺、TDX258、埃博霉素(epothilones)(参见例如美国专利第6,284,781号和第6,288,237号)和BMS188797。
拓扑异构酶抑制剂的某些实例为托泊替康(topotecan)、hycaptamine、伊立替康(irinotecan)、卢比替康(rubitecan)、6-乙氧基丙酰-3’，4’-O-exo-亚苄基-教酒菌素(chartreusin)、9-甲氧基-N，N-二甲基-5-硝基吡唑并[3，4，5-k1]吖啶-2-(6H)丙胺、1-氨基-9-乙基-5-氟-2，3-二氢-9-羟基-4-甲基-1H，12H-苯并[de]吡喃并[3’，4’:b，7]-吲嗪并[1，2b]喹啉-10，13(9H，15H)二酮、勒托替康(lurtotecan)、7-[2-(N-异丙基氨基)乙基]-(20S)喜树碱(camptothecin)、BNP1350、BNPI1100、BN80915、BN80942、磷酸依托泊苷(etoposide phosphate)、替尼泊苷(teniposide)、索布佐生(sobuzoxane)、2’-二甲基氨基-2’-脱氧-依托泊苷、GL331、N-[2-(二甲基氨基)乙基]-9-羟基-5，6-二甲基-6H-吡啶并[4，3-b]咔唑-1-甲酰胺、asulacrine、(5a，5aB，8aa，9b)-9-[2-[N-[2-(二甲基氨基)乙基]-N-甲基氨基]乙基]-5-[4-羟基-3，5-二甲氧基苯基]-5，5a，6，8，8a，9-六氢呋喃并(3’，4’:6，7)萘并(2，3-d)-1，3-二氧杂环戊烯-6-酮、2，3-(亚甲二氧基)-5-甲基-7-羟基-8-甲氧基苯并[c]-菲啶鎓盐、6，9-双[(2-氨基乙基)氨基]苯并[g]异喹啉-5，10-二酮、5-(3-氨基丙基氨基)-7，10-二羟基-2-(2-羟基乙基氨基甲基)-6H-吡唑并[4，5，1-de]吖啶-6-酮、N-[1-[2(二乙基氨基)乙基氨基]-7-甲氧基-9-氧代-9H-噻吨-4-基甲基]甲酰胺、N-(2-(二甲基氨基)乙基)吖啶-4-甲酰胺、6-[[2-(二甲基氨基)乙基]氨基]-3-羟基-7H-茚并[2，1-c]喹啉-7-酮和地美司钠(dimesna)。
有丝分裂驱动蛋白(特别是人有丝分裂驱动蛋白KSP)抑制剂的实例阐述于如下文献中：PCT公布号WO 01/30768、WO 01/98278、WO03/050,064、WO 03/050,122、WO 03/049,527、WO 03/049,679、WO03/049,678、WO04/039774、WO03/079973、WO03/099211、WO03/105855、WO03/106417、WO04/037171、WO04/058148、WO04/058700、WO04/126699、WO05/018638、WO05/019206、WO05/019205、WO05/018547、WO05/017190、US2005/0176776。在实施方案中有丝分裂驱动蛋白抑制剂包括但不限于：KSP抑制剂、MKLP1抑制剂、CENP-E抑制剂、MCAK抑制剂、Kif14抑制剂、Mphosph1抑制剂和Rab6-KIFL抑制剂。
“组蛋白脱乙酰化酶抑制剂”实例包括但不限于：SAHA、TSA、oxamflatin、PXD101、MG98、丙戊酸和scriptaid。其它组蛋白脱乙酰化酶抑制剂的进一步参考可在以下文献中发现：Miller，T.A.等J.Med.Chem.46(24)：5097-5116(2003)。
“涉及有丝分裂进程的激酶抑制剂”包括但不限于：极光激酶(aurora kinase)抑制剂、Polo样激酶(PLK)抑制剂(特别是PLK-1抑制剂)、bub-1抑制剂和bub-R1抑制剂。
“抗增殖药物”包括：反义RNA和DNA寡核苷酸，例如G3139、ODN698、RVASKRAS、GEM231和INX3001；和抗代谢物，例如依诺他滨(enocitabine)、卡莫氟(carmofur)、替加氟(tegafur)、喷司他丁(pentostatin)、去氧氟尿苷(doxifluridine)、三甲曲沙(trimetrexate)、氟达拉滨(fludarabine)、卡培他滨(capecitabine)、加洛他滨(galocitabine)、阿糖胞苷十八烷基磷酸盐(cytarabine ocfosfate)、fosteabine sodiumhydrate、雷替曲塞(raltitrexed)、paltitrexid、乙嘧替氟(emitefur)、噻唑呋林(tiazofurin)、地西他滨(decitabine)、诺拉曲塞(nolatrexed)、培美曲唑(pemetrexed)、奈拉滨(nelzarabine)、2’-脱氧-2’-亚甲基胞苷、2’-氟亚甲基-2’-脱氧胞苷、N-[5-(2，3-二氢-苯并呋喃基)磺酰基]-N’-(3，4-二氯苯基)脲、N6-[4-脱氧-4-[N2-[2(E)，4(E)-十四碳二烯酰]甘氨酰基氨基]-L-甘油-B-L-甘露-庚基吡喃糖基]腺嘌呤、脱氢膜海鞘素(aplidine)、海鞘素(ecteinascidin)、曲沙他滨(troxacitabine)、4-[2-氨基-4-氧代-4，6，7，8-四氢-3H-嘧啶并[5，4-b][1，4]噻嗪-6-基-(S)-乙基]-2，5-噻吩甲酰-L-谷氨酸、氨基蝶呤(aminopterin)、5-氟尿嘧啶(5-flurouracil)、阿拉诺新(alanosine)、11-乙酰基-8-(氨甲酰氧甲基)-4-甲酰基-6-甲氧基-14-氧杂-1，11-二氮杂四环(7.4.1.0.0)-十四碳-2，4，6-三烯-9-基乙酸酯、苦马豆素(swainsonine)、洛美曲索(lometrexol)、右雷佐生(dexrazoxane)、甲硫氨酸酶、2’-氰基-2’-脱氧-N4-棕榈酰基-1-B-D-阿拉伯呋喃糖尿嘧啶和3-氨基吡啶-2-甲醛缩氨基硫脲(thiosemicarbazone)。
单克隆抗体靶向性治疗药物实例，包括那些具有附着于癌细胞特异性的或目标细胞特异性的单克隆抗体的细胞毒素剂或放射性同位素的治疗药物。实例包括Bexxar。
“HMG-CoA还原酶抑制剂”指3-羟基-3-甲基戊二酰基-CoA还原酶的抑制剂。可使用的HMG-CoA还原酶抑制剂实例包括但不限于：洛伐他汀(lovastatin)(![]()
；参见美国专利第4,231,938号、第4,294,926号和第4,319,039号)、辛伐他汀(simvastatin)(![]()
；参见美国专利第4,444,784号、第4,820,850号和第4,916,239号)、普伐他丁(pravastatin)(![]()
；参见美国专利第4,346,227号、第4,537,859号、第4,410,629号、第5,030,447号和第5,180,589号)、氟伐他汀(fluvastatin)(![]()
；参见美国专利第5,354,772号、第4,911,165号、第4,929,437号、第5,189,164号、第5,118,853号、第5,290,946号和第5,356,896号)和阿托伐他汀(atorvastatin)(![]()
；参见美国专利第5,273,995号、第4,681,893号、第5,489,691号和第5,342,952号)。可用于本发明方法的这些和另外的HMG-CoA还原酶抑制剂的结构式阐述于M.Yalpani，“Cholesterol Lowering Drugs(降胆固醇药物)”，Chemistry & Industry，第85-89页(1996年2月5日)的第87页和美国专利第4,782，084号和第4,885,314号中。本文所用术语HMG-CoA还原酶抑制剂包括具有HMG-CoA还原酶抑制活性的化合物的所有药用内酯和开放的酸形式(即内酯环打开形成游离酸)以及盐和酯形式，因此这样的盐、酯、开放酸和内酯形式的用途包括在本发明范围内。
“异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂”指抑制异戊二烯基-蛋白质转移酶中任一种或其任意组合的化合物，这类酶包括法尼基-蛋白质转移酶(FPTase)、I型忙牛儿基忙牛儿基-蛋白质转移酶(GGPTase-I)和II型忙牛儿基忙牛儿基-蛋白质转移酶(GGPTase-II，也称为RabGGPTase)。
在以下出版物和专利中可找到异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂实例：WO 96/30343、WO 97/18813、WO 97/21701、WO 97/23478、WO 97/38665、WO 98/28980、WO 98/29119、WO 95/32987、美国专利第5,420,245号、美国专利第5,523,430号、美国专利第5,532,359号、美国专利第5,510,510号、美国专利第5,589,485号、美国专利第5,602,098号、欧洲专利公开第0 618 221号、欧洲专利公开第0 675 112号、欧洲专利公开第0 604 181号、欧洲专利公开第0 696 593号、WO94/19357、WO 95/08542、WO 95/11917、WO 95/12612、WO 95/12572、WO 95/10514、美国专利第5,661,152号、WO 95/10515、WO 95/10516、WO 95/24612、WO 95/34535、WO 95/25086、WO 96/05529、WO96/06138、WO 96/06193、WO 96/16443、WO 96/21701、WO 96/21456、WO 96/22278、WO 96/24611、WO 96/24612、WO 96/05168、WO96/05169、WO 96/00736、美国专利第5,571,792号、WO 96/17861、WO 96/33159、WO 96/34850、WO 96/34851、WO 96/30017、WO96/30018、WO 96/30362、WO 96/30363、WO 96/31111、WO 96/31477、WO 96/31478、WO 96/31501、WO 97/00252、WO 97/03047、WO97/03050、WO 97/04785、WO 97/02920、WO 97/17070、WO 97/23478、WO 97/26246、WO 97/30053、WO 97/44350、WO 98/02436和美国专利第5,532,359号。异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂对血管生成的作用实例参见European J.of Cancer，Vol.35，No.9，第1394-1401页(1999)。
