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1、10申请公布号CN104119231A43申请公布日20141029CN104119231A21申请号201310155625022申请日20130427C07C211/29200601C07C209/40200601C07C211/27200601C07C217/58200601C07C213/02200601C07C211/49200601C07C251/48200601C07C249/0820060171申请人重庆华邦制药有限公司地址401121重庆市渝北区人和星光大道69号72发明人邓勇毛启良赵舟孙小路74专利代理机构北京海虹嘉诚知识产权代理有限公司11129代理人张涛54发明名称二苯。
2、甲胺类化合物的制备方法及中间体57摘要本发明为二苯甲胺类化合物的制备方法及中间体，式I化合物的制备方法，将式II化合物采用催化加氢还原或者在锌粉/氢氧化钠的作用下还原得到51INTCL权利要求书2页说明书4页附图2页19中华人民共和国国家知识产权局12发明专利申请权利要求书2页说明书4页附图2页10申请公布号CN104119231ACN104119231A1/2页21式I化合物的制备方法，将式II化合物还原得到式中，R1，R2分别选自H、CH3、C2H5、C3H7、F、CL、BR、OCH3、OC2H5、NH2、OH、NCH32或NC2H52；且R1，R2相同或不同；R3选自H或CH3；所述还原。
3、是在催化剂存在下用氢气进行反应；或在锌粉和氢氧化钠作用下进行反应。2权利要求1所述的制备方法，用氢气进行还原反应时，所述催化剂是510的钯碳或二氧化铂，用量为式II化合物用量的0120重量。3权利要求2所述的制备方法，所述催化剂用量为式II化合物用量的110重量。4权利要求1所述的制备方法，在锌粉和氢氧化钠作用下进行还原反应时，式II化合物与锌粉、氢氧化钠用量的摩尔比为式II锌粉氢氧化钠11202100。5权利要求4所述的制备方法，式II化合物与锌粉、氢氧化钠用量的摩尔比为式II锌粉氢氧化钠1210220。6式II化合物R1，R2分别选自H、CH3、CL、OC2H5、NH2；R3选自H或CH3。
4、。7权利要求6所述的式II化合物，R1是H，R2是CL，R3是H，结构式如下8权利要求6或7所述的式II化合物的制备方法，特征为式III化合物在碱的作用下，与羟胺或羟胺衍生物反应得到权利要求书CN104119231A2/2页3所述碱选自乙酸钠、氢氧化钠、吡啶、碳酸钾或强碱性树脂；所述羟胺选自盐酸羟氨或硫酸羟胺；碱和羟胺的用量的摩尔比为式III化合物碱羟胺1110110。9权利要求8所述的制备方法，碱和羟胺用量的摩尔比为式III化合物碱羟胺11515。权利要求书CN104119231A1/4页4二苯甲胺类化合物的制备方法及中间体技术领域0001本发明涉及一种苯胺化合物的制备方法，特别是涉及二苯甲。
5、胺类化合物的制备方法及其中间体。背景技术0002二苯甲胺类化合物是一种重要的化工中间体，其部分产品大量的应用于化工、医药行业。如4甲基二苯甲胺、4氯二苯甲胺等在有机合成方面是重要的反应溶剂，也是一种重要的化工原料。0003现有技术合成二苯甲胺类化合物的方法虽然较多，但各自具有许多缺点00041、反应温度高，反应时间长，收率低，且产物易产生杂质0005如制备4氯二苯甲胺的方法（中国专利CN101100462A和文献BULLETINDELASOCIETECHIMIQUEDEFRANCE1959352355），是以4氯二苯甲酮为原料，与甲酸铵或甲酰胺进行刘卡特反应，温度170180，反应1724小时。
