说明书一种7,10-二甲氧基-10DabⅢ的合成方法
技术领域
本发明属于药物合成领域，尤其涉及一种7,10-二甲氧基-10DabⅢ的合成方法。
背景技术
卡巴他赛是一种治疗前列腺癌的二线药物，因其疗效卓越而获FDA优先审核批准上市，用于对多烯紫杉醇无效甚至病情加重的晚期前列腺癌患者，首选的用于治疗晚期、抗激素型前列腺癌的药物。7,10-二甲氧基-10-DabⅢ是制备卡巴他赛的重要中间体。
目前，有技术方案采用以10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ为原料，通过碱和碘甲烷在低温下反应得到7,10-甲氧基-10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ。反应中需要使用剧毒的碘甲烷和强低温冷却设备，不利于工业生产。如CN 102285947 A中公开的反应方程式如下所示：
有的技术方案采用在13位保护的情况下，对7，,1位进行甲基化，再去保护基可以得到此产物，但是反应步骤过多，容易导致总体收率偏低。
发明内容
为解决上述问题，本发明的目的是提供一种7,10-二甲氧基-10DabⅢ的合成方法。本发明的方法反应条件温和、操作简单，不需要对13位进行保护直接控制反应条件来达到选择性的在7,10位甲基化的目的，并且有着良好的收率。
为达上述目的，本发明采用如下技术方案：
一种7,10-二甲氧基-10DabⅢ的合成方法，反应方程式如下所示：
10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ(10-Dab)在碱的作用下，加入三甲基氧鎓四氟硼酸后，在溶剂中反应得到7,10-二甲氧基-10DabⅢ。
反应完成后，采用现有技术中的常规操作对反应后的溶液进行处理，得到浓缩的7,10-二甲氧基-10DabⅢ。如可以采用下面的方法进行处理：抽滤反应后的溶液，滤饼用反应溶剂洗涤，如3遍，收集滤液，浓缩后柱层析(如可采用体积比反应溶剂：甲醇＝100:3)得7,10-二甲氧基-10DabⅢ。
作为优选，所述碱为1,8-双二甲氨基萘、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钠中的1种或2种以上的混合，优选为1,8-双二甲氨基萘。
作为优选，所述三甲基氧鎓四氟硼酸为干燥的三甲基氧鎓四氟硼酸。
作为优选，所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的1种或2种以上的混合，优选为二氯甲烷。
作为优选，所述10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:20-50，例如为1:22、1:26、1:30、1:36、1:42、1:47等，优选为1:30-40，更优选为1:35。
作为优选，所述10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:30-60，例如为1:32、1:36、1:41、1:46、1:52、1:57等，优选为1:40-50，更优选为1:45。
作为优选，所述反应的温度为15-35℃，优选为18-25℃。
作为优选，所述反应的时间为10h以上，优选为18-20h。
作为本发明的一种最佳实施方式，所述的合成方法包括如下步骤：
将10-Dab用溶剂溶解后，先加入碱，室温搅拌半小时，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸，室温搅拌反应20h，反应得到7,10-甲氧基-10-DabⅢ；
其中所述溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、四氢呋喃中的1种或2种以上的混合，优选为二氯甲烷；所述碱为1,8-双二甲氨基萘、二异丙基氨基锂、二(三甲基硅基)氨基锂、二(三甲基硅基)氨基钠中的1种或2种以上的混合，优选为1,8-双二甲氨基萘；所述10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:30-40，优选为1:35；所述10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:40-50，优选为1:45；所述反应的温度为15-35℃，优选为18-25℃，反应的时间为10h以上，优选为18-20h。
本发明的方法操作非常简单，是一个常规的两相搅拌反应，严格控制各反应物投料比例。本法较传统的高毒性、超低温以及多步骤，在技术上有了较大飞跃。
具体实施方式
为更好地说明本发明，便于理解本发明的技术方案，本发明的典型但非限制性的实施例如下：
实例1
溶剂为二氯甲烷，碱为1,8-双二甲氨基萘，10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:35；10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:45；