“血管生成抑制剂”指抑制新血管形成的化合物，而不管其机理如何。血管生成抑制剂实例包括但不限于：酪氨酸激酶抑制剂，例如酪氨酸激酶受体Flt-1(VEGFR1)和Flk-1/KDR(VEGFR2)的抑制剂；表皮源性生长因子抑制剂、成纤维细胞源性生长因子抑制剂或血小板源性生长因子抑制剂；MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂；整联蛋白阻断药；干扰素-α；白细胞介素-12；戊聚糖多硫酸酯；环加氧酶抑制剂，包括非类固醇抗炎药物(NSAID)，象阿司匹林(aspirin)和布洛芬(ibuprofen)，以及选择性环加氧酶-2抑制剂，象塞来考昔(celecoxib)和罗非考昔(rofecoxib)(PNAS，第89卷，第7384页(1992)；JNCI，第69卷，第475页(1982)；Arch.Opthalmol.，第108卷，第573页(1990)；Anat.Rec.，第238卷，第68页(1994)；FEBS Letters，第372卷，第83页(1995)；Clin，Orthop.第313卷，第76页(1995)；J.Mol.Endocrinol.，第16卷，第107页(1996)；Jpn.J.Pharmacol.，第75卷，第105页(1997)；CancerRes.，第57卷，第1625页(1997)；Cell，第93卷，第705页(1998)；Intl.J.Mol.Med.，第2卷，第715页(1998)；J.Biol.Chem.，第274卷，第9116页(1999))，类固醇抗炎药物(例如皮质类固醇、盐皮质激素、地塞米松(dexamethasone)、泼尼松(prednisone)、泼尼松龙(prednisolone)、甲泼尼龙(methylpred)、倍他米松(betamethasone))、羧基氨基三唑(carboxyamidotriazole)、康普瑞汀(combretastatin)A-4、角鲨胺(squalamine)、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇(fumagillol)、沙利度胺(thalidomide)、血管抑素(angiostatin)、肌钙蛋白-1、血管紧张素II拮抗剂(参见Fernandez等，J.Lab.Clin.Med.105：141-145(1985))和针对VEGF的抗体(参见Nature Biotechnology，第17卷，第963-968页(1999年10月)；Kim等，Nature，362，841-844(1993)；WO 00/44777；和WO 00/61186)。
调节或抑制血管生成并也可用于与本发明化合物联用的其它治疗药物包括调节或抑制凝血和纤维蛋白溶解系统的药物(参见Clin.Chem.La.Med.38：679-692(2000)中的综述)。调节或抑制凝血和纤维蛋白溶解途径的这样的药物实例包括但不限于：肝素(参见Thromb.Haemost.80：10-23(1998))、低分子量肝素和羧肽酶U抑制剂(也称为活性凝血酶可激活纤维蛋白溶解抑制剂的抑制剂[TAFIa])(参见Thrombosis Res.101：329-354(2001))。TAFIa抑制剂阐述于PCT公布WO03/013,526和美国专利系列第60/349,925号(2002年1月18日提交)。
“干扰细胞周期检查点的药物”指抑制转换细胞周期检查点信号的蛋白质激酶，并藉此使癌细胞对DNA损伤药物敏感的化合物。这样的药物包括ATR、ATM、Chk1和Chk2激酶抑制剂和cdk和cdc激酶抑制剂，明确地举例的有7-羟基星形孢菌素(7-hydroxystaurosporin)、磺酮吡多(flavopiridol)、CYC202(Cyclacel)和BMS-387032。
“干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的药物”指抑制RTK并因此涉及瘤形成和肿瘤进展机理的化合物。这样的药物包括c-Kit、Eph、PDGF、Flt3和c-Met的抑制剂。另外的药物包括RTK的抑制剂，其如Bume-Jensen和Hunter，Nature，411：355-365，2001所阐述。
“细胞增殖和存活信号传导途径的抑制剂”指抑制细胞表面受体和那些表面受体信号转导级联下游的药物。这样的药物包括：EGFR抑制剂的抑制剂(例如吉非替尼(gefitinib)和厄罗替尼(erlotinib))、ERB-2的抑制剂(例如曲妥珠单抗(trastuzumab))、IGFR的抑制剂、细胞因子受体的抑制剂、MET抑制剂、PI3K抑制剂(例如LY294002)、丝氨酸/苏氨酸激酶(包括但不限于Akt的抑制剂，例如阐述于如下文献中的抑制剂：WO 02/083064、WO 02/083139、WO 02/083140，US2004-0116432、WO 02/083138、US 2004-0102360、WO 03/086404、WO 03/086279、WO 03/086394、WO 03/084473、WO 03/086403、WO2004/041162、WO 2004/096131、WO 2004/096129、WO 2004/096135、WO 2004/096130、WO 2005/100356、WO 2005/100344)、Raf激酶的抑制剂(例如BAY-43-9006)、MEK的抑制剂(例如CI-1040和PD-098059)和mTOR的抑制剂(例如Wyeth CCI-779)。这样的药物包括小分子抑制剂化合物和抗体拮抗剂。
“细胞凋亡诱导剂”包括TNF受体家族成员激活剂(包括TRAIL受体)。
本发明还涵盖与作为选择性COX-2抑制剂的NSAID’s的组合。为本说明书目的，作为选择性COX-2抑制剂的NSAID’s如下定义：它们拥有比抑制COX-1专一性高至少100倍的抑制COX-2的专一性，其通过由细胞或微粒体测定评估的COX-2的IC50与COX-1的IC50比值来测量。这样的化合物包括但不限于在以下专利中公开的化合物：美国专利第5,474,995号、美国专利第5,861,419号、美国专利第6,001,843号、美国专利第6,020,343号、美国专利第5,409,944号、美国专利第5,436,265号、美国专利第5,536,752号、美国专利第5,550,142号、美国专利第5,604,260号、美国专利第5,698,584号、美国专利第5,710,140、WO94/15932、美国专利第5,344,991号、美国专利第5,134,142号、美国专利第5,380,738号、美国专利第5,393,790号、美国专利第5,466,823号、美国专利第5,633,272号和美国专利第5,932,598号，它们所有都在此引作参考。
在本发明治疗方法中尤其有用的COX-2抑制剂为：3-苯基-4-(4-(甲基磺酰基)苯基)-2-(5H)-呋喃酮；和5-氯-3-(4-甲基磺酰基)-苯基-2-(2-甲基-5-吡啶基)吡啶；或其可药用盐。
已经阐述为COX-2专一性抑制剂并因此用于本发明的化合物包括但不限于：帕瑞考昔(parecoxib)、CELEBRE![]()
和BEXTR![]()
或其可药用盐。
血管生成抑制剂的其它实例包括但不限于：内皮抑素(endostatin)、ukrain、豹蛙酶(ranpirnase)、IM862、5-甲氧基-4-[2-甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)环氧乙基]-1-氧杂螺[2，5]辛-6-基(氯乙酰基)氨基甲酸盐、acetyldinanaline、5-氨基-1-[[3，5-二氯-4-(4-氯苯甲酰基)-苯基]甲基]-1H-1，2，3-三唑-4-甲酰胺、CM101、角鲨胺、康普瑞汀、RPI4610、NX31838、硫酸化甘露五糖磷酸盐(sulfated mannopentaose phosphate)、7，7-(羰基-双[亚氨基-N-甲基-4，2-吡咯并羰基亚氨基[N-甲基-4，2-吡咯]-羰基亚氨基]-双-(1，3-萘二磺酸盐)和3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)亚甲基]-2-吲哚酮(SU5416)。
如上所用的“整联蛋白阻断药”指选择性拮抗、抑制或阻碍生理学上的配体与αvβ3整联蛋白结合的化合物，指选择性拮抗、抑制或阻碍生理学上的配体与αvβ5整联蛋白结合的化合物，指拮抗、抑制或阻碍生理学上的配体与αvβ3整联蛋白和αvβ5整联蛋白二者结合的化合物，和指拮抗、抑制或抵消在毛细管内皮细胞上表达的特定整联蛋白活性的化合物。该术语还指αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的拮抗剂。该术语也指αvβ3、αvβ5、αvβ6、αvβ8、α1β1、α2β1、α5β1、α6β1和α6β4整联蛋白的任意组合的拮抗剂。
酪氨酸激酶抑制剂的某些具体实例包括：N-(三氟甲基苯基)-5-甲基异噁唑-4-甲酰胺，3-[(2，4-二甲基吡咯-5-基)次甲基)二氢吲哚-2-酮、17-(烯丙基氨基)-17-脱甲氧基格尔德霉素(geldanamycin)、4-(3-氯-4-氟苯基氨基)-7-甲氧基-6-[3-(4-吗啉基)丙氧基]喹唑啉、N-(3-乙炔基苯基)-6，7-双(2-甲氧基乙氧基)-4-喹唑啉胺、BIBX1382、2，3，9，10，11，12-六氢-10-(羟基甲基)-10-羟基-9-甲基-9，12-环氧-1H-二吲哚并[1，2，3-fg：3’，2’，1’-k1]吡咯并[3，4-i][1，6]苯并二氮芳辛-1-酮、SH268、染料木素(genistein)、伊马替尼(imatinib)(STI571)、CEP2563、4-(3-氯苯基氨基)-5，6-二甲基-7H-吡咯并[2，3-d]嘧啶甲磺酸盐、4-(3-溴-4-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、4-(4’-羟基苯基)氨基-6，7-二甲氧基喹唑啉、SU6668、STI571A、N-4-氯苯基-4-(4-吡啶基甲基)-1-酞嗪胺和EMD121974。
与除抗癌化合物之外的化合物联合也涵盖于本方法中。例如，现在要求保护的化合物与PPAR-γ(即PPAR-gamma)激动剂和PPAR-δ(即PPAR-delta)激动剂联合用于治疗某些恶性肿瘤。PPAR-γ和PPAR-δ为细胞核过氧化物酶体增殖物激活受体γ和δ。文献中业已报道PPAR-γ在内皮细胞上的表达和其涉及血管生成(参见J.Cardiovasc.Pharmacol.1998；31：909-913；J.Biol.Chem.1999；274：9116-9121；Invest.Ophthalmol Vis.Sci.2000；41：2309-2317)。最近，业已证明PPAR-γ激动剂在体外抑制对VEGF的血管生成响应；曲格列酮(troglitazone)和罗格列酮(rosiglitazone)二者的马来酸盐在小鼠中都抑制视网膜新血管形成的进展(Arch.Ophthamol.2001；119：709-717)。PPAR-γ激动剂和PPAR-γ/α激动剂实例包括但不限于：噻唑烷二酮(例如DRF2725、CS-011、曲格列酮、罗格列酮和吡格列酮(pioglitazone))、非诺贝特(fenofibrate)、吉非贝齐(gemfibrozil)、氯贝特(clofibrate)、GW2570、SB219994、AR-H039242、JTT-501、MCC-555、GW2331、GW409544、NN2344、KRP297、NP0110、DRF4158、NN622、GI262570、PNU182716、DRF552926、2-[(5，7-二丙基-3-三氟甲基-1，2-苯并异噁唑-6-基)氧基]-2-甲基丙酸(在USSN09/782,856中公开)和2(R)-7-(3-(2-氯-4-(4-氟苯氧基)苯氧基)丙氧基)-2-乙基色满-2-甲酸(于USSN 60/235,708和60/244,697公开中)。
本发明另外的实施方案是本发明公开的化合物与基因疗法联合用于癌症治疗的应用。治疗癌症的总体遗传策略参见Hall等(Am JHum Genet 61：785-789，1997)和Kufe等(Cancer Medicine，第5版，第876-889页，BC Decker，Hamilton 2000)。基因疗法可用于递送任何肿瘤抑制基因。这样的基因的实例包括但不限于：p53，其可经由重组病毒介导的基因转移递送(例如参见美国专利第6,069,134号)；uPA/uPAR拮抗剂(“Adenovirus-Mediated Delivery of a uPA/uPAR AntagonistSuppresses Angiogenesis-Dependent Tumor Growth and Dissemination inMice(在小鼠中uPA/uPAR拮抗剂经由腺病毒介导递送抑制依赖血管生成的肿瘤的生长和分布)、”Gene Therapy，August 1998；5(8)：1105-13)和干扰素γ(JImmunol 2000；164：217-222)。