6、，收率仅85，且4氯二苯甲胺在高温条件下容易被氧化产生杂质，产品的含量只能达到94。00062、成本高，原料不易得到，反应条件苛刻，不便于产业化0007ADVANCEDSYNTHESISENGLISH34815200620632067报道了以氯金酸钠为催化剂，在二氯甲烷溶剂中，矽烷基叠氮与4氯二苯甲酮反应，然后在四氢呋喃溶剂中用四氢锂铝还原制备4氯二苯甲胺的方法。本法收率高，但原料不易得且成本贵，反应条件苛刻，不利于工业生产。00083、使用重金属，危害环境0009YUKIGOSEIKAGAKUKYOKAISHI121954105107；JOURNALOFTHEAMERICANCHEMICAL。
7、SOCIETY61193934993500公开了在镍催化条件下，用氨气将4氯二苯甲酮转化为4氯二苯甲胺的方法。上述方法使用了重金属，对环境有较大的危害。0010前述方法均存在不同程度的不足之处，因此研究工艺简单，反应条件温和，副产物少，原料易得、的合成工艺十分必要。发明内容0011本发明的目的是提供一种克服现有技术不足的合成二苯甲胺类化合物方法，该方法应操作简便，成本低、环保，适于工业化生产，且收率高，产品纯度好。0012本发明提供的二苯甲胺类化合物（式I）的制备方法如下0013以二苯甲肟类化合物（式II）为原料，直接还原得到二苯甲胺类化合物（式I）；0014说明书CN104119231A2/。
8、4页50015式中0016R1，R2分别选自H、CH3、C2H5、C3H7、F、CL、BR、OCH3、OC2H5、NH2、OH、NCH32或NC2H52；且R1，R2可以相同，也可以不同。0017R3选自H或CH3。0018所述还原，可以采用催化加氢还原法或者在锌粉/氢氧化钠的作用下还原。0019催化加氢还原法是在催化剂的存在下，直接用氢气进行还原反应。催化剂选自510的钯碳，二氧化铂等贵金属，其用量为二苯甲肟类化合物（式II）用量的0120（W/W），优选110（W/W）。氢气用量按本领域技术人员掌握的常规用量，以完成反应的实际需要为准。0020锌粉/氢氧化钠还原中，反应物二苯甲肟类化合物（。
9、式II）与锌粉、氢氧化钠的摩尔比为二苯甲肟类化合物锌粉氢氧化钠11202100；0021优选的摩尔比为二苯甲肟类化合物锌粉氢氧化钠1210220。0022以上两种方法中，反应中压力控制在0120MPA，优选0110MPA。0023反应温度为0150，优选20100。0024反应时间为124小时，优选110小时。0025与现有技术方法相比，本方法的优点是0026（1）反应温度从180降到100；0027（2）缩短反应时间近10小时，节约能源；0028（3）提高了产品纯度，产品含量从94提高到99，解决了二苯甲胺类化合物在合成过程中出现的产生氧化杂质的问题；0029（4）收率从85提高到95。00。
10、30上述反应原料二苯甲肟类化合物（式II）是新化合物，其制备方法如下0031以二苯甲酮类化合物（式III）为原料，在碱作用下，与羟胺或羟胺衍生物进行反应得到二苯甲肟类化合物（式II）。00320033所述碱选自乙酸钠、氢氧化钠、吡啶、碳酸钾或强碱性树脂等。0034所述羟胺或羟胺衍生物选自盐酸羟氨、硫酸羟胺等。0035反应溶剂选自甲醇、乙醇等不超过4个碳原子的醇，或者是醇含量不低于80（W/说明书CN104119231A3/4页6W或V/V）C1C4醇的水溶液。0036二苯甲酮类化合物与羟胺/羟胺衍生物的摩尔比为1110，优选115；0037二苯甲酮类化合物与碱的摩尔比为1110，优选115；0。
11、038二苯甲酮类化合物与溶剂的用量比为11100（W/W）,优选1110。反应温度40140，反应时间148小时。0039当产物作为式I化合物的原料时，反应完毕可以不经处理直接用于下一步反应。0040本方法原料易得，操作简便。附图说明0041图14氯二苯甲肟红外吸收光谱0042图24氯二苯甲肟核磁共振氢谱具体实施方式0043以下实施例用于进一步说明本发明的方法，但并不限定本发明所用的化合物，合成其他取代基的二苯甲胺化合物也可用本发明方法实现。0044实施例14氯二苯甲肟的合成（一）004500464氯二苯甲肟0047在3升的三颈瓶中，加入4334G2MOL4氯二苯甲酮，2升乙醇，1529G22。
