一种奥美沙坦酯母液回收的方法.pdf

本发明提供一种奥美沙坦酯母液回收方法，将一定量的奥美沙坦酯母液，通过减压浓缩过滤、打浆洗涤、升温溶清、加晶种诱导、抽滤、干燥等步骤，回收得到奥美沙坦酯产品。该方法具有回收产品质量好、收率高、工艺操作简单等优点。此外，该回收工艺溶剂能循环套用，节约了生产成本，降低了能耗，有利于环保。

权利要求书
1.  一种奥美沙坦酯母液回收方法，其特征在于：将奥美沙坦酯母液先减压回收部分丙酮溶液，然后滤除滤液，再用有机溶剂打浆洗涤，打浆完毕后，加入回收丙酮溶液，升温搅拌溶清，加入水溶液和奥美沙坦酯晶种，降温析晶，抽滤、干燥，回收得到奥美沙坦酯产品。

2.  根据权利要求1所述的奥美沙坦酯母液回收方法，其特征在于所述的奥美沙坦酯母液是指奥美沙坦酯粗品在丙酮溶液中精制过程产生的，是降温析晶过滤后得到的滤液。

3.  根据权利要求1所述的奥美沙坦酯母液回收方法，其特征在于：奥美沙坦酯母液减压回收部分丙酮溶液的质量为母液质量的70% ~ 95%，优选85% ~ 90%。

4.  根据权利要求1所述的奥美沙坦酯母液回收方法，其特征在于：有机溶剂可为酯类、醚类、醇类、卤代烃类溶剂。

5.  根据权利要求4所述的奥美沙坦酯母液回收方法，其特征在于：其中酯类溶剂为乙酸乙酯，醚类溶剂为甲基叔丁基醚，醇类溶剂为乙醇，卤代烃类溶剂为二氯甲烷。

6.  根据权利要求1所述的奥美沙坦酯母液回收方法，其特征在于：母液中奥美沙坦酯的质量与加入回收丙酮溶液的质量比为1:10 ~ 1:18，优选比例为1:12 ~ 1:16。

7.  根据权利要求1所述的奥美沙坦酯母液回收方法，其特征在于：加入回收丙酮溶液后，溶清温度为40 ~ 60℃，优选温度为45 ~ 55℃。

8.  根据权利要求1所述的奥美沙坦酯母液回收方法，其特征在于：加入水溶液与回收丙酮溶液的质量比为1:1 ~ 1:5，优选比例为1:2 ~ 1:4。

9.  根据权利要求1所述的奥美沙坦酯母液回收方法，其特征在于：加入奥美沙坦酯晶种的量为奥美沙坦酯质量的1% ~ 10%，优选比例为3% ~ 5%。

10.  根据权利要求1所述的奥美沙坦酯母液回收方法，其特征在于：降温析晶温度为-10 ~ 10℃，优选温度为-5 ~ 5℃；所述的析晶时间为3 ~ 20 h，优选时间为5 ~ 15 h。

说明书一种奥美沙坦酯母液回收的方法
技术领域
本发明涉及一种奥美沙坦酯母液回收的方法，属于制药技术领域。
技术背景
奥美沙坦酯（Olmesartan Medoxomil）是一类新型的血管紧张素II 1型受体（AT1）拮抗剂，由日本三共公司和美国Forest Laboratories共同研发（结构式如下）。具有剂量小、见效快、降压持久等优点，疗效明显优于洛沙坦等较早上市的沙坦类药物，被视为一种较理想的抗高血压药物。此外，奥美沙坦对动脉硬化、心肌肥厚、心力衰竭、糖尿病、肾病等均具有较好作用。2002年5月以商品名Benicar在美国上市，同年10月在德国上市，2006年7月以商品名傲坦登陆中国市场。奥美沙坦酯市场前景广阔，2008年在全球销售额已达到21.57亿美金。随着化合物专利到期，奥美沙坦酯已成为世界各仿制药公司研发的重点产品。
        