本发明化合物还可与先天性多重耐药性(MDR)的抑制剂联合给予，特别是与转运蛋白的高水平表达有关的MDR。这样的MDR抑制剂包括p-糖蛋白质(P-gp)抑制剂，例如LY335979、XR9576、OC144-093、R101922、VX853和PSC833(伐司朴达(valspodar))。
本发明化合物可用于与止吐药物联合以治疗恶心或呕吐，包括剧烈呕吐、延迟性呕吐、迟发相呕吐和预期性呕吐，它们可由单独或与放射治疗一起使用本发明化合物引起。为了预防或治疗呕吐，本发明化合物可与其它止吐药联合使用，尤其是神经激肽-1受体拮抗剂；5HT3受体拮抗剂，例如昂丹司琼(ondansetron)、格拉司琼(granisetron)、托烷司琼(tropisetron)和zatisetron；GABAB受体激动剂，例如巴氯芬(baclofen)；皮质类固醇，例如Decadron(地塞米松)、康乐宁(Kenalog)、Aristocort、Nasalide、Preferid、Benecorten或例如阐述于以下的其它皮质类固醇：美国专利第2,789,118号、第2,990,401号、第3,048,581号、第3,126,375号、第3,929,768号、第3,996,359号、第3,928,326号和第3,749,712号；抗多巴胺能类药物，例如吩噻嗪类(phenothiazine)(例如丙氯拉嗪(prochlorperazine)、氟奋乃静(fluphenazine)、硫利达嗪(thioridazine)和美索达嗪(mesoridazine))、甲氧氯普胺(metoclopramide)或屈大麻酚(dronabinol)。在实施方案中，选自神经激肽-1受体拮抗剂、5HT3受体拮抗剂和皮质类固醇的止吐药作为辅药给予用于治疗或预防在给予本发明化合物时可能产生的呕吐。
与本发明化合物联合使用的神经激肽-1受体拮抗剂完全阐述于例如：美国专利第5,162,339号、第5,232,929号、第5,242,930号、第5,373,003号、第5,387,595号、第5,459,270号、第5,494,926号、第5,496,833号、第5,637,699号、第5,719,147；欧洲专利公开号EP 0 360390、EP 0 394 989、EP 0 428 434、EP 0 429 366、EP 0 430 771、EP 0436 334、EP 0 443 132、EP 0 482 539、EP 0 498 069、EP 0 499 313、EP 0 512 901、EP 0 512 902、EP 0 514 273、EP 0 514 274、EP 0 514 275、EP 0 514 276、EP 0 515 681、EP 0 517 589、EP 0 520 555、EP 0 522 808、EP 0 528 495、EP 0 532 456、EP 0 533 280、EP 0 536 817、EP 0 545 478、EP 0 558 156、EP 0 577 394、EP 0 585 913、EP 0 590 152、EP 0 599 538、EP 0 610 793、EP 0 634 402、EP 0 686 629、EP 0 693 489、EP 0 694 535、EP 0 699 655、EP 0 699 674、EP 0 707 006、EP 0 708 101、EP 0 709 375、EP 0 709 376、EP 0 714 891、EP 0 723 959、EP 0 733 632和EP 0 776893；PCT国际专利公布号WO 90/05525、WO 90/05729、WO91/09844、WO 91/18899、WO 92/01688、WO 92/06079、WO 92/12151、WO 92/15585、WO 92/17449、WO 92/20661、WO 92/20676、WO92/21677、WO 92/22569、WO 93/00330、WO 93/00331、WO 93/01159、WO 93/01165、WO 93/01169、WO 93/01170、WO 93/06099、WO93/09116、WO 93/10073、WO 93/14084、WO 93/14113、WO 93/18023、WO 93/19064、WO 93/21155、WO 93/21181、WO 93/23380、WO93/24465、WO 94/00440、WO 94/01402、WO 94/02461、WO 94/02595、WO 94/03429、WO 94/03445、WO 94/04494、WO 94/04496、WO94/05625、WO 94/07843、WO 94/08997、WO 94/10165、WO 94/10167、WO 94/10168、WO 94/10170、WO 94/11368、WO 94/13639、WO94/13663、WO 94/14767、WO 94/15903、WO 94/19320、WO 94/19323、WO 94/20500、WO 94/26735、WO 94/26740、WO 94/29309、WO95/02595、WO 95/04040、WO 95/04042、WO 95/06645、WO 95/07886、WO 95/07908、WO 95/08549、WO 95/11880、WO 95/14017、WO95/15311、WO 95/16679、WO 95/17382、WO 95/18124、WO 95/18129、WO 95/19344、WO 95/20575、WO 95/21819、WO 95/22525、WO95/23798、WO 95/26338、WO 95/28418、WO 95/30674、WO 95/30687、WO 95/33744、WO 96/05181、WO 96/05193、WO 96/05203、WO96/06094、WO 96/07649、WO 96/10562、WO 96/16939、WO 96/18643、WO 96/20197、WO 96/21661、WO 96/29304、WO 96/29317、WO96/29326、WO 96/29328、WO 96/31214、WO 96/32385、WO 96/37489、WO 97/01553、WO 97/01554、WO 97/03066、WO 97/08144、WO97/14671、WO 97/17362、WO 97/18206、WO 97/19084、WO 97/19942和WO97/21702；和英国专利公开第2266529号、第2268931号、第2269170号、第2269590号、第2271774号、第2292144号、第2293168号、第2293169号和第2302689号。这样的化合物的制备完全阐述于前述专利和出版物中，它们都在此引作参考。
在实施方案中，与本发明化合物联合使用的神经激肽-1受体拮抗剂选自于在美国专利第5,719,147号阐述的2-(R)-(1-(R)-(3，5-双(三氟甲基)-苯基)乙氧基)-3-(S)-(4-氟苯基)-4-(3-(5-氧代-1H，4H-1，2，4-三唑并)甲基)吗啉或其可可药用盐。
本发明化合物还可与双膦酸盐(应理解包括双膦酸盐、二膦酸盐、双膦酸和二膦酸)联合用于治疗或预防癌症(包括骨癌)。双膦酸盐实例包括但不限于：依替膦酸盐(etidronate)(Didronel)、帕米膦酸盐(pamidronate)(Aredia)、阿仑膦酸盐(alendronate)(Fosamax)、利塞膦酸盐(risedronate)(Actonel)、唑来膦酸盐(zoledronate)(Zometa)、伊班膦酸盐(ibandronate)(Boniva)、因卡膦酸盐(incadronate)或英卡膦酸盐(cimadronate)、氯膦酸盐(clodronate)、EB-1053、米诺膦酸盐(minodronate)、奈立膦酸盐(neridronate)、吡膦酸盐(piridronate)和替鲁膦酸盐(tiludronate)，包括其任何和所有可药用盐、衍生物、水合物和混合物。
本发明化合物也可与用于治疗贫血症的药物一起给予。这样的贫血症治疗药物为例如持续性红血球生成受体激活剂(例如阿法依泊汀(epoetin alfa))。
本发明化合物还可与用于治疗中性粒细胞减少症的药物一起给予。这样的中性粒细胞减少症治疗药物为例如调节中性粒细胞产生和功能的造血生长因子，例如人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)。G-CSF实例包括非格司亭(filgrastim)。
本发明化合物也可与免疫增强药物一起给予，这样的药物例如左旋咪唑(levamisole)、异丙肌苷(isoprinosine)和日达仙(Zadaxin)。
本发明化合物还可与双膦酸盐(应理解包括双膦酸盐、二膦酸盐、双膦酸和二膦酸)联合用于治疗或预防癌症包括骨癌。双膦酸盐实例包括但不限于：依替膦酸盐(Didronel)、帕米膦酸盐(Aredia)、阿仑膦酸盐(Fosamax)、利塞膦酸盐(Actonel)、唑来膦酸盐(Zometa)、伊班膦酸盐(Boniva)、因卡膦酸盐或英卡膦酸盐、氯膦酸盐、EB-1053、米诺膦酸盐、奈立膦酸盐、吡膦酸盐和替鲁膦酸盐，包括其任何和所有可可药用盐、衍生物、水合物和混合物。
本发明化合物还可用于与芳香化酶抑制剂联合治疗或预防乳腺癌。芳香化酶抑制剂实例包括但不限于：阿那曲唑(anastrozole)、来曲唑(letrozole)和依西美坦(exemestane)。
本发明化合物也可与siRNA治疗剂联合用于治疗或预防癌症。
本发明化合物还可与γ-分泌酶抑制剂和/或NOTCH信号传导抑制剂联合给予。这样的抑制剂包括阐述于以下文献中的化合物：WO01/90084、WO 02/30912、WO 01/70677、WO 03/013506、WO 02/36555、WO 03/093252、WO 03/093264、WO 03/093251、WO 03/093253、WO2004/039800、WO 2004/039370、WO 2005/030731、WO 2005/014553、USSN10/957,251、WO 2004/089911、WO 02/081435、WO 02/081433、WO 03/018543、WO 2004/031137、WO 2004/031139、WO 2004/031138、WO 2004/101538、WO 2004/101539和WO 02/47671(包括LY-450139)。
本发明化合物可与PARP抑制剂联合用于治疗或预防癌症。
本发明化合物可与以下治疗药物联合用于治疗癌症：阿巴瑞克(abarelix)![]()
阿地白介素(aldesleukin)![]()
阿地白介素![]()
阿伦单抗(Alemtuzumabb)![]()
阿利维A酸(alitretinoin)![]()
别嘌醇(allopurinol)![]()
六甲蜜胺![]()
氨磷汀(amifostine)![]()
阿那曲唑![]()
三氧化二砷![]()
天冬酰胺酶![]()
阿扎胞苷(azacitidine)![]()