将10-Dab(10g,18.4mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中，加入1,8-双二甲氨 基萘(177.2g,828mmol)，室温搅拌半小时，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸(95.2g,643.4mmol)，室温搅拌20h，抽滤反应液，滤饼用二氯甲烷洗3遍，收集滤液，浓缩后柱层析(氯仿：甲醇＝100:3)得7,10-二甲氧基-10DabⅢ4.6g，收率43.7％。
实例2
溶剂为四氢呋喃，碱为二异丙基氨基锂，10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:30；10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:40；
将10-Dab(10g,18.4mmol)溶于四氢呋喃(200ml)中，加入二异丙基氨基锂(2M in THF,368ml,736mmol)，室温搅拌半小时，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸(81.7g,552mmol)，室温搅拌20h，抽滤反应液，滤饼用四氢呋喃洗3遍，收集滤液，浓缩后柱层析(氯仿：甲醇＝100:3)得7,10-二甲氧基-10DabⅢ4.3g，收率40.9％。
实例3
溶剂为三氯甲烷，碱为二(三甲基硅基)氨基锂，10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:40；10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:50；
将10-Dab(10g,18.4mmol)溶于三氯甲烷(200ml)中，加入二(三甲基硅基)氨基锂(154.6g,920mmol)，室温搅拌半小时，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸(108.9g,736mmol)，室温搅拌18h，抽滤反应液，滤饼用三氯甲烷洗3遍，收集滤液，浓缩后柱层析(氯仿：甲醇＝100:3)得7,10-二甲氧基-10DabⅢ4.3g，收率40.9％。
实例4
溶剂为二氯甲烷，碱为二(三甲基硅基)氨基钠，10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:40；10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:50；
将10-Dab(10g,18.4mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中，加入二(三甲基硅基)氨基锂(168.4g,920mmol)，室温搅拌半小时，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸(108.9g,736mmol)，室温搅拌18h，抽滤反应液，滤饼用二氯甲烷洗3遍，收集滤液，浓缩后柱层析(氯仿：甲醇＝100:3)得7,10-二甲氧基-10DabⅢ4.1g，收率39.0％。
实例5
溶剂为四氢呋喃，碱为1,8-双二甲氨基萘，10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:20；10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:60；
将10-Dab(10g,18.4mmol)溶于四氢呋喃(200ml)中，加入1,8-双二甲氨基萘(236.2g,1103.724mmol)，15℃搅拌半小时，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸(46.7g,315mmol)，15℃搅拌30h，抽滤反应液，滤饼用四氢呋喃洗3遍，收集滤液，浓缩后柱层析(氯仿：甲醇＝100:3)得7,10-二甲氧基-10DabⅢ4.3g，收率41.5％。
实例6
溶剂为二氯甲烷，碱为二(三甲基硅基)氨基锂，10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与三甲基氧鎓四氟硼酸的摩尔比为1:50；10-去乙酰基巴卡亭Ⅲ与碱的摩尔比为1:30；
将10-Dab(10g,18.4mmol)溶于二氯甲烷(200ml)中，加入二(三甲基硅基)氨基锂(92.7.6g,552mmol)，35℃搅拌半小时，再加入三甲基氧鎓四氟硼酸 (136.1g,920mmol)，35℃搅拌10h，抽滤反应液，滤饼用二氯甲烷洗3遍，收集滤液，浓缩后柱层析(氯仿：甲醇＝100:3)得7,10-二甲氧基-10DabⅢ4.3g，收率40.6％。
申请人声明，本发明通过上述实施例来说明本发明的详细方法，但本发明并不局限于上述详细方法，即不意味着本发明必须依赖上述详细方法才能实施。所属技术领域的技术人员应该明了，对本发明的任何改进，对本发明产品各原料的等效替换及辅助成分的添加、具体方式的选择等，均落在本发明的保护范围和公开范围之内。