一种LEWIS酸催化氨解合成美洛昔康的方法.pdf

摘要
申请专利号：	CN200910015622.0	申请日：	2009.05.22
公开号：	CN101891737A	公开日：	2010.11.24
当前法律状态：	撤回	有效性：	无权
法律详情：	发明专利申请公布后的视为撤回IPC(主分类):C07D 417/12公开日:20101124\|\|\|实质审查的生效IPC(主分类):C07D 417/12申请日:20090522\|\|\|公开
IPC分类号：	C07D417/12	主分类号：	C07D417/12
申请人：	山东方明药业股份有限公司
发明人：	刘存领; 范兴山; 王飞龙; 崔改英
地址：	274500 山东省东明县黄河路方明段
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内容摘要

本发明涉及一种Lewis酸催化氨解合成美洛昔康的方法。4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯1，1-二氧化物、2-氨基-5甲基噻唑在硅酸盐Lewis酸催化下，合成美洛昔康，与直接氨解法相比，具有(1)反应时间短4倍约4～6小时，氨解完全。(2)氨解收率高，≥85％，无分解物、炭化物，产物易于提纯，是一条适合于规模生产的合成美洛昔康的新方法。产品纯度经HPLC检测达到99％，外观：微黄绿色，产品质量符合2005年版《中国药典》。

权利要求书

1.一种Lewis酸催化氨解合成美洛昔康的方法，其特征是：包括如下依次步骤：a、按一定的比例在烷基苯溶剂中，加入4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯1，1-二氧化物、Lewis酸催化剂、2-氨基-5-甲基噻唑；b、升温至回流，同时蒸出醇/烷基苯的混合物，反应时间4～6h完成；c、冷却至常温10～15℃下，结晶6～8h过滤；d、滤饼用四氢呋喃重结晶，活性炭脱色。2.根据权利要求1a中所述a、溶剂通常指沸点在130℃以上的烷基芳香类溶剂，如二甲苯、异丙苯等，溶剂与4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯1，1-二氧化物的重量比在5～20之间，以10～15为宜。b、Lewis酸催化剂，通常硅酸盐类物质，如硅胶、杂多酸、蒙托土等，用量通常在4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯1，1-二氧化物重量的0.05～0.1。

说明书

一种Lewis酸催化氨解合成美洛昔康的方法

所属技术领域

本发明涉及一种美洛昔康的合成新方法。属有机合成技术领域。

背景技术

美洛昔康是一种烯醇酸类非甾体痛药，可选择性地抑制环氧酶-2(cox-2)，因此对胃肠道的毒副作用较小，主要用于治疗关节炎和风湿性关节炎，目前工厂的主要合成方法是：

a、糖精钠与氯乙酸酯缩合；

b、缩合物在有机碱条件下，扩环，同时甲基化得4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯1，1-二氧化物；

c、4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯1，1-二氧化物与2-氨基-5甲基噻唑在混合有机相(DMF与二甲苯)中，进行氨解，反应结束，冷却结晶。

该工艺主要问题是，步骤c工艺中，氨解反应温度一般在110℃～140℃，反应时间在24～28小时，该方法的主要问题是反应时间较长，原料及产物长时间在这一高温下，发生部分分解及碳化，收率较低，通常在60％左右，产品色泽差，精制效果不佳。

发明内容

本发明的目的在于寻找一种在较短时间内完成4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯1，1-二氧化物氨解的工艺，减少原料及产物的分解，提高氨解收率，改善产品外观质量。

本发明的技术方案是：4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯1，1-二氧化物、2-氨基-5甲基噻唑在硅酸盐Lewis酸催化下，在DMF、二甲苯混合溶剂中合成美洛昔康。

本发明的有益效果是：反应时间短，无分解物、炭化物，产物易于提纯，是一条适合于规模生产的合成美洛昔康的新方法。

具体实施方式

在1000ml反应瓶中，加入4-羟基-2-甲基-2H-1，2-苯并噻嗪-3-羧酸乙酯1，1-二氧化物44g，2-氨基-5甲基噻唑24g，硅胶4g，DMF90ml，二甲苯400ml升温至回流，前3小时保持回流，后3小时减压蒸馏出大部分二甲苯与DMF，冷却至室温，搅拌7小时，过滤得粗品。

粗品用四氢呋喃，活性炭，回流15分钟，过滤，冷却至常温，甩滤，四氢呋喃淋洗，60℃烘干，计量得产品46.5g，收率85％，产品纯度经HPLC检测达到99％，外观：微黄绿色，产品质量符合2005年版《中国药典》。