贝伐珠单抗(bevacuzimab)![]()
贝沙罗汀胶囊![]()
贝沙罗汀凝胶![]()
博莱霉素(bleomycin)![]()
硼替佐米![]()
白消安(busulfan)静脉注射剂![]()
口服白消安![]()
卡普睾酮(calusterone)![]()
卡培他滨![]()
卡铂![]()
卡莫司汀(carmustine)![]()
卡莫司汀![]()
以聚苯丙生20为载体的卡莫司汀植入膜剂![]()
塞来考昔![]()
西妥昔单抗(cetuximab)![]()
苯丁酸氮芥(chlorambucil)![]()
顺铂![]()
克拉屈滨(cladribine)![]()
![]()
氯法拉滨(clofarabine)![]()
环磷酰胺![]()
![]()
环磷酰胺(Cytoxan![]()
环磷酰胺(Cytoxan![]()
阿糖胞苷![]()
阿糖胞苷脂质体![]()
达卡巴嗪(dacarbazine)![]()
更生霉素(dactinomycin)、放线菌素D![]()
达贝泊汀α(Darbepoetin alfa)![]()
柔红霉素脂质体![]()
柔红霉素、道诺霉素(daunomycin)![]()
柔红霉素、道诺霉素![]()
地尼白介素(Denileukin diftitox)![]()
右雷佐生![]()
多西他赛(docetaxel)![]()
多柔比星(doxorubicin)(Adriamycin![]()
多柔比星![]()
多柔比星(Adriamycin PFS![]()
多柔比星脂质体![]()
屈他雄酮丙酸酯![]()
屈他雄酮丙酸酯(MASTERONE![]()
Elliott B溶液(Elliott′s B![]()
表柔比星(epirubicin)![]()
阿法依泊汀![]()
厄洛替尼![]()
雌莫司汀![]()
磷酸依托泊苷![]()
依托泊苷、VP-16![]()
依西美坦![]()
非格司亭![]()
氟尿苷(floxuridine)(动脉内)![]()
氟达拉滨![]()
氟尿嘧啶、5-FU![]()
氟维司群![]()
吉非替尼![]()
吉西他滨(gemcitabine)![]()
吉妥珠单抗奥佐米星(gemtuzumabozogamicin)![]()
乙酸戈舍瑞林(goserelin acetate)(Zoladex![]()
乙酸戈舍瑞林![]()
乙酸组氨瑞林(histrelin acetate)(histrelin ![]()
羟基脲![]()
替伊莫单抗(IbritumomabTiuxetan)![]()
伊达比星![]()
异环磷酰胺![]()
甲磺酸伊马替尼![]()
干扰素α2a(Roferon ![]()
干扰素α-2b![]()
伊立替康![]()
来那度胺(lenalidomide)![]()
来曲唑![]()
亚叶酸(leucovorin)![]()
![]()
乙酸亮丙立德(Leuprolide Acetate)![]()
左旋咪唑![]()
洛莫司汀(lomustine)、CCNU![]()
氮芥(meclorethamine，nitrogen mustard)![]()
乙酸甲地孕酮![]()
美法仑、L-PAM![]()
巯嘌呤、6-MP![]()
美司钠(mesna)![]()
美司钠![]()
氨甲蝶呤![]()
甲氧沙林(methoxsalen)![]()
丝裂霉素(mitomycin)C![]()
米托坦(mitotane)![]()
米托蒽醌![]()
苯丙酸诺龙(nandrolone phenpropionate)![]()
奈拉滨(nelarabine)![]()
诺非单抗(Nofetumomab)![]()
欧耐特(Oprelvekin)![]()
奥沙利铂![]()
紫杉醇![]()
紫杉醇![]()
紫杉醇结合蛋白颗粒![]()
帕利夫明(palifermin)![]()
帕米膦酸盐![]()
培加酶(pegademase)(Adagen![]()
培门冬酶(pegaspargase)![]()
培非司亭(Pegfilgrastim)![]()
培美曲噻二钠![]()
喷司他丁![]()
哌泊溴烷(pipobroman)![]()
普卡霉素(plicamycin，mithramycin)![]()
卟吩姆钠(porfimer sodium)![]()
丙卡巴肼(procarbazine)![]()
奎纳克林(quinacrine)![]()
拉布立酶(Rasburicase)![]()
利妥昔单抗(Rituximab)![]()
沙格司亭(sargramostim)![]()
沙格司亭![]()
索拉非尼(sorafenib)![]()
链佐星(streptozocin)![]()
马来酸舒尼替尼(sunitinib maleate)![]()
滑石![]()
他莫昔芬![]()
替莫唑胺![]()
替尼泊苷、VM-26![]()
睾内酯![]()
硫鸟嘌呤、6-TG![]()
噻替派(thiotepa)![]()
托泊替康![]()
托瑞米芬![]()
托西莫单抗(Tositumomab)![]()
托西莫单抗/I-131托西莫单抗![]()
曲妥珠单抗![]()
维A酸、ATRA![]()
乌拉莫司汀(Uracil Mustard)(Uracil Mustard![]()
戊柔比星![]()
长春碱(vinblastine)![]()
长春新碱(vincristine)![]()
长春瑞滨(vinorelbine)![]()
和唑来膦酸盐![]()
因此，本发明范围涵盖现在要求保护的化合物与第二种选自以下的化合物联合使用：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素剂/细胞生长抑制剂、抗增殖药物、异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、反转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、先天性多重抗药性抑制剂、止吐药、用于治疗贫血症的药物、用于治疗中性粒细胞减少症的药物、免疫增强药物、细胞增殖和存活信号传导抑制剂、细胞凋亡诱导剂、双膦酸盐、芳香化酶抑制剂、siRNA治疗剂、γ-分泌酶抑制剂、干扰受体酪氨酸激酶(RTK)的药物、干扰细胞周期检查点的药物和上面列举的任何治疗药物。
本发明化合物的任何一种或多种具体剂量和给药方案，也可适用于在联合治疗中待使用的任何一种或多种治疗药物(下文称作“第二治疗药物”)。
此外，所述第二治疗药物的具体剂量和给药方案可进一步变化，最佳剂量、给药方案和给药途径将基于待使用的具体第二治疗药物来确定。
当然，本发明化合物给药途径独立于第二治疗药物的给药途径。在实施方案中，本发明化合物给予为口服给予。在另一实施方案中，本发明化合物给予为静脉内给予。因此，依照这些实施方案，本发明化合物经口或静脉内给予，而第二治疗药物可经口、胃肠外、腹膜内、静脉内、动脉内、透皮、舌下、肌肉内、经直肠、透过口腔、鼻内、脂质体、经由吸入、经阴道、眼内、经由导管或支架局部递送、皮下、脂肪内、关节内、鞘内或以缓慢释放的给药形式来给予。
另外，本发明化合物和第二治疗药物可通过相同的给药方式给予，即两种药物都例如经口、通过筋脉内给予。然而，通过一种给药方式例如口服给予本发明化合物，而通过另一种方式例如静脉内或任何其它种类的上文所述给药方式给予第二治疗药物，也在本发明范围内。
给予本发明化合物的第一种治疗方法，可在第二种治疗方法即第二治疗药物之前进行，可在用第二治疗药物治疗之后进行，可与使用第二治疗药物的治疗同时进行或其组合。例如，可确定本发明化合物的总疗程。第二治疗药物可在用本发明化合物治疗开始之前或在用本发明化合物治疗后给予。另外，在给予本发明化合物期间可给予抗癌治疗，但不必在本发明化合物的整个疗程中都出现。
关于本发明化合物，术语“给予”和其变体(例如“正给予”化合物)意即将化合物或化合物前药引入到需要治疗的动物系统内。当本发明化合物或其前药与一种或多种其它活性药物(例如细胞毒素剂等等)联合提供时，“给予”及其变体各自应理解为包括同时和序贯引入所述化合物或其前药和其它药物。
本文所用术语“组合物”意欲涵盖包含特定量的特定成分的制品以及直接或间接由特定量的特定成分组合产生的任何制品。
本文所用术语“治疗有效量”意即在组织、系统、动物或人中引起由研究者、兽医、医生或其他临床医师可观察到的生物学或医学反应的活性化合物或药物的量。
术语“治疗癌症”或“癌症治疗”指向受癌症病况折磨的哺乳动物给药，并指通过杀死癌细胞减轻癌症病况的作用，但也指导致抑制癌症生长和/或转移的作用。
在实施方案中，待用作第二化合物的血管生成抑制剂选自酪氨酸激酶抑制剂、表皮源性生长因子抑制剂、成纤维细胞源性生长因子抑制剂、血小板源性生长因子抑制剂、MMP(基质金属蛋白酶)抑制剂、整联蛋白阻断药、干扰素-α、白细胞介素-12、戊聚糖多硫酸酯、环加氧酶抑制剂、羧基氨基三唑、康普瑞汀A-4、角鲨胺、6-O-氯乙酰基-羰基)-烟曲霉醇、沙利度胺、血管抑素、肌钙蛋白-1或针对VEGF的抗体。在实施方案中，雌激素受体调节剂为他莫昔芬或雷洛昔芬。
还包括在权利要求范围内的为治疗癌症的方法，该方法包括给予与放射治疗联合和/或与选自以下的化合物联合的治疗有效量的式I化合物：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素剂/细胞生长抑制剂、抗增殖药物、异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、反转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、先天性多重抗药性抑制剂、止吐药、用于治疗贫血症的药物、用于治疗中性粒细胞减少症的药物、免疫增强药物、细胞增殖和存活信号传导抑制剂、细胞凋亡诱导剂、双膦酸盐、芳香化酶抑制剂、siRNA治疗剂和干扰细胞周期检查点的药物。
本发明又一实施方案是治疗癌症的方法，该方法包括给予与紫杉醇或曲妥珠单抗联合的治疗有效量的式I化合物。
本发明进一步涵盖治疗或预防癌症的方法，该方法包括给予与COX-2抑制剂联合的治疗有效量的式I化合物。
本发明还包括用于治疗或预防癌症的药物组合物，该组合物包含治疗有效量的式I化合物和选自以下的化合物：雌激素受体调节剂、雄激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、细胞毒素剂/细胞生长抑制剂、抗增殖药物、异戊二烯基-蛋白质转移酶抑制剂、HMG-CoA还原酶抑制剂、HIV蛋白酶抑制剂、反转录酶抑制剂、血管生成抑制剂、PPAR-γ激动剂、PPAR-δ激动剂、细胞增殖和存活信号传导抑制剂、双膦酸盐、芳香化酶抑制剂、siRNA治疗剂和干扰细胞周期检查点的药物。
进一步包括在本发明范围内的是治疗或预防其中涉及血管生成的疾病的方法，该方法由给予需要这样的治疗的哺乳动物治疗有效量的本发明化合物组成。其它MET抑制剂也可给予用于该治疗方法。可导致某些形式失明的眼新生血管病，是其中大量导致的组织损伤可归因于眼睛血管异常浸润的病况实例。不期望的浸润可由缺血性视网膜病变(例如由糖尿病视网膜病变、早产儿视网膜病变、视网膜静脉阻塞等等产生)或通过退行性疾病(例如在增龄性黄斑变性中观察到的脉络膜新生血管)触发。因此，通过给予本发明化合物抑制血管生长将防止血管浸润，并防止或治疗其中涉及血管生成的疾病，例如象视网膜血管生成、糖尿病视网膜病变、增龄性黄斑变性等等眼病。
上述本发明化合物的全身给药途径可用于治疗这样的眼新生血管病。还可采用其它眼睛给药途径，例如局部、眼周、玻璃体内等等。也可采用用药物：聚合物基质覆盖的玻璃体内植入剂。
