一种利伐沙班的制备方法.pdf

本发明公开了一种利伐沙班的制备方法，属药物化学合成领域。该方法由5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-2，3-二羟基丙基]-酰胺在三苯基膦、咪唑的催化下和碘反应得到5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-3-碘-2-羟基丙基]-酰胺，再与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应得到5-氯噻吩-2-羧酸{(R)-2-羟基-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基]-丙基}酰胺，最后通入CO2反应得到利伐沙班。该方法不使用价格昂贵和有毒的原材料，生产成本低，生产安全性高，对环境产生的污染小，适合于工业化生产。

权利要求书
1.  一种利伐沙班的制备方法，其特征是，
(1)5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-2，3-二羟基丙基]-酰胺在三苯基膦、咪唑的催化下和碘反应进行得到5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-3-碘-2-羟基丙基]-酰胺；
(2)5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-3-碘-2-羟基丙基]-酰胺和4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应得到5-氯噻吩-2-羧酸{(R)-2-羟基-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基]-丙基}酰胺；
(3)5-氯噻吩-2-羧酸{(R)-2-羟基-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基]-丙基}酰胺和CO2反应得到利伐沙班。

2.  如权利要求1所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征是，具体包括以下步骤：
(1)将5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-2，3-二羟基丙基]-酰胺溶于有机溶剂中，加入碘、三苯基膦和咪唑，30～60℃下反应2～6小时；反应完成后经后处理得到5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-3-碘-2-羟基丙基]-酰胺；
(2)在水和有机溶剂的混合溶剂加入5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-3-碘-2-羟基丙基]-酰胺及4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，加热回流反应5～20小时，降至室温，得到含有5-氯噻吩-2-羧酸{(R)-2-羟基-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基]-丙基}酰胺的反应液；
(3)控温20～40℃，向(2)的反应液中持续通入CO2气体至产物析出，经后处理得利伐沙班。

3.  如权利要求2所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征是，所述步骤(1)的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯中的任意一种。

4.  如权利要求2所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征是，所述步骤(1)中5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-2，3-二羟基丙基]-酰胺、I2、三苯基膦和咪唑的摩尔比 为1：1.05～1.5：1.0～1.4：1.8～2.2。

5.  如权利要求2所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征是，所述步骤(1)的后处理为：采用饱和碳酸氢钠溶液洗涤1-2次，再用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤1次，收集有机相，减压蒸馏，离心，得到5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-3-碘-2-羟基丙基]-酰胺。

6.  如权利要求2所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征是，所述步骤(2)的混合溶剂，为四氢呋喃/纯化水、乙醇/纯化水、甲醇/纯化水的任意一种，所述混合溶剂中纯化水：有机溶剂的体积比＝1：7～10。

7.  如权利要求2所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征是，所述步骤(2)中5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-2，3-二羟基丙基]-酰胺和4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮的摩尔比为1：1.0～1.1。

8.  如权利要求2-7中任意一项所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征是，所述步骤(3)中CO2的通入时间为4～12小时。

9.  如权利要求2-7中任意一项所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征是，所述步骤(3)的后处理为：过滤，滤饼洗涤，烘干，然后经重结晶精制，得到高纯度利伐沙班。

10.  如权利要求9所述的一种利伐沙班的制备方法，其特征是，所述滤饼洗涤采用无水乙醇。

说明书一种利伐沙班的制备方法
技术领域
本发明属于药物化学合成领域，涉及一种利伐沙班的制备方法。
背景技术
利伐沙班(Rivaroxaban)，化学名称为为5-氯-N-({(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基]-1,3-恶唑啉-5-基}甲基)噻吩-2-甲酰胺，结构式如下：

利伐沙班是拜耳和强生公司共同研制开发的，已于2008年9月和10月分别在加拿大和欧盟获得上市批准，商品名为Xarelto。在中国，2009年6月利伐沙班正式上市销售，商品名为拜瑞妥。到目前为止，利伐沙班已在全球100多个国家获得批准，并由拜耳公司在超过75个国家成功上市。利伐沙班是具有口服活性的高选择性的凝血因子Xa的抑制剂，它被用于治疗血栓，包括卒中。与目前临床上广泛使用的传统的抗凝血药相比，利伐沙班具有以下特点：其具有生物利用度高，治疗疾病谱广，口服方便，无肝毒性，与Xa因子呈可逆性结合，出血发生率低，无需常规凝血功能监测的优势成为急切的临床需求，对于临床医生来说，也意味着可以简化术后的抗凝治疗。
WO00147919公开了一种利伐沙班的制备方法，其合成路线如下所示：

