一种芳香环磺酰胺螺环类药物模板的合成方法.pdf

本发明报道一种芳香环磺酰胺螺环类药物模板的合成方法。解决了原合成方法反应步骤多，效率低，不利于大规模合成的技术问题。该工艺方法是将2-茚酮(n＝1)类或2-四氢萘酮(n＝2)类化合物A，首先通过一锅煮的方式氰基化并氨基化；其后，将氰基还原成氨基；最后利用氨基磺酰胺直接关环，得到2位N上取代的芳香环磺酰胺螺环类药物模板；然后，通过5位N上的烷基化反应可以很容易地得到2，5位N上双取代的芳香环磺酰胺螺环类药物模板。本方法反应步骤少，是一种具备大规模制备芳香环磺酰胺螺环类药物模板的合成方法。

1.  一种芳香环磺酰胺螺环类药物模板的合成方法，其特征是，合成步骤如下：第一步反应将2-茚酮(n＝1)类或2-四氢萘酮(n＝2)类化合物A和伯胺B反应得到化合物C；第二步反应是将化合物C溶于无水乙醚，向反应体系中加入四氢锂铝，还原后得到化合物D；第三步反应是将化合物D溶解于吡啶，并将其滴加到氨基磺酰胺的吡啶溶液中，反应过夜得到关环产物E；第四步反应是关环产物E通过烷基衍生化得到2，5位N上双取代的芳香环磺酰胺螺环类化合物F，反应式如下：


其中，n＝1或2；R¹为2位N上的取代基，R²为5位N上的取代基，R¹与R²选自脂肪族、芳香族或杂环类中的一种基团，R¹与R²可以相同或不同；R³为苯环上的取代基，选自甲氧基、卤素或硝基中的一种。

2.  根据权利要求1所述的一种芳香环磺酰胺螺环类化合物的制备方法，其特征是，R¹与R²选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、环丙基、苯基、苄基或α位呋喃甲基中的一种。

3.  根据权利要求1所述的一种芳香环磺酰胺螺环类化合物的制备方法，其特征是，第一步反应为将2-茚酮(n＝1)类或2-四氢萘酮(n＝2)类化合物A和伯胺B的盐酸盐混合溶于水中，加入氰化钠，氰基化并氨基化得到化合物C。

4.  根据权利要求1所述的一种芳香环磺酰胺螺环类化合物的制备方法，其特征是，第一步反应为将2-茚酮(n＝1)类或2-四氢萘酮(n＝2)类化合物A与伯胺B混合，直接加热到90～120℃，反应持续1～5分钟，滴加三甲基硅腈，再升温至90～120℃并持续1～5分钟，后处理得到化合物C。

5.  根据权利要求3所述的一种芳香环磺酰胺螺环类化合物的制备方法，其特征是，氰化钠其用量为化合物A的1～2倍当量，反应温度室温，反应时间过夜。

6.  根据权利要求5所述的一种芳香环磺酰胺螺环类化合物的制备方法，其特征是，氰化钠其用量为化合物A的1.2倍当量。

7.  根据权利要求4所述的一种芳香环磺酰胺螺环类化合物的制备方法，其特征是，三甲基硅腈用量为化合物A的1～2倍当量，反应温度90～120℃。

8.  根据权利要求7所述的一种芳香环磺酰胺螺环类化合物的制备方法，其特征是，三甲基硅腈用量为化合物A的1.2倍当量，反应温度100℃。

9.  根据权利要求1所述的一种芳香环磺酰胺螺环类化合物的制备方法，其特征是，第二步反应中四氢锂铝用量是化合物C的1～4倍当量，反应温度范围0～25℃，反应时间1～4小时。

10.  根据权利要求9所述的一种芳香环磺酰胺螺环类化合物的制备方法，其特征是，第二步反应中四氢锂铝用量是化合物C的2倍当量；反应温度为15℃。

11.  根据权利要求1所述的一种芳香环磺酰胺螺环类化合物的制备方法，其特征是，第三步反应中氨基磺酰胺用量是化合物D的1～3倍当量。

12.  根据权利要求11所述的一种芳香环磺酰胺螺环类化合物的制备方法，其特征是，第三步反应中氨基磺酰胺用量是化合物D的2倍当量。

13.  根据权利要求1所述的一种芳香环磺酰胺螺环类化合物的制备方法，其特征是，在第四步反应中使用碳酸钾或钠氢作为碱，乙腈或丙酮为溶剂，反应温度范围为室温到100℃，反应时间范围为1小时到过夜。