适于局部给予眼睛的眼用药物组合物可呈溶液剂、混悬剂、软膏剂、霜剂的形式或作为固态插入物。本化合物的眼用制剂可含有0.01ppm-1％、尤其是0.1ppm-1％的药物。对于单次给药，0.01-5000ng、优选0.1-500ng和尤其是1-100ng的化合物可适用于人眼睛。用于玻璃体内给予的制剂与前述用于静脉内给予的盐水溶液剂相似。
从本文含有的教导中将明了本发明的这些和其它方面。
测定
通过以下阐述的测定法来测试实施例中阐述的本发明化合物，并发现其具有MET抑制活性。其它测定法在文献中已知并易于由本领域技术人员来实施(参见例如2005年4月7日的美国专利申请公开US2005/0075340 A1的第18-19页；和2005年3月31日的PCT公布号WO2005/028475的第236-248页)。
I.体外激酶测定
重组GST-标记的人c-Met胞质域和其它受体酪氨酸激酶(包括小鼠c-Met、人Ron、KDR、IGFR、EGFR、FGFR、Mer、TrkA和Tie2)的胞质域，用于测定本发明化合物是否调节这些激酶的酶活性。
在杆状病毒系统(Pharmingen)中按照制造商建议的方案表达可溶性重组GST-标记的c-Met胞质域和其它受体酪氨酸激酶的胞质域。将编码每种胞质域的c-DNA亚克隆到含有符合读框的6x组氨酸标记和GST标记的杆状病毒表达载体(pGcGHLT-A、B或C，Pharmingen)。用得到的质粒构建体和BaculoGold杆状病毒DNA(Pharmingen)共同转染Sf9或Sf21昆虫细胞。在确证GST-标记激酶融合蛋白表达后，制备高滴度的重组杆状病毒储液，使表达条件最优化，进行按比例提高的大鼠KDR-GST融合蛋白的表达。然后通过亲和层析用谷胱甘肽琼脂糖(Pharmingen)从昆虫细胞裂解物纯化融合激酶。使纯化的蛋白质对50％丙三醇、2mM DTT、50mM Tris-HCl(pH7.4)进行透析，贮存于-20℃。用考马斯加蛋白检测试剂盒(Coomassie Plus Protein Assay)(Pierce)且用BSA作为标准测定融合蛋白的蛋白质浓度。
用由Park等(1999，Anal.Biochem.269：94-104)阐述的改良版本的均相时间分辨酪氨酸激酶检测来测量c-Met和其它激酶的激酶活性。
用于测定化合物抑制c-Met激酶的效能的程序包括以下步骤：
1.在96孔板中用100％二甲基亚砜(DMSO)制备所需终浓度的20X的3-倍系列稀释的化合物溶液。
2.制备含有6.67mM MgCl2、133.3mM NaCl、66.7mM Tris-HCl(pH7.4)、0.13mg/ml BSA、2.67mM二硫苏糖醇、0.27nM重组c-Met和666.7nM生物素化人工合成肽底物(生物素-ahx-EQEDEPEGDYFEWLE-CONH2)(SEQ.ID.NO.：1)的主反应混合物。
3.在黑色测定板中每孔加2.5μl化合物溶液(或DMSO)和37.5μl主反应混合物。通过每孔加入10μl的0.25mM MgATP来启动激酶反应每孔。使反应在室温进行80分钟。反应的最终条件为0.2nM c-Met、0.5μM底物、50μM MgATP、5mM MgCl2、100mM NaCl、2mM DTT、0.1mg/ml BSA、50mM Tris(pH7.4)和5％ DMSO。
4.用50μl含有10mM EDTA、25mM HEPES、0.1％ TRITONX-100、0.126μg/ml Eu螯合物标记的抗磷酸酪氨酸抗体PY20(货号为AD0067，PerkinElmer)和45μg/ml链霉亲和素-别藻蓝蛋白缀合物(货号为PJ25S，Prozyme)的终止/检测缓冲液终止激酶反应。
5.60分钟后在Victor读数器(PerkinElmer)上以HTRF方式读HTRF信号。
6.通过拟合观察到的化合物浓度和HTRF信号之间的关系用4参数逻辑方程确定IC50。
除了在各个测定中酶浓度不同(0.2nM小鼠c-Met；2.5nM Ron；8nMKDR；0.24nM IGFR；0.24nM EGFR；0.14nM FGFR；16nMMer；8nM TrkA；8nM Tie2)之外，用基本上同样的程序测定化合物抑制小鼠c-Met、人Ron、KDR、IGFR、EGFR、FGFR、Mer、TrkA和Tie2的效能。
在上述测定中可测试本发明化合物，可测定抑制活性。在上述测定中测试了实施例中的化合物2-4、3-1到3-26、4-1、4-2、5-5、6-1到6-76、7-1和8-2，发现它们的IC50≤50μM。
II.基于细胞的c-Met自身磷酸化测定
用夹心ELISA测定来评估MET在MKN45胃癌细胞中的自身磷酸化，在该细胞中MET基本上活化。简言之，用化合物或溶媒预处理单层细胞，然后裂解。通过固定在塑料制品表面的抗MET抗体捕获细胞裂解物中的MET。然后让普通抗磷酸化酪氨酸抗体或几种特定抗磷酸化-MET抗体之一结合捕获的MET，用HRP-缀合的第二抗体检测。
用于在MKN45细胞中测定化合物抑制MET自身磷酸化的效能的程序包括以下步骤：
第1天
1.用100μl/孔的1μg/ml捕获抗体溶液(Af276，R&D)在4℃过夜包被96-孔ELISA板。
2.用MKN45细胞以在0.1ml生长培养基(RPMI 1640、10％FBS、100ug/mL青霉素-链霉素(Pen-Strep)、100ug/mL L-谷氨酰胺和10mM HEPES)中的90,000个细胞/孔铺种单独的96-孔培养板，在37℃/5％ CO2中过夜培养到80-90％会合。
第2天
1.用200μl/孔的洗涤缓冲液(TBST+0.25％ BSA)洗涤ELISA板4X。用200μl/孔的封闭缓冲液(TBST+1.5％ BSA)让ELISA板在室温孵育3-5小时。
2.在DMSO中制备200X化合物的半长稀释系列(half-longdilution series)。用测定培养基(RPMI 1640、10 ％FBS和10mMHEPES)将系列稀释到10X。
3.将10X化合物溶液(11μl/孔)加到含有MKN45细胞的培养板。在37℃/5％ CO2中让板孵育60分钟。
4.用100μl/孔的裂解缓冲液(30mM Tris、pH7.5、5mM EDTA、50mM NaCl、30mM焦磷酸钠、50mM NaF、0.5mM Na3VO4、0.25mM双过氧化(1，10-菲咯啉)-氧代钒酸钾(potassiumbisperoxo(1，10-phenanthroline)-oxovanadate)、0.5％ NP40、1％Triton X-100、10％丙三醇和蛋白酶抑制剂混合物)在4℃让细胞裂解90分钟。
5.从ELISA板移走封闭液，用200μl/孔的洗涤液将板洗涤4X。将90μl/孔的MKN45细胞裂解物从培养板转移到ELISA板。在4℃孵育密封的测定板，且轻轻振荡过夜。
第3天
1.用200μl/孔洗涤液洗涤ELISA板4次。
2.用100μl/孔的第一检测抗体(TBST中1μg/ml+1％ BSA)在环境温度孵育1.5小时。使用以下第一抗体：来自UpState的4G10，来自Biosource的抗pMet(1349)和抗pMet(1369)。
3.用洗涤液洗涤ELISA板4次。加入100μl/孔的第二抗体(对于4G10，在TBST+1％BSA中以1:1000稀释抗小鼠IgG-HRP，或对于抗pMet(1349)和抗pMet(1365)，以1:1000稀释抗兔IgG-HRP)。室温孵育，且轻轻混合1.5小时。用200μl/孔洗涤液洗涤4次。
4.加100μl/孔的Quanta Blu试剂(Pierce)，室温孵育8分钟。在Spectramax Gemini EM板读数器(Molecular Devices)上读荧光(激发波长：314nm，发射波长：425nm)。
5.通过拟合化合物浓度和荧光信号之间的关系用4参数逻辑方程计算IC50。
III.MKN45细胞增殖/生存能力测定
已知MKN45人胃癌细胞过表达基本上活化的c-met。在MKN45细胞中发现siRNA介导c-Met的部分基因沉默(partial knock down)诱导明显生长抑制和细胞凋亡，这表明c-Met在此细胞系中的主要作用。此处所述测定测量c-Met抑制剂对MKN45细胞的增殖/存活力的作用。用于测定化合物抑制MKN45细胞增殖/存活力的效能的程序包括以下步骤。
第1天，以每孔3000个细胞/95μl培养基(RPMI/10％ FCS、100mMHEPES、青霉素(penicillin)和链霉素(streptomycin))在96孔板中铺板MKN45细胞。让板保留在37℃/5％ CO2培养箱中。在DMSO中以1000X的所需终浓度制备3-倍系列稀释化合物溶液。
第2天，通过用培养基稀释1000X的化合物溶液制备50X化合物溶液。每孔加5μl 20X化合物溶液到上述MKN45细胞培养物中。将板放回培养箱。
第5天，每孔加50μl裂解液(ViaLight试剂盒，货号LT07-221，Cambrex)。在室温裂解细胞15分钟。然后加50μl检测试剂(ViaLight试剂盒)，孵育3分钟。在TOPCOUNT(PerkinElmer)上以发光模式读板。通过拟合化合物浓度和发光信号之间的关系用4参数逻辑方程计算IC50。
IV.HGF诱导的细胞迁移测定
用BD Falcon Fluoroblock 96-多孔插入板(货号351164，BDDiscoveryLabware)评估HGF诱导的HPAF胰腺癌细胞的迁移。组成该板的各孔通过多孔膜分隔成顶室和底室。将胰腺癌细胞铺种在膜的上边，其响应加入到底室的化学引诱剂迁移到膜的下边。用荧光染料标记膜下边的细胞，并通过荧光板读数器检测。用于测定化合物抑制细胞迁移的效能的程序包括以下步骤。
1.在100％ DMSO中制备1000X终浓度的测试化合物溶液。
2.用DMEM/10％ FCS将上述溶液稀释50X，得到20X终浓度的化合物溶液。
3.用180μl DMEM/10％ FCS装入Fluoroblock 96-多孔插入板的各下层室，在每一上层室中铺种含8,000个HPAF胰腺癌细胞的50ul DMEM/10％ FCS。
4.铺种后1-2小时，分别加2.5μl和10μl的20X化合物溶液到上层室和下层室中。在37℃让板孵育60分钟，然后加浓缩的HGF到下层室中，使终HGF浓度为15ng/ml。让插入板过夜孵育20小时。
5.将等份浓缩的钙黄绿素染料(Molecular Probes)加入到各个低层室中，得到5μg/ml的最终染料浓度，让细胞标记1小时。用200μl DMEM/10％ FCS洗涤各个低层室。
6.在Victor读数器(PerkinElmer)上以底读模式读荧光(激发波长：485nm，发射波长：535nm)。
7.通过拟合化合物浓度和荧光信号之间的关系用4参数逻辑方程计算IC50。
V.CYP3A4的时间依赖性抑制的KI和kinact测定
分两步进行CYP3A4的时间依赖性抑制测定，在预孵育步骤中测试化合物与人肝微粒体孵育，在第二个孵育期将CYP3A4底物睾酮加入到预孵育物中，以测量残留的CYP3A4活性。孔中含有人肝微粒体(42.5μl，2.35mg/ml)，其稀释自磷酸钾缓冲液(50mM，pH7.4)的储液(20mg/ml)，致使在50μl预孵育物中终浓度为2mg/ml。孔中还含有存于DMSO:水:甲醇(10:50:40)溶剂混合物中的测试化合物(2.5μl，20倍孵育浓度)，在缺乏测试化合物时用同样的溶剂作为对照。预孵育物中测试化合物的终浓度为1.56、3.13、6.25、12.5、25、50和100μM。所用的预孵育时间为0、5、10、15和20分钟。每一预孵育时间点都用单独的预孵育。将含有孔的试验架在37℃培养箱中预温30分钟，轻轻振荡，在整个孵育期间温度维持在37℃。通过加入已经在10分钟内预温到37℃的NADPH(5μl，10mM)来开始预孵育期。在预孵育步骤之后，通过用450μl预温的(37℃)含NADPH(1mM)和睾酮(222μM)的磷酸钾(50mM，pH7.4)溶液对预孵育物实施10倍稀释，开始第二次孵育。在500μl孵育物中的NADPH和睾酮终浓度分别为1mM和200μM。孵育10分钟后，用1ml含有内标可的松(cortisone)(0.6μg/ml)的乙腈猝灭各孔并置于冰上。将试验架以3202g离心10分钟，用100μl水稀释200μl上清液，使孔混匀，通过LC/MS-MS分析。