该方法由(S)-N-缩水甘油邻苯二甲酰亚胺(Ⅰ)与4-(4-氨基苯基)吗啡啉-3-酮(Ⅱ)反应得到2-[(2R)-2-羟基-3-[[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]氨基]丙基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(Ⅲ)。随后，用碳酰氯等价物将(Ⅲ)转化为2-[[(5S)-2-氧代-3-[4-(3-氧代-4-吗啉基)苯基]-5-噁唑烷基]甲基]-1H-异吲哚-1,3(2H)-二酮(Ⅳ)。去除邻苯二甲酰亚胺保护基得到4-[4-[(5S)-5-(氨甲基)-2-羰基-3-唑烷基]苯基]-3-吗啡啉酮(Ⅴ)，最后与5-氯噻吩-2-羰基氯(Ⅵ)反应得到利伐沙班。该方法产生的杂质不易分离去除，一些原料不易回收，不适于工业化生产。
WO2003000256公开了一种以苯甲氧酰基对硝基苯胺为原料制备利伐沙班的制备方法，其合成路线如下所示：

其中，a:(1).n-BuLi(2).丁酸-R-缩水甘油基酯(3).NH4Cl/H2O；b:(1).邻苯二甲酰胺，DEAD/PPh3；(2).NH2NH2·H2O,乙醇；(3).5-氯-2-噻吩甲酸，EDC/HOBT；c:Zn/HCl；EDC：1-乙基-(3-二甲基氨基丙级)碳二亚胺；HOBT：1-羟基-1H-苯并三唑·xH2O。
该方法由苯甲氧酰基对硝基苯胺(Ⅰ)在正丁基锂催化下与丁酸-R-缩水甘油基酯反应生成产物(Ⅱ),随后在偶氮二甲酸二乙酯存在下与5-氯-2-噻吩甲酸反应生成产物(Ⅲ),最后通过锌/盐酸发生还原反应生成产物(Ⅳ)，(Ⅳ)继续反应最终得目标产物利伐沙班。该方法虽然步骤少,但是需要用到的中正丁基锂和偶氮二甲酸二乙酯都较贵，原料苯甲氧酰基对硝基苯胺也不常见,而且正丁基锂、水合肼危险性较高，不适工业化生产。
WO2004060887公开了一种利伐沙班的制备方法，其合成路线如下所示：

其中，a：1,2-2羟基丙胺盐酸；b：HBr；c：4-(4-氨基苯基)-3吗啉酮；d：碳酰氯(光气)或碳酰氯类似物。
该方法以5-氯噻吩-2-甲酰氯(Ⅰ)和1,2-2羟基丙胺盐酸发生亲核加成反应生成5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-2，3-二羟基丙基]-酰胺(Ⅱ)，经过溴化反应生成5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-3-溴-2-羟基丙基]-酰胺(Ⅲ)，再以三甲基吡啶为催化剂和4-(4-氨基苯基)-3吗啉酮反应生成5-氯噻吩-2-{(R)-2-羟基-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基]-丙基}酰胺(Ⅳ)，最后和碳酰氯(光气)或碳酰氯类似物环合生成目标产物利伐沙班。该方法用到了HBr、三甲基吡啶和碳酰氯，三甲基吡啶不太常用，价格较高，氢溴酸是强腐蚀性液体，碳酰氯(光气)毒性强，不利于工业化生产。
发明内容
本发明的目的是针对上述制备方法的不足，提供了一种利伐沙班的制备方法，该方法不使用价格昂贵和有毒的原材料，生产成本低，生产安全性高，对环境产生的污染小，适合于工业化生产。
本发明的技术方案如下：一种利伐沙班的制备方法，其特征在于，包括下述步骤：
(1)5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-2，3-二羟基丙基]-酰胺在三苯基膦、咪唑的催化下和碘反应进行得到5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-3-碘-2-羟基丙基]-酰胺(中间体Ⅰ)；
(2)5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-3-碘-2-羟基丙基]-酰胺和4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮反应得到5-氯噻吩-2-羧酸{(R)-2-羟基-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基]-丙基}酰胺(中间体Ⅱ)；
(3)5-氯噻吩-2-羧酸{(R)-2-羟基-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基]-丙基}酰胺和CO2反应得到利伐沙班。其合成路线如下：