一种芳香环磺酰胺螺环类药物模板的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种芳香环磺酰胺螺环类药物模板的合成方法。
背景技术：
最早于20世纪70年代，螺环类化合物被发现具有生物活性。经过30多年的研究开发，多种螺环类衍生物已被证实具有前景广阔的治疗作用，如抗抑郁、抑制新生血管的生成(抗肿瘤)、抗血小板的凝聚(抗血栓)、抗阿尔海默茨病(老年性痴呆)等。芳香环磺酰胺螺环结构式1中由于同时包含氢键受体和给体，而氢键受体和给体的同时存在能够增加底物与靶点的作用机会，因而可能提高底物与蛋白靶点的结合度，达到增加底物活性的作用，已被广泛证明具有多种生理活性，最近受到很多关注。

最近，Merck & Co.Inc.(US6172076)报道了含有结构式2，其核心结构的衍生物是致癌基因Ras蛋白酶的抑制剂，从而起到治疗癌症的作用。专利WO2003/93252、WO2003/93253、WO2003/93264、WO2004/39800、WO2005/14553、WO2005/30731和WO2006/123185连续报道了另一类螺环化合物3，其核心结构通过抑制Notch蛋白的表达来达到抗癌效果，以及此类螺环化合物的制备、生物活性及巨大的医用前景。

以下为部分专利或文献中已公开的，与本发明技术密切相关的几个化合物的示例：

关于芳香环磺酰胺螺环类药物模板的合成，文献报道的主要方法包括：
文献(Synlett.，2006，6，833)报道由结构式7制备5位取代的磺酰胺螺环化合物4，如Scheme 1所示：
Scheme 1

方法：(i)二甲基磺酰胺，四乙醇钛，四氢呋喃，回流；(ii)三甲基碘化亚砜，钠氢，N，N’-二甲基亚砜；(iii)正丙胺，N，N’-二甲基亚砜，100℃。
文献(Bioorg.Med.Chem.Lett.，2005，15，4212)报道了由结构式8制备2-氢-5-氢磺酰胺螺环化合物，并通过烷基化得到了主要为5位取代的磺酰胺螺环化合物5，同时有少量的2位、5位双取代化合物9，如Scheme 2所示：
Scheme 2

方法：(i)氰化钠，羟胺，氨，氯化铵，甲醇，0℃；(ii)四氢锂铝，四氢呋喃，室温；(iii)氨基磺酰胺，吡啶，回流；(iv)钠氢，溴代丙烷，N，N’-二甲基甲酰胺，室温。
在对2-氢-5-氢磺酰胺螺环化合物进行烷基衍生化的过程中发现，烷基化过程中由于5位NH活性较高，烷基化多数情况下得到5位取代化合物；但由于选择性较差，同时得到2位、5位双取代的磺酰胺化合物。可见通过以上文献方法不能直接得到2位取代的磺酰胺类螺环化合物。
为了获得2位取代的磺酰胺类化合物，文献(Synlett.2006，6，833)报道了以结构式10为原料首先制备5位N对甲氧苄基保护的化合物11，然后对2位N进行烷基化，最后通过对甲氧苄基的脱保护间接得到2位取代的化合物12，如Scheme 3所示：
Scheme 3

方法：(i)偶氮二甲酸二异丙酯，三苯基磷，甲苯，回流；(ii)N，N’-二甲基磺酰氯，三乙胺，二氯甲烷，室温；(iii)对甲氧基苄胺，N，N’-二甲基亚砜，100度；(iv)溴代丙烷，钠氢，四氢呋喃；(v)三氟乙酸。
专利(US6172076)报道，1-苄基-4-哌啶酮13经过氨基并氰基化，然后通过加氢还原，最后通过磺酰氯关环直接得到2位取代的磺酰胺类螺环化合物6，如Scheme 4所示；这是目前为止仅有的直接合成2位取代磺酰胺类螺环化合物的方法。但是该方法使用昂贵的铑/三氧化铝催化剂，而且最后的关环步骤用到强酸性的磺酰氯，不利于该类化合物的大批量合成。
Scheme 4