将样品(10μl)注入C18柱(2.0mm x 30mm，3μm粒径)，用含有0.1％甲酸的水作为水性流动相(A)和含有0.1％甲酸的乙腈作为有机相(B)，按照以下梯度表进行洗脱：
时间 流速 ％A ％B
(分钟) (ml/分钟)
0.00 0.85 98 2
0.02 0.85 98 2
3.02 0.85 2 98
3.52 0.85 2 98
3.53 0.85 98 2
将来自柱的洗脱物送到质谱分析仪，将监测睾酮代谢物6![]()
-OH睾酮(305m/z>269m/z)和可的松(361m/z>185m/z)跃迁的特异多反应用于MS/MS检测。通过非线性回归分析被分析物(6![]()
-OH睾酮)对内标(可的松)的积分面积比率(integrated area ration)，以计算KI和kinact。
实施例
提供的实施例意欲帮助进一步理解本发明。所采用的具体材料、物质和条件意欲阐明本发明，并非限制其合理范围。
实施例1
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步骤1：盐酸2-[(E/Z)-2-(4-溴苯基)乙烯基]-3-羧基-5-氯吡啶鎓
于0℃将叔丁醇钾(1M的THF溶液，60mL，60mmol)加入到4-溴苯甲醛(5.6g，30mmol)和5-氯-2-甲基烟酸甲酯(Marcoux，J.-F.；Marcotte，F.-A.；Wu，J.；Dormer，P.G.；Davies，I.W.；Hughes，D.；Reider，P.J.J.Org.Chem.2001，66，4194-4199)(5.6g，30mmol)的200mL THF溶液中。使混合物升温到环境温度并搅拌12小时。浓缩反应浆液，得到黄色/橙色固体，然后加入50mL水和50mL6N HCl。在将得到的浆液搅拌30分钟后，加入200mL EtOH，将浆液搅拌4小时。过滤浆液并干燥，得到标题化合物。1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ 8.76(d，1H)；8.22(d，1H)；8.02(d，1H)；7.79(d，1H)；7.60-7.54(m，4H)。LRMS(APCI)C14H10BrClNO2[M+H]+的计算值为338.0；实测值为337.9。
步骤2：7-溴-3-氯-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-5-酮(化合物1)
将酸盐2-[(E/Z)-2-(4-溴苯基)乙烯基]-3-羧基-5-氯吡啶鎓(11.2g，29.9mmol)加入到50mL多磷酸中，并加热到200℃。12小时后，将该溶液倒入冰和250mL的5N氢氧化钠溶液中，然后加入5N氢氧化钠溶液以调整到pH10。将混合物稀释在2L二氯甲烷中，加入100g硅藻土，将该混悬液搅拌15分钟。通过烧结玻璃漏斗过滤该固体并弃掉。将液相倒入分液漏斗，分离有机层。用硫酸镁干燥有机层，过滤并浓缩，得到化合物1。1H NMR(600MHz，CDCl3)δ 8.82(d，1H)；8.50(d，1H)；8.41(d，1H)；7.80(dd，1H)；7.48(d，1H)；7.35(d，1H)；7.20(d，1H)。LRMS(APCI)C14H8BrClNO[M+H]+的计算值为320.0；实测值为320.0。
实施例2
N，N-二甲基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺(化合物2-4)
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步骤1：[(二甲基氨基)磺酰基]乙酸甲酯(化合物2-1)
将THF中的二甲胺(57.9ml，116mmol)溶于二氯甲烷(29.0ml)并冷却到0℃。然后，逐滴加入(氯磺酰基)乙酸甲酯(按如下文献制备：Szymonifka，M.J.；Heck，J.V.Tet.Lett.1989，30，2869-72.)(10.0g，57.9mmol)的二氯甲烷(29.0ml)溶液，同时保持温度低于5℃。经2小时使得到的溶液升温到室温。然后，加入盐水(200mL)，用二氯甲烷(3 x 100mL)萃取水相。经无水Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，减压下浓缩。通过柱色谱法在硅胶上纯化残留物(EtOAc/正己烷梯度)，得到标题化合物，为黄色液体。1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ 4.25(s，2H)；3.68(s，3H)；2.78(s，6H)。LRMS(APCI)C5H12NO4S[M+H]+的计算值为182.0；实测值为182.0。
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步骤2：(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基)[(二甲基氨基)磺酰基]乙酸甲酯(化合物2-2)
将[(二甲基氨基)磺酰基]乙酸甲酯(5.26g，29.0mmol)和二噁烷(77ml)装入200mL圆底烧瓶，冷却到0℃，然后一次性加入氢化钠(2.321g，58.0mmol)。15分钟后，使混合物升到室温，加入7-溴-3-氯-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-5-酮(6.20g，19.34mmol)，接着是Pd2(dba)3(0.708g，0.774mmol)和三苯基膦(1.217g，4.64mmol)。通过通入氮气30分钟使得到的混悬液脱气。然后将混合物加热到70℃，使搅拌过夜。然后让反应物冷却到室温，倒入盐水(500mL)，用二氯甲烷(3 x 150mL)萃取。然后经无水Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化残留物(EtOAc/正己烷梯度)，得到标题化合物，为黄色油状物，在静置后凝固为黄色固体。1HNMR(600MHz，DMSO-D6)δ 9.00(d，1H)；8.49(d，1H)；8.47(d，1H)；8.07(dd，1H)；7.88(d，1H)；7.48(d，1H)；7.34(d，1H)；6.05(s，1H)；3.75(s，3H)；2.68(s，6H)。LRMS(APCI)C19H18ClN2O5S[M+H]+的计算值为421.1；实测值为421.0。
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步骤3：1-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基)-N，N-二甲基甲磺酰胺(化合物2-3)
让(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基)[(二甲基氨基)磺酰基]乙酸甲酯(2.04g，4.85mmol)溶于AcOH(24.24ml)和6M HCl(24.24ml)混合物中，加热到100℃3小时。然后让溶液冷却到室温，用饱和碳酸氢钠水溶液碱化，用二氯甲烷(3 x 50mL)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化残留物(EtOAc/正己烷梯度)，得到标题化合物，为黄色固体。1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ 8.99(d，1H)；8.48(d，1H)；8.21(s，1H)；7.84(m，2H)；7.49(d，1H)；7.33(d，1H)；4.63(s，2H)；2.74(s，6H)。LRMS(APCI)C17H16ClN2O3S[M+H]+的计算值为363.1；实测值为363.1。
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步骤4：N，N-二甲基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺(化合物2-4)
让1-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基)-N，N-二甲基甲磺酰胺(1.44g，3.97mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H吡唑(1.239g，5.95mmol)、四氟硼酸三叔丁基鏻(0.104g，0.357mmol)、Pd2(dba)3(0.145g，0.159mmol)和氟化钾(0.761g，13.10mmol)作为固体混合，然后置于氮气氛中。加入DMF(39.7ml)，将得到的混悬液加热到130℃，使搅拌1小时。然后，让反应冷却到室温，在饱和碳酸氢钠水溶液(250mL)和二氯甲烷(250mL)之间分配。经无水Na2SO4干燥有机层，过滤，减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化残留物(EtOAc+10％ MeOH/正己烷梯度)，得到标题化合物，为黄色固体。1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ 9.21(d，1H)；8.54(d，1H)；8.47(s，1H)；8.19(s，1H)；8.14(s，1H)；7.81(m，2H)；7.40(d，1H)；7.32(d，1H)；4.63(s，2H)；3.88(s，3H)；2.74(s，6H)。LRMS(APCI)C21H21N4O3S[M+H]+的计算值为409.1；实测值为409.1。
实施例3
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1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-苯基甲磺酰胺(化合物3-1)
在0.5ml-2ml的微波小瓶中将碳酸铯(80mg，0.245mmol)加入到N，N-二甲基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺(50mg，0.122mmol)和苯胺(559μL，6.12mmol)的二噁烷(1113μl)和水(111μl)溶液中。然后密封小瓶，将反应混合物加热到180℃3小时。冷却到室温后，减压下浓缩反应混合物。通过制备型反相HPLC(C-18)纯化残留物，用乙腈/水+0.1％ TFA洗脱，得到标题化合物，为黄色固体。1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ9.84(br s，1H)；9.22(d，1H)；8.51(d，1H)；8.48(s，1H)；8.15(s，1H)；8.04(d，1H)；7.76(d，1H)；7.63(dd，1H)；7.38(d，1H)；7.32(d，1H)；7.27(m，2H)；7.16(dd，2H)；7.00(m，1H)；4.68(s，2H)；3.89(s，3H)。LRMS(APCI)C25H21N4O3S[M+H]+的计算值为457.1；实测值为457.1。