具体步骤如下：
(1)将5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-2，3-二羟基丙基]-酰胺溶于有机溶剂中，加入碘、三苯基膦和咪唑，30～60℃下反应2～6小时；反应完成后经后处理得到中间体Ⅰ；
(2)在水和有机溶剂的混合溶剂加入中间体Ⅰ及4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮，加热回流反应5～20小时，降至室温，得到含有中间体Ⅱ的反应液；
(3)控温20～40℃，向(2)的反应液中持续通入CO2气体至产物析出，经后处理得利伐沙班。
所述步骤(1)的有机溶剂为二氯甲烷、氯仿、甲苯中的任意一种。
所述步骤(1)中5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-2，3-二羟基丙基]-酰胺、I2、三苯基膦和咪唑的摩尔比为1：1.05～1.5：1.0～1.4：1.8～2.2。
所述步骤(1)的后处理为：采用饱和碳酸氢钠溶液洗涤1-2次，再用饱和硫代硫酸钠溶液洗涤1次，收集有机相，减压蒸馏，离心，得到中间体Ⅰ。
所述步骤(2)的混合溶剂，可以是四氢呋喃/纯化水、乙醇/纯化水、甲醇/纯化水的任意一种，所述混合溶剂中纯化水：有机溶剂的配比(v/v)为＝1：7～10。
所述步骤(2)中5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-2，3-二羟基丙基]-酰胺和4-(4-氨基 苯基)-3-吗啉酮的摩尔比为1：1.0～1.1。
所述步骤(3)中CO2的通入时间为4～12小时。
所述步骤(3)的后处理为：过滤，滤饼洗涤，烘干，然后经重结晶精制，得到高纯度利伐沙班。
相比WO2004060887中的方法，本发明的创新点如下：
a.氢溴酸为强腐蚀性液体，易挥发且有很大的毒性，不利于工业化生产。本发明采用I2、并由三苯基膦和咪唑进行催化代替HBr，使羟基的取代反应更容易进行，提高了反应的收率，同时由于碘是固体原料比HBr更容易存储和运输、提高了生产过程中的安全性，有利于工业化生产；
b.步骤(1)处理后的碘取代物，相比溴取代物的活性更强，更容易与4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮进行取代反应，因此在混合溶剂下加热回流即可比较容易的进行反应得到中间体Ⅱ，不需要使用三甲基吡啶；
c.碳酰氯(光气)毒性强，不利于工业化生产。本发明将CO2通入水和有机溶剂的混合溶剂中进行缓慢的环和反应得到利伐沙班，更安全，成本更低。
d.步骤(2)-(3)采用一锅煮的方法，简化了后处理步骤，节省了成本，更利于工业化生产。
本发明的有益效果是：本发明的利伐沙班制备方法同上述文献报道的方法相比，避免了使用价格昂贵和剧毒的原材料，降低了生产成本，提高了生产的安全性，减少了环境产生污染，具有良好的工业化前景。
具体实施方式
下面通过实例来进一步说明本发明。本发明的实例仅仅是用于说明本发明而给出，并不是对本发明的限制。所以，在本发明的方法前提下对本发明的简单改进均属于本发明的保护范围。
实施例1：
(1)将5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-2，3-二羟基丙基]-酰胺8.6kg加入反应釜中，加入甲苯52L，开启搅拌，加入碘10kg，三苯基膦11.6kg，咪唑5kg，升温加热至45℃，保温反应4小时，降至室温后分别用25L饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，再用25L饱和硫代硫酸钠溶液洗涤一次，收集有机相，减压蒸馏，离心，得到5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-3-碘-2-羟基丙基]-酰胺(中间体Ⅰ)；
(2)将64L乙醇、7L纯化水加入反应釜中，开启搅拌，加入上步反应所得的中间体Ⅰ及4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮7.27kg，加热回流反应12小时，降至室温，得到5-氯噻吩-2-羧酸{(R)-2-羟基-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基]-丙基}酰胺(中间体Ⅱ)；
(3)控温30℃，向(2)的反应产物中通入CO2气体，逐渐析出大量固体，持续通入8小时后，过滤得白色固体，滤饼用无水乙醇洗涤，烘干后得11.6kg利伐沙班粗品。用乙酸重结晶，分别用纯化水和乙醇洗涤，真空烘干，得利伐沙班精品约9.9Kg，总收率62.2％。
化学纯度：99.9％(HPLC条件：色谱柱为Dicel Chiralpak IC(250×4.6mm，5μm)；流动相为0.1％三氟乙酸溶液-乙腈(50:50)；检测波长为250nm；柱温为40℃；流速为1.0ml/min)。
IR(KBr，cm－1):3354，3074，29362868，1737，16691647，15461518，14281411，12201121，829。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ(ppm)：3.60(2H，t),3.69(2H，t),3.844.17(2H，dd),3.96(2H，t),4.18(2H，s),4.83(1H，m),7.147.64(2H，d),7.36-7.55(4H，AA’BB’),8.89(1H，t)。
ESI-MSm/z：436[M+H]+,458[M+Na]+。
实施例2：
(1)将5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-2，3-二羟基丙基]-酰胺5.0kg加入反应釜中，加入二氯甲烷30L，开启搅拌，加入碘6kg，三苯基膦6kg，咪唑3kg，升温加热至40℃，保温反应4小时，降至室温后分别用20L饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，再用20L饱和硫代硫酸钠溶液洗涤一次，收集有机相，减压蒸馏，离心，得到5-氯噻吩-2-羧酸-[(s)-3-碘-2-羟基丙基]-酰胺(中间体Ⅰ)；
(2)将50L四氢呋喃、6L纯化水加入反应釜中，开启搅拌，加入上步反应所得的中间体Ⅰ及4-(4-氨基苯基)-3-吗啉酮4.2kg，加热回流反应10小时，降至室温，得到5-氯噻吩-2-羧酸{(R)-2-羟基-3-[4-(3-氧代吗啉-4-基)苯基氨基]-丙基}酰胺(中间体Ⅱ)；
(3)控温30℃，向(2)的反应产物中通入CO2气体，逐渐析出大量固体，持续通入8小时后，过滤得白色固体，滤饼用无水乙醇洗涤，烘干后得6.8kg利伐沙班粗品。用乙酸重结晶，分别用纯化水和乙醇洗涤，真空烘干，得利伐沙班精品约5.8Kg，总收率62.6％，化学纯度：99.8％。