方法：(i)间甲基苯胺，三甲基硅腈，冰醋酸，室温；(ii)氢气(55psi)，5％铑/三氧化铝催化剂，乙醇，室温；(iii)磺酰氯，二氯甲烷，室温。
综上所述，文献报道合成2位取代的芳香环磺酰胺螺环化合物的方法，即对2-氢-5-氢芳香环双酰胺螺环化合物进行烷基衍生化的过程中，先保护5位N，然后对2位N进行烷基衍生化，最后再通过5位N脱保护得到2位N上取代的芳香环双酰胺螺环类化合物。此方法较为繁琐，且存在选择性的问题，不具备大规模制备2位取代的芳香环双酰胺螺环类化合物的可行性。在我们的研究中，我们将专利(US6172076)报道的方法进行改进优化应用于从芳香环酮类化合物——主要是茚酮(n＝1)类和萘酮(n＝2)类化合物——制备芳香环磺酰胺类化合物，反应效果良好；反应步骤少，仅为3步反应；条件温和，避免使用昂贵和危险的试剂，工艺简单，易于合成大量此类衍生物。
发明内容：
本发明的目的是提供一种高效、具备大规模制备芳香环磺酰胺螺环药物模板的合成方法。需要解决的技术问题是：以往合成此类化合物需要先保护5位N，然后对2位N进行烷基衍生化，最后再通过5位N脱保护得到2位N上取代的芳香环磺酰胺螺环类化合物。原方法反应步骤多，效率低，不利于大规模合成。
本发明技术方案中：拟合成的芳香环磺酰胺螺环类药物模板，其化学结构式如下所示：
   
化合物I                化合物II
其中，n＝1或2；R¹为2位N上的取代基，R²为5位N上的取代基，包括脂肪族、芳香族和杂环类，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，环丙基，苯基，苄基，α位呋喃甲基等；此处R¹与R²可以相同也可以不同；R³为苯环上的取代基，如甲氧基，卤素，硝基等。
本发明实施例中所涉及了一些以上化合物I、II所示的芳香环磺酰胺螺环类药物模板，包括但不局限于：结构式14，15，16等。