以类似于从N，N-二甲基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺制备化合物3-1来制备下表1中列举的化合物(见上述)：
表1
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实施例4
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1，1-二氟-N，N-二甲基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺(化合物4-1)和1-氟-N，N-二甲基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺(化合物4-2)
经30分钟向冷却到-78℃的N，N-二甲基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]甲磺酰胺(21.1mg，0.052mmol)和N-氟代双苯磺酰胺(40.7mg，0.129mmol)的THF溶液(2066μl)中经由注射泵逐滴加入含1.0M NaHMDS的THF(114μl，0.114mmol)。于-78℃2小时后，经2小时使反应物回到室温。然后，用饱和氯化铵水溶液(75mL)酸化反应物，用二氯甲烷(3 x 75mL)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，减压下浓缩。通过制备型反相HPLC(C-18)纯化残留物，用乙腈/水+0.1％ TFA洗脱，得到较慢的洗脱化合物4-1，为黄色固体，和较快的洗脱化合物4-2，为黄色固体。LRMS(APCI)化合物4-1C21H19F2N4O3S[M+H]+的计算值为445.1；实测值为445.1。LRMS(APCI)化合物4-2C21H20FN4O3S[M+H]+的计算值为427.1；实测值为427.1。
实施例5
N-甲基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-苯基甲磺酰胺(化合物5-5)
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步骤1：{[甲基(苯基)氨基]磺酰基}乙酸甲酯(化合物5-1)
让氯气通过230g冰、CH2Cl2(457ml)和巯基乙酸甲酯(86ml，942mmol)混悬液，用冰/水浴冷却以保持内部温度低于30℃。大约6小时后，停止气流后让溶解的黄/绿色氯气维持30分钟，通入的另外的氯气不再发热。然后移走冷却浴，让双相混合物在环境温度搅拌1小时，之后通入氮气20分钟。然后分离各层，经Na2SO4干燥有机相，过滤，减压下浓缩，得到中间体(氯磺酰基)乙酸甲酯(160g，927mmol)，为黄色油状物。将部分中间体(氯磺酰基)乙酸甲酯(100g，579mmol)的CH2Cl2(290ml)溶液逐滴加入到正搅拌的-15℃的溶于CH2Cl2(290ml)的N-甲基苯胺(124g，1159mmol)溶液中。调整加入速度以保持内部温度低于5℃。加完后，经2小时使反应混合物升温到室温，加入1M HCl(1000mL)，用二氯甲烷(2 x 500mL)萃取水相。经无水Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，减压下浓缩。得到的油状物经种子结晶，得到棕色固体。从热乙醇(320mL)重结晶，得到标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ 7.40(m，4H)；7.31(m，1H)；4.30(s，2H)；3.65(s，3H)；3.26(s，3H)。LRMS(APCI)C25H21N4O3S[M+H]+的计算值为244.1；实测值为244.0。
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步骤2：(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基){[甲基(苯基)氨基]磺酰基}乙酸甲酯(化合物5-2)
在室温将叔丁醇钠(8.99g，94mmol)一次性加入到含有{[甲基(苯基)氨基]磺酰基}乙酸甲酯(7.59g，31.2mmol)和二噁烷(125ml)的250mL烧瓶中。15分钟后，加入7-溴-3-氯-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-5-酮(10.00g，31.2mmol)，接着是乙酸钯(II)(0.350g，1.560mmol)和四氟硼酸三叔丁基鏻(1.358g，4.68mmol)。通过充入氮气30分钟使得到的混悬液脱气。然后，在预温浴中让混合物加热到90℃，使搅拌1小时。然后，让反应混合物冷却到室温，用1N HCl(100mL)酸化，用饱和碳酸氢钠水溶液(400mL)碱化，用二氯甲烷(3 x 250mL)萃取。经无Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化残留物(EtOAc/正己烷梯度)，得到标题化合物，为黄色泡沫。1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ 8.99(d，1H)；8.46(d，1H)；8.42(d，1H)；8.03(dd，1H)；7.81(d，1H)；7.44(d，1H)；7.33(d，1H)；7.22(m，2H)；7.17(m，2H)；7.11(m，1H)；6.10(s，1H)；3.71(s，3H)；3.20(s，3H)。LRMS(APCI)C24H20ClN2O5S[M+H]+的计算值为483.1；实测值为483.0。
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步骤3：1-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-甲基-N-苯基甲磺酰胺(化合物5-3)
将叔丁醇钠(47.4g，493mmol)一次性加入到含有{[甲基(苯基)氨基]磺酰基}乙酸甲酯(40.0g，164mmol)的1L烧瓶中，并于0℃溶于二噁烷(658ml)。15分钟后，加入7-溴-3-氯-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-5-酮(52.7g，164mmol)，接着是乙酸钯(II)(1.846g，8.22mmol)和四氟硼酸三叔丁基鏻(7.16g，24.66mmol)。通入氮气30分钟使得到的混悬液脱气。然后，让混合物在预温浴中加热到90℃，使搅拌1小时。然后，让反应烧瓶冷却到50℃，加入1M NaOH(500mL)，让溶液搅拌1小时。然后，用饱和碳酸氢钠水溶液(800mL)稀释溶液，用二氯甲烷(3 x 500mL)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，减压下浓缩。通过色谱柱纯化残留物(EtOAc/正己烷梯度)，得到标题化合物，为淡黄色固体。1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ 8.99(d，1H)；8.47(m，1H)；8.17(s，1H)；7.81(s，2H)；7.47(d，1H)；7.32(m，5H)；7.21(m，1H)；4.75(s，2H)；3.24(s，3H)。LRMS(APCI)C22H18ClN2O3S[M+H]+的计算值为425.1；实测值为425.0。
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步骤4：N-甲基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-苯基甲磺酰胺(化合物5-4)
让1-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-甲基-N-苯基甲磺酰胺(4.4g，10.36mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H吡唑(2.59g，12.43mmol)、氟化钾(1.985g，34.2mmol)、四氟硼酸三叔丁基鏻(0.270g，0.932mmol)和Pd2(dba)3(0.379g，0.414mmol)以固态混合，置于氮气氛下。加入DMF(104ml)，使混合物脱气，然后将反应物加热到130℃且搅拌2小时。冷却到室温后，将混合物倒入碳酸氢钠水溶液(饱和，250mL)中，并用二氯甲烷(4 x 250mL)萃取。合并有机萃取物，经Na2SO4干燥，减压下浓缩。然后将残留物溶于热二噁烷(500mL)。加入正己烷直到形成沉淀。在室温静置过夜后，收集沉淀物，得到标题化合物，为灰色固体。1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ 9.22(d，1H)；8.53(d，1H)；8.47(s，1H)；8.15(s，1H)；8.14(d，1H)；7.78(m，2H)；7.39(d，1H)；7.32(m，5H)；7.20(m，1H)；4.75(s，2H)；3.88(s，3H)；3.23(s，3H)。LRMS(APCI)C21H21N4O3S[M+H]+的计算值为409.1；实测值为409.1。
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步骤5：1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-吡啶-3-基甲磺酰胺(化合物5-5)
在小瓶中将N-甲基-2-吡咯烷酮(3ml)加入到N-甲基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-苯基甲磺酰胺(150mg，0.319mmol)和吡啶-3-胺(150mg，1.594mmol)中。将瓶密封，使得到的溶液加热到180℃并搅拌。2.25小时后让反应物冷却到室温，并稀释到DMSO和水中。过滤得到的溶液，通过制备型反相HPLC(C-18)纯化，用乙腈/水+0.05％ TFA洗脱，得到标题化合物，为棕色固体。1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ 9.21(d，1H)；8.52(d，1H)；8.48(s，1H)；8.33(d，1H)；8.16(d，1H)；8.15(s，1H)；8.07(s，1H)；7.77(d，1H)；7.68(dd，1H)；7.52(m，1H)；7.35(d，1H)；7.32(d，1H)；7.25(m，1H)；4.77(s，2H)；3.89(s，3H)。LRMS(APCI)C24H19N5O3S[M+H]+的计算值为458.1；实测值为458.1。
实施例6
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1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(1，3-噻唑-2-基甲基)甲磺酰胺(化合物6-1)