12、MOL盐酸羟胺，以及205G25MOL乙酸钠，加热到7080回流，反应424小时，待4氯二苯甲酮反应完后，可以不用进一步处理直接用于还原。如果进行处理其方法如下，用22L乙酸乙酯提取，干燥，过滤浓缩得白色固体4氯二苯甲肟4588G，收率99，GC含量998。（M1232；IR（CM1）33003000，29046，16587，15931，14928，1325，10897，920，8332，7695，6963；1HNMRCDCL3,500MHZ,PPM725，750）。红外吸收光谱图与核磁共振氢谱图见图1、图2。0048实施例24氯二苯甲肟的合成（二）0049在250ML的三颈瓶中，加入217G。
13、01MOL4氯二苯甲酮，150ML甲醇，77G011MOL硫酸羟胺，60滴加入含6G015MOL氢氧化钠的50水溶液。然后加热到7080回流，反应26小时，待4氯二苯甲酮反应完后，后处理如例1。得225G产品，收率97，GC含量999。同实施例1。0050实施例34氯二苯甲胺的合成0051在3L的三颈瓶中，加入2317G1MOL4氯二苯甲肟，2L20的氢氧化钠水溶液，升温到70100，分次加入1962G3MOL锌粉，反应410小时，待4氯二苯甲肟反应完后，冷却到2030，过滤滤液石油醚提取，干燥，过滤，浓缩得微黄色液体2025G，GC含量984，收率93。说明书CN104119231A4/4页。
14、70052实施例44甲基二苯甲肟的合成0053在500ML的三颈瓶中，加入392G02MOL4甲基二苯甲酮，300ML乙醇，154G022MOL盐酸羟胺，60滴加入含12G030MOL氢氧化钠的50水溶液。反应同例1。得产品406G，收率96，GC含量994。0054实施例54甲基二苯甲胺的合成0055在氢化釜中，加入211G01MOL4甲基二苯甲肟，200ML80乙醇，23G10的钯碳，5ML浓盐酸。然后加压到1MPA，2040反应48小时，待4甲基二苯甲肟反应完后，滤去钯碳，用氢氧化钠调PH至1012，然后的处理如例3。得产品188G，收率954，GC含量994。0056实施例63乙氧基二。
15、苯甲肟的合成0057在500ML的三颈瓶中，加入452G02MOL4甲基二苯甲酮，300ML乙醇，168G024MOL盐酸羟胺，60滴加入含132G033MOL氢氧化钠的50水溶液。反应同例1。得产品470G，收率975，GC含量995。0058实施例73乙氧基二苯甲胺的合成0059在氢化釜中，加入241G01MOL3乙氧基二苯甲肟，200ML乙醇，23G10的钯碳，5ML浓盐酸。然后加压到1MPA，2040反应48小时，待4甲基二苯甲肟反应完后，滤去钯碳，用氢氧化钠调PH至1012，然后的处理如例3。得产品219G，收率964，GC含量996。0060实施例82氨基二苯甲肟的合成0061在2。
16、50ML的三颈瓶中，加入394G02MOL2氨基二苯甲酮，400ML乙醇，202G029MOL盐酸羟胺，60滴加入含12G030MOL氢氧化钠的50水溶液。反应同例1。得产品407G，收率96，GC含量994。0062实施例92氨基二苯甲胺的合成0063在三颈瓶中，加入212G01MOL2氨基二苯甲肟，200ML的氢氧化钠溶液，升温到70100，分次加入196G03MOL锌粉，反应410小时，待原料反应完后，冷却到2030，过滤处理如例3。得产品195G，收率985，GC含量998。说明书CN104119231A1/2页8图1说明书附图CN104119231A2/2页9图2说明书附图CN104119231A。