本发明将对上述的药物模板的合成方法进行改进。本发明的合成工艺具体概括如下：

上述工艺中，氰基化反应(A→C)步有两种方法：第一种，将2-茚酮(n＝1)类或2-四氢萘酮(n＝2)类化合物A和伯胺B的盐酸盐混合溶于水中，加入氰化钠，反应得到2位胺取代的2，3-二氢-1H-茚-2-腈(n＝1)类或1，2，3，4-四氢-萘-2-腈(n＝2)类化合物C；第二种方法为无溶剂法，将2-茚酮(n＝1)类或2-四氢萘酮(n＝2)类化合物A与伯胺B(非盐酸盐)混合，直接加热到90～120℃，反应持续1～5分钟，滴加三甲基硅腈，再升温至90～120℃并持续1～5分钟，后处理得到2位胺取代的2，3-二氢-1H-茚-2-腈(n＝1)类或1，2，3，4-四氢-萘-2-腈(n＝2)类化合物C；
还原反应(C→D)中，C溶于无水乙醚，加入四氢锂铝，反应2～4小时后处理得到还原产物，即N上取代的2-(氨甲基)-2，3-二氢-1H-茚-2-胺类或N上取代的2-(氨甲基)-1，2，3，4-四氢萘-2-胺类化合物D；
关环反应(D→E)中，D溶于吡啶，并将其滴加到氨基磺酰胺的吡啶溶液中，反应完毕后，后处理得到芳香环磺酰胺螺环类化合物，即2位N上取代的1′，3′-二氢-螺[(1，2，5-噻二唑)-3，2′-茚]-1，1-二氧化物(n＝1)类或3′，4′-二氢-1′H-螺[(1，2，5-噻二唑)-3，2′-萘]-1，1-二氧化物(n＝2)类化合物E；
烷基化反应(E→F)，可以通过烷基衍生化得到2，5位取代的1′，3′-二氢-螺[(1，2，5-噻二唑)-3，2′-茚]-1，1-二氧化物(n＝1)类或3′，4′-二氢-1′H-螺[(1，2，5-噻二唑)-3，2′-萘]-1，1-二氧化物(n＝2)类化合物F。
在上述反应过程中，采用的氰化试剂为氰化钠或三甲基硅腈(TMSCN)中的一种。使用氰化钠作为氰化试剂时，其用量为A的1～2倍当量，优选为1.2倍当量，反应温度为室温，反应时间过夜；使用三甲基硅腈作为氰化试剂时，其用量为A的1～2倍当量，优选为1.2倍当量，反应温度为90～120℃，优选为100℃；在还原反应中，使用的还原剂为四氢锂铝，其用量为C的1～4倍当量，优选为2倍当量；反应温度范围0～25℃，优选温度为15℃；反应时间1～4小时；在关环反应过程中，D的吡啶溶液滴加到氨基磺酰胺的吡啶溶液中，滴加时保持氨基磺酰胺的吡啶溶液回流，反应温度保持回流，反应时间过夜；氨基磺酰胺的用量为D的1～3倍当量，优选为2倍当量；在烷基化过程中，使用碳酸钾、钠氢等作为碱，乙腈、丙酮等为溶剂，反应温度范围为室温到100℃，反应时间范围为1小时到过夜。
本发明的有益效果是：本发明涉及一种芳香环磺酰胺螺环类药物模板的合成方法的改进，提供一种反应步骤少、条件温和，直接制备2位取代的1′，3′-二氢-螺[(1，2，5-噻二唑)-3，2′-茚]-1，1-二氧化物(n＝1)类或3′，4′-二氢-1′H-螺[(1，2，5-噻二唑)-3，2′-萘]-1，1-二氧化物(n＝2)类化合物，是一种具有制备价值的合成方法。这类药物模板可以结合“组合化学”技术平台，在短时间内合成出大量针对已知芳香环磺酰胺类螺环类药物模板结构改性的化合物库，进一步筛选可以有助于得到生物活性更好的药物前体化合物。本发明所述工艺中，反应步骤少，仅为3～4步反应；条件温和，避免使用昂贵和危险的试剂，工艺简单，易于合成大量芳香环磺酰胺螺环类衍生物。
具体实施方式：
以下实例有助于了解本发明内容，本发明包括但不局限于下列有关内容：
实施例1

1.  2-(丙胺)-2，3-二氢-1H-茚-2-腈的合成
将2-茚酮(4g，30.3mmol)和丙胺盐酸盐(3.1g，32.6mmol)溶于水(60mL)中，室温搅拌60分钟；然后加入氰化钠(1.62g，33.1mmol)，继续室温搅拌15个小时。反应体系用二氯甲烷(120mL)萃取，饱和食盐水洗涤(3x100mL)，有机相以Na₂SO₄干燥，去除溶剂得到2-(丙胺)-2，3-二氢-1H-茚-2-腈粗产品5.6g，MS(m/z)：201(M+1)；无需纯化，直接应用于下一步。
2.  2-(氨甲基)-N-丙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺的合成
将1步中得到的2-(丙胺)-2，3-二氢-1H-茚-2-腈粗产品5.6g(纯度45％，12.6mmol)溶于150mL无水乙醚中，冰浴冷却至5度以下，分批加入四氢锂铝(0.95g，25mmol)，投料完毕后恢复温度至10～15度，反应2小时；依次加入2mL水和2mL10％的氢氧化钠溶液淬灭反应，过滤，滤液旋干溶剂后得到2-(氨甲基)-N-丙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺粗产品3.75g，MS(m/z)：205(M+1)；无需纯化，直接应用于下一步。
3.  2-丙基-1′，3′-二氢-螺[(1，2，5-噻二唑)-3，2′-茚]-1，1-二氧化物的合成
将氨基磺酰胺(0.7g，7.4mmol)溶于50mL吡啶中，加热使其回流，慢慢滴加2步中得到的2-(氨甲基)-N-丙基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺粗产品1.82g(纯度42％，3.7mmol)的吡啶(50mL)溶液；滴加完毕后，继续回流过夜；将反应体系恢复到室温，加入100mL乙酸乙酯，过滤，滤液旋干后得到粗产品2.5g；柱分离得到目标产物2-丙基-1′，3′-二氢-螺[(1，2，5-噻二唑)-3，2′-茚]-1，1-二氧化物(0.55g，总产率14.1％)。
¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 0.90(t，J＝7.2Hz，3H)，1.65-1.71(m，2H)，2.97(t，J＝7.2Hz，2H)，3.03(d，J＝16.0Hz，2H)，3.32(d，J＝16.0Hz，2H)，3.47(s，2H)，7.20(s，4H)；MS(m/z)：267(M+1)。
实施例2