将N-甲基-2-吡咯烷酮(13.3ml)加入到小瓶中的N-甲基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-苯基甲磺酰胺(627mg，1.33mmol)和二氯化2-氨基甲基噻唑(2-aminomethylthiazole dichloride)(1004mg，6.66mmol)中。加入三乙胺(1.86mL，13.3mmol)，将瓶密封，使得到的溶液加热到180℃并搅拌。1.5小时后让反应物冷却到室温，并在DMSO和水中稀释。通过制备型反相HPLC(C-18)纯化得到的溶液，用乙腈/水+0.05％TFA洗脱，得到标题化合物，为黄色固体。1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ9.22(d，1H)；8.54(d，1H)；8.48(s，1H)；8.16(m，3H)；7.81(d，1H)；7.78(dd，1H)；7.71(d，1H)；7.63(d，1H)；7.41(d，1H)；7.33(d，1H)；4.67(s，2H)；4.43(d，2H)；3.88(s，3H)。LRMS(APCI)C24H19N5O3S[M+H]+的计算值为478.1；实测值为478.0。
表2 化合物的合成(通用程序)：
以类似于如下阐述用于制备化合物5-6和6-1的方法制备表2中的化合物：在小瓶中将化合物5-4(1.0当量)或化合物7-1(1.0当量)和胺(1.0-5.0当量)或胺盐(1.0-5.0当量)与足量N-甲基-2-吡咯烷酮混合，以制备化合物5-4或化合物7-10的1M溶液。然后将三乙胺(与胺盐摩尔比为1:1)加入到反应中，用由1:1的胺比酸的比率组成的胺盐。然后将三乙胺(与胺盐摩尔比为2:1)加入到反应中，用由1:2的胺比酸的比率组成的胺盐。当采用胺游离碱时不加入三乙胺。然后密封小瓶，用常规加热使得到的溶液或混悬液加热，在180℃搅拌。在通过LCMS分析完成对反应的评价后，使反应物冷却到室温，并在DMSO和水中稀释。过滤得到的溶液，通过制备型反相HPLC(C-18)纯化，用乙腈/水+0.05％TFA洗脱，得到标题化合物。
表2
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实施例7
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N-甲基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-苯基乙磺酰胺(化合物7-1)
于-78℃将双-(三甲硅基)氨基锂(THF中1M，1063μl，1.063mmol)加入到N-甲基-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-苯基甲磺酰胺(250mg，0.531mmol)的THF(5.3mL)溶液中。于-78℃搅拌30分钟后，让溶液升温到室温，然后使其冷却到-78℃，之后再逐滴加入含甲基碘(100μl，1.594mmol)的THF溶液(3.75mL)。2小时后，使反应物升温到室温，用氯化铵水溶液(饱和)和水(75mL)酸化，然后用二氯甲烷(3 x 100mL)萃取。用盐水洗涤合并的有机萃取物(50mL x 2)，经无水Na2SO4干燥，过滤，减压下浓缩，得到标题化合物，为黄色固体。LRMS(APCI)C27H24N4O3S[M+H]+的计算值为485.2；实测值为485.1。
实施例8
1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺(化合物8-2)
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步骤1：1-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4-5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺(化合物8-1)
在室温将2-氨基甲基吡啶(55.9ml，546mmol)加入到1-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-甲基-N-苯基甲磺酰胺(51.6g，121mmol)的N-甲基-2-吡咯烷酮(1214ml)溶液中。然后在预温油浴中将该溶液加热到130-135℃2小时。然后让溶液冷却到室温，将其倒入碳酸氢钠水溶液(饱和，3.0L)和500mL冰-水中，用乙酸乙酯(3x500mL)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化残留物(EtOAc/正己烷梯度)，得到标题化合物，为黄色固体。1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ 8.99(d，1H)；8.47(d，1H)；8.46(m，1H)；8.16(d，1H)；7.81(m，3H)；7.76(m，1H)；7.49(d，1H)；7.38(d，1H)；7.32(d，1H)；7.25(m，1H)；4.63(s，2H)；4.22(d，2H)。LRMS(APCI)C21H17ClN3O3S[M+H]+计算值为426.1；实测值为426.0。
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步骤2：1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺(化合物8-2)
在氩气氛中将1-(3-氯-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基)-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺(31.0g，72.8mmol)、1-甲基-4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1H吡唑(22.72g，109mmol)、氟化钾(13.96g，240mmol)、四氟硼酸三叔丁基鏻(2.112g，7.28mmol)和Pd2(dba)3(3.33g，3.64mmol)置于烧瓶中。加入DMF(364ml)，将氩气通入溶液中几分钟，然后将该溶液在130℃加热6小时。然后让混合物冷却到室温，加入碳酸氢钠水溶液(饱和，2000mL)，用乙酸乙酯(10 x 500mL)萃取混合物。干燥(无水Na2SO4)合并的有机部分，过滤和减压下浓缩。通过制备型反相HPLC(C-18)纯化残留物，用乙腈/水+0.05％TFA洗脱，得到标题化合物，为浅黄色固体。1HNMR(600MHz，DMSO-D6)δ 9.21(d，1H)；8.53(d，1H)；8.47(m，1H)；8.46(m，1H)；8.15(d，1H)；8.14(s，1H)；7.78(m，4H)；7.39(m，2H)；7.32(d，1H)；7.24(m，1H)；4.63(s，2H)；4.22(d，1H)；3.88(s，3H)。LRMS(APCI)C25H21N5O3S[M+H]+的计算值为472.1；实测值为472.1。
实施例9
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步骤1：1-(2，4-二甲氧基苯基)-N-(1，2，3-噻二唑-4-基甲基)甲胺
在0℃向1，2，3-噻二唑-4-甲醛(750mg，6.57mmol)和2，4-二甲氧基苄基胺(1086μl，7.23mmol)的1，2-二氯乙烷(13.1mL)溶液中加入分子筛(粉末，4A)(2.50g，6.57mmol)接着是三乙酰氧基硼氢化钠(1950mg，9.20mmol)。使反应物升温到室温，且搅拌过夜。然后，将得到的混悬液倒入二氯甲烷(75mL)和碳酸氢钠水溶液(饱和，75mL)中。混合各层，然后通过硅藻土过滤。然后用二氯甲烷(3 x 50mL)萃取水层，经无水Na2SO4干燥合并的有机物，过滤，减压下浓缩。通过柱色谱在硅胶上纯化残留物(EtOAc/正己烷+1％三乙胺梯度)，得到标题化合物，为淡黄色液体。LRMS(APCI)C12H16N3O2S[M+H]+的计算值为266.1；实测值为266.1。
步骤2：1-(1，2，3-噻二唑-4-基)甲胺(化合物9-1)
于0℃将三氟乙酸(2.91ml)加入到1-(2，4-二甲氧基苯基)-N-(1，2，3-噻二唑-4-基甲基)甲胺(0.483g，1.820mmol)的二氯甲烷溶液(4.37ml)中。1小时后，让反应物升温到室温，使其再搅拌3小时。然后，在密封管中将反应物加热到60-70℃96小时。然后让反应混合物冷却到室温，减压下浓缩。将残留物溶解(take up)于二氯甲烷(20mL)，通过一系列七个StratoSpheres SPE PL-HCO3 MP SPE柱(0.9mmol HCO3/管)，用甲醇漂洗。合并滤出液并减压下浓缩，得到标题化合物，为无色油状物。1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ 9.21(d，1H)；8.53(d，1H)；8.47(m，1H)；8.46(m，1H)；8.15(d，1H)；8.14(s，1H)；7.78(m，4H)；7.39(m，2H)；7.32(d，1H)；7.24(m，1H)；4.63(s，2H)；4.22(d，1H)；3.88(s，3H)。LRMS(APCI)C3H6N3S[M+H]+的计算值为116.0；实测值为116.1。
实施例10
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1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-[(1-氧化吡啶-2-基)甲基]甲磺酰胺(化合物10-1)
于0℃将3-氯过氧苯甲酸(26.1mg，0.106mmol)加入到1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-氧代-5H-苯并[4，5]环庚三烯并[1，2-b]吡啶-7-基]-N-(吡啶-2-基甲基)甲磺酰胺(50mg，0.106mmol)的二氯甲烷(1.06mL)溶液中。15分钟后，让反应物升温到室温，继续搅拌6小时。然后，加入碳酸氢钠水溶液(饱和，50mL)，用二氯甲烷(3x50mL)萃取混合物。用碳酸氢钠水溶液(饱和，2 x 75mL)洗涤合并的有机萃取物，经无水硫酸钠干燥并减压下浓缩。通过制备型反相HPLC(C-18)纯化残留物，用乙腈/水+0.05％ TFA洗脱，得到标题化合物，为黄色固体。1H NMR(600MHz，DMSO-D6)δ 9.21(d，1H)；8.53(d，1H)；8.47(s，1H)；8.25(d，1H)；8.17(s，1H)；8.14(s，1H)；7.80(m，3H)；7.46(d，1H)；7.40(d，1H)；7.34(m，3H)；4.71(s，2H)；4.27(d，2H)；3.88(s，3H)。LRMS(APCI)C25H21N5O4S[M+H]+的计算值为488.1；实测值为488.1。
序列表
<110>默克公司
C.J.丁斯莫尔
M.H.卡彻尔
A.B.诺尔斯拉普
<120>酪氨酸激酶抑制剂
<130>22234
<150>60/819,764
<151>2006-07-10
<160>1
<170>FastSEQ for Windows Version 4.0
<210>1
<211>15
<212>PRT
<213>人工序列
<220>
<223>全合成氨基酸序列
<221>酰胺化
<222>(15)...(15)
<400>1
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