1.  2-(苄胺)-2，3-二氢-1H-茚-2-腈的合成
将2-茚酮(3g，22.7mmol)和苄胺盐酸盐(3.6g，25.2mmol)溶于水(60mL)中，室温搅拌30分钟；然后加入氰化钠(1.35g，27.6mmol)，继续室温搅拌15个小时。反应体系用二氯甲烷(120mL)萃取，饱和食盐水洗涤(3 x 100mL)，有机相以Na₂SO₄干燥，去除溶剂得2-(苄胺)-2，3-二氢-1H-茚-2-腈粗产品7g，MS(m/z)：249(M+1)；无需纯化，直接应用于下一步。
2.  2-(氨甲基)-N-苄基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺的合成
将1步中得到的2-(苄胺)-2，3-二氢-1H-茚-2-腈粗产品7g(纯度43％，12.1mmol)溶于200mL无水乙醚中，冰浴冷却至5度以下，分批加入四氢锂铝(0.91g，23.9mmol)，投料完毕后恢复温度至10～15度，反应2小时；依次加入2mL水和2mL10％的氢氧化钠溶液淬灭反应，过滤，滤液旋干溶剂后得到2-(氨甲基)-N-苄基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺粗产品6.7g，MS(m/z)：253(M+1)；无需纯化，直接应用于下一步。
3.  2-苄基-1′，3′-二氢-螺[(1，2，5-噻二唑)-3，2′-茚]-1，1-二氧化物的合成
将氨基磺酰胺(2.0g，20.8mmol)溶于100mL吡啶中，加热使其回流，慢慢滴加2步中得到的2-(氨甲基)-N-苄基-2，3-二氢-1H-茚-2-胺粗产品6.7g(纯度40％，10.6mmol)的吡啶(100mL)溶液；滴加完毕后，继续回流过夜；将反应体系恢复到室温，加入200mL乙酸乙酯，过滤，滤液旋干后得到粗产品9.7g；柱分离得到目标产物2-苄基-1′，3′-二氢-螺[(1，2，5-噻二唑)-3，2′-茚]-1，1-二氧化物(1.8g，总产率26.4％)。
¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 2.94(d，J＝16.0Hz，2H)，3.24(d，J＝16.0Hz，2H)，3.50(s，2H)，4.21(s，2H)，7.07-7.11(m，2H)，7.14-7.17(m，2H)，7.21-7.27(m，5H)；MS(m/z)：315(M+1)。
4.  2-苄基-5-乙基-1′，3′-二氢-螺[(1，2，5-噻二唑)-3，2′-茚]-1，1-二氧化物的合成
将3步得到的2-苄基-1′，3′-二氢-螺[(1，2，5-噻二唑)-3，2′-茚]-1，1-二氧化物(0.41g，1.3mmol)和碳酸钾(0.36g，2.6mmol)溶于40mL丙酮中，室温下滴加碘乙烷(0.22g，1.4mmol)，反应体系升温至回流，时间10个小时。过滤，去除溶剂得粗产品，柱分离得到目标产品2-苄基-5-乙基-1′，3′-二氢-螺[(1，2，5-噻二唑)-3，2′-茚]-1，1-二氧化物(0.4g，产率90％)。
¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 1.28(t，J＝7.2Hz，3H)，2.99(d，J＝16.8，2H)，3.14(q，J＝7.2Hz，2H)，3.25(d，J＝16.8Hz，2H)，3.30(s，2H)，4.20(s，2H)，7.09-7.26(m，9H)；MS(m/z)：343(M+1)。
实施例3

1.  2-(苯胺)-1，2，3，4-四氢-萘-2-腈的合成
将2-四氢萘酮(5g，34.2mmol)和苯胺盐酸盐(4.8g，37.2mmol)溶于水(80mL)中，室温搅拌30分钟；然后加入氰化钠(1.82g，37.2mmol)，继续室温搅拌15个小时。反应体系用二氯甲烷(150mL)萃取，饱和食盐水洗涤(3 x 150mL)，有机相以Na₂SO₄干燥，去除溶剂得2-(苯胺)-1，2，3，4-四氢-萘-2-腈粗产品6.9g，MS(m/z)：249(M+1)；无需纯化，直接应用于下一步。
2.  2-(氨甲基)-N-苯基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的合成
将1步中得到的2-(苯胺)-1，2，3，4-四氢-萘-2-腈的合成粗产品6.9g(纯度60％，16.7mmol)溶于200mL无水乙醚中，冰浴冷却至5度以下，分批加入四氢锂铝(1.9g，50.1mmol)，投料完毕后恢复温度至10～15度，反应3小时；依次加入4mL水和4mL10％的氢氧化钠溶液淬灭反应，过滤，滤液旋干溶剂后得到2-(氨甲基)-N-苯基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺粗产品5.3g，MS(m/z)：253(M+1)；无需纯化，直接应用于下一步。
3.  2-苯基-3′，4′-二氢-1′H-螺[(1，2，5-噻二唑)-3，2′-萘]-1，1-二氧化物的合成
将氨基磺酰胺(1.31g，13.6mmol)溶于60mL吡啶中，加热使其回流，慢慢滴加2步中得到的2-(氨甲基)-N-苯基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺粗产品2.3g(纯度51％，4.6mmol)的吡啶(60mL)溶液；滴加完毕后，继续回流过夜；将反应体系恢复到室温，加入150mL乙酸乙酯，过滤，滤液旋干后得到粗产品；柱分离得到目标产物2-苯基-3′，4′-二氢-1′H-螺[(1，2，5-噻二唑)-3，2′-萘]-1，1-二氧化物(0.8g，总产率17.2％)。
¹H-NMR(400MHz，CDCl₃)：δ 1.74-1.80(m，1H)，2.09-2.12(m，1H)，2.88-2.92(m，2H)，2.99(d，J＝16.4Hz，1H)，3.13(d，J＝16.4Hz，1H)，3.44(d，J＝11.6Hz，1H)，3.55(d，J＝12.0Hz，1H)，7.03-7.12(m，4H)，7.41-7.46(m，5H)；MS(m/z)：315(M+1)。
实施例4

1.  2-(苄胺)-1，2，3，4-四氢-萘-2-腈的合成
将2-四氢萘酮(3g，20.5mmol)和苄胺(2.4g，22.6mmol)混合，直接加热到100℃，反应2分钟；然后向反应体系加入三甲基硅腈(3g，30.7mmol)，维持温度100℃，反应2分钟。往反应体系加入150mL二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤(3 x 100mL)，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得2-(苄胺)-1，2，3，4-四氢-萘-2-腈粗产品4.2g，MS(m/z)：263(M+1)；无需纯化，直接应用于下一步。
2.  2-(氨甲基)-N-苄基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的合成
将1步中得到的2-(苄胺)-1，2，3，4-四氢-萘-2-腈的合成粗产品4.2g(纯度56％，9mmol)溶于150mL无水乙醚中，冰浴冷却至5度以下，分批加入四氢锂铝(0.68g，18mmol)，投料完毕后恢复温度至10～15度，反应3小时；依次加入2mL水和2mL 10％的氢氧化钠溶液淬灭反应，过滤，滤液旋干溶剂后得到2-(氨甲基)-N-苄基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺粗产品3.9g，MS(m/z)：267(M+1)；无需纯化，直接应用于下一步。
3.  2-苄基-3′，4′-二氢-1′H-螺[(1，2，5-噻二唑)-3，2′-萘]-1，1-二氧化物的合成
将氨基磺酰胺(1.27g，13.2mmol)溶于70mL吡啶中，加热使其回流，慢慢滴加2步中得到的2-(氨甲基)-N-苄基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺粗产品3.9g(纯度45％，6.6mmol)的吡啶(70mL)溶液；滴加完毕后，继续回流过夜；将反应体系恢复到室温，加入150mL乙酸乙酯，过滤，滤液旋干后得到粗产品5g；柱分离得到目标产物2-苄基-3′，4′-二氢-1′H-螺[(1，2，5-噻二唑)-3，2′-萘]-1，1-二氧化物(0.9g，总产率13.4％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 1.85-2.04(m，2H)，2.74-2.90(m，2H)，2.94(s，2H)，3.33(d，J＝11.4Hz，1H)，3.37(d，J＝11.7Hz，1H)，4.32(d，J＝16.2Hz，1H)，4.39(d，J＝15.9Hz，1H)，7.00-7.16(m，4H)，7.26-7.35(m，5H)；MS(m/z)：329(M+1)。
实施例5

1.  2-(苄胺)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-腈的合成
将7-甲氧基-2-四氢萘酮(3g，17mmol)和苄胺(2g，18.7mmol)混合，直接加热到100℃，反应2分钟；然后向反应体系加入三甲基硅腈(2.5g，25.5mmol)，维持温度100℃，反应2分钟。往反应体系加入150mL二氯甲烷，用饱和食盐水洗涤(3 x 100mL)，无水硫酸钠干燥，去除溶剂得2-(苄胺)-1，2，3，4-四氢-萘-2-腈粗产品3.9g，MS(m/z)：293(M+1)；无需纯化，直接应用于下一步。
2.  2-(氨甲基)-N-苄基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺的合成
将1步中得到的2-(苄胺)-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢-萘-2-腈的合成粗产品3.9g(纯度61％，8.1mmol)溶于150mL无水乙醚中，冰浴冷却至5度以下，分批加入四氢锂铝(0.62g，16.2mmol)，投料完毕后恢复温度至10～15度，反应3小时；依次加入2mL水和2mL10％的氢氧化钠溶液淬灭反应，过滤，滤液旋干溶剂后得到2-(氨甲基)-N-苄基-7-甲氧基-1，2，3，4-四氢萘-2-胺粗产品3.8g，MS(m/z)：297(M+1)；无需纯化，直接应用于下一步。
3.  2-苄基-7′-甲氧基-3′，4′-二氢-1′H-螺[(1，2，5-噻二唑)-3，2′-萘]-1，1-二氧化物的合成
将氨基磺酰胺(1.19g，12.4mmol)溶于70mL吡啶中，加热使其回流，慢慢滴加2步中得到的粗产品3.8g(纯度48％，6.2mmol)的吡啶(70mL)溶液；滴加完毕后，继续回流过夜；将反应体系恢复到室温，加入150mL乙酸乙酯，过滤，滤液旋干后得到粗产品4.2g；柱分离得到目标产物2-苄基-7′-甲氧基-3′，4′-二氢-1′H-螺[(1，2，5-噻二唑)-3，2′-萘]-1，1-二氧化物(1g，总产率16.9％)。
¹H-NMR(300MHz，CDCl₃)：δ 1.84-2.02(m，2H)，2.67-2.91(m，2H)，2.96(s，2H)，3.29(d，J＝11.4Hz，1H)，3.36(d，J＝11.4Hz，1H)，3.74(s，3H)，4.31(d，J＝16.2Hz，1H)，4.37(d，J＝16.2Hz，1H)，6.54(s，1H)，6.70(d，J＝8.4Hz，1H)，6.96(d，J＝8.4Hz，1H)，7.24-7.44(m，5H)；MS(m/z)：359(M+1)。