据文献和专利报道，奥美沙坦酯现有多条工艺路线应用于工业化大生产，尽管这些工艺路线使用的起始物料及反应试剂不尽相同，但每条工艺路线都需要经过溶剂的进一步结晶纯化，才能达到API产品所需的纯度。其中，三共2003年报公开了多种精制溶剂，后期的研究发现：丙酮溶液作精制溶剂具有较好的去杂效果。但使用丙酮溶剂结晶纯化不但导致整体收率的下降、预期生产成本的提高，而且少部分奥美沙坦酯产品溶解在析晶母液中，为后期的三废处理带来麻烦。因此，很有必要回收母液中的奥美沙坦酯。此外，奥美沙坦酯结晶母液还富集较多的杂质，很难从母液中进一步提纯所溶解的奥美沙坦酯产品。因此，急需开发一种高效回收奥美沙坦酯母液的方法，一方面有利于产品收率的提高，节约成本；另一方面有利于节能环保。
我们采取减压浓缩母液、打浆洗涤、降温析晶、加晶种诱导等策略，从母液中回收到奥美沙坦酯产品，得到的产品符合US DMF质量标准。该方法提纯效果好、收率高，工艺操作简便，适合于工业化大生产。
发明内容
本发明的目的是开发一种有效的奥美沙坦酯母液回收的方法，用于奥美沙坦酯的回收，适用于工业化大生产。
本发明的目的是通过如下技术方案来实现的：
将奥美沙坦酯母液先减压回收部分丙酮溶液，然后滤除滤液，再用有机溶剂打浆洗涤。打浆完毕后，加入回收丙酮溶液，升温搅拌溶清，加入水溶液和奥美沙坦酯晶种，降温析晶，抽滤、干燥，回收得到奥美沙坦酯产品。
上述的母液为奥美沙坦酯粗品在丙酮溶液中精制过程产生的，是降温析晶过滤后得到的滤液。
该方法可先将一定量的奥美沙坦酯母液减压回收部分丙酮溶液，回收丙酮溶液的质量为母液质量的70% ~ 95%，优选85% ~ 90%。
该方法所用的有机溶剂可为酯类、醚类、醇类、卤代烃类溶剂，其中酯类溶剂为乙酸乙酯，醚类溶剂为甲基叔丁基醚，醇类溶剂为乙醇，卤代烃类溶剂为二氯甲烷。
该方法所用的母液中奥美沙坦酯的质量与加入回收丙酮溶液的质量比为1:10 ~ 1:18，优选比例为1:12 ~ 1:16。
该方法所用的加入回收丙酮溶液后，溶清温度为40 ~ 60℃，优选温度为45 ~ 55℃。
该方法所用的加入水溶液与回收丙酮溶液的质量比为1:1 ~ 1:5，优选比例为1:2 ~ 1:4。
该方法所用的加入晶种的量为奥美沙坦酯质量的1% ~ 10%，优选比例为3% ~ 5%。
该方法所用的降温析晶温度为-10 ~ 10℃，优选温度为-5 ~ 5℃。
该方法所用的析晶时间为3 ~ 20 h，优选时间为5 ~ 15 h。
本发明提供优选的技术方案如下：
将150 g奥美沙坦酯母液（含量为10 %），先减压回收90 %的丙酮，然后滤除滤液，析出的固体在乙醇溶液中打浆，打浆完毕后过滤，加入回收丙酮溶液200 g，升温至50℃溶清，加入50 mL的水溶液和0.6 g奥美沙坦酯晶种，室温搅拌30 min。然后将温度降至0℃，在此温度下搅拌6 h，抽滤、真空干燥，得白色固体，收率为84 %，HPLC纯度为99.66 %。
综上所述，本发明所提供的奥美沙坦酯母液回收方法工艺简单，溶剂能回收套用。此外，利用此方法回收的奥美沙坦酯产品收率高、纯度好。
具体实施方式
本发明结合实施例作进一步的说明。以下实施例只是说明本发明，而并非以任何方式限制本发明。
其中，奥美沙坦酯粗品参考文献方法合成（华东理工大学学报，抗高血压新药奥美沙坦的合成，2005, 31(2), 189-192），而奥美沙坦酯母液制备方法如下：在2L四口烧瓶中加入100g奥美沙坦酯粗品和1400g丙酮溶液，加热至回流状态，待物料完全溶清后，将温度降至40℃，减压蒸馏出700g丙酮，蒸馏结束后，将反应液降温至0~5℃，析出固体，将料液过滤，得到滤液即为母液。
实施例1：
将150 g奥美沙坦酯母液（液相含量为10 %），先减压回收70 %的丙酮，然后滤除滤液，析出的固体在二氯甲烷溶液中打浆，打浆完毕后过滤，加入回收丙酮溶液180 g，升温至40℃溶清，加入180 mL的水溶液和0.25 g奥美沙坦酯晶种，室温下搅拌30 min。然后将温度降至-10℃，在此温度下搅拌5 h，抽滤、真空干燥，得白色固体，收率为81 %，HPLC纯度为99.47 %。
实施例2：
将150 g奥美沙坦酯母液（液相含量为10 %），先减压回收75 %的丙酮，然后滤除滤液，析出的固体在乙醇溶液中打浆，打浆完毕后过滤，加入回收丙酮溶液150 g，升温至45℃溶清，加入75 mL的水溶液和0.50 g奥美沙坦酯晶种，室温下搅拌30 min。然后将温度降至-5℃，在此温度下搅拌3 h，抽滤、真空干燥，得白色固体，收率为79 %，HPLC纯度为99.38 %。
实施例3：
将150 g奥美沙坦酯母液（液相含量为10 %），先减压回收80 %的丙酮，然后滤除滤液，析出的固体在乙酸乙酯溶液中打浆，打浆完毕后过滤，加入回收丙酮溶液170 g，升温至47℃溶清，加入57 mL的水溶液和0.15 g奥美沙坦酯晶种，室温下搅拌30 min。然后将温度降至0℃，在此温度下搅拌7 h，抽滤、真空干燥，得白色固体，收率为85 %，HPLC纯度为99.52 %。
实施例4：
将150 g奥美沙坦酯母液（液相含量为10 %），先减压回收85 %的丙酮，然后滤除滤液，析出的固体在甲基叔丁基醚溶液中打浆，打浆完毕后过滤，加入回收丙酮溶液220 g，升温至43℃溶清，加入55 mL的水溶液和0.20 g奥美沙坦酯晶种，室温下搅拌30 min。然后将温度降至3℃，在此温度下搅拌10 h，抽滤、真空干燥，得白色固体，收率为86 %，HPLC纯度为99.60 %。
实施例5：
将150 g奥美沙坦酯母液（液相含量为10 %），先减压回收90 %的丙酮，然后滤除滤液，析出的固体在乙醇溶液中打浆，打浆完毕后过滤，加入回收丙酮溶液200 g，升温至50℃溶清，加入40 mL的水溶液和0.75 g奥美沙坦酯晶种，室温下搅拌30 min。然后将温度降至5℃，在此温度下搅拌12 h，抽滤、真空干燥，得白色固体，收率为87 %，HPLC纯度为99.65 %。
实施例6：
将150 g奥美沙坦酯母液（液相含量为10 %），先减压回收95 %的丙酮，然后滤除滤液，析出的固体在二氯甲烷溶液中打浆，打浆完毕后过滤，加入回收丙酮溶液240 g，升温至53℃溶清，加入60 mL的水溶液和1.0 g奥美沙坦酯晶种，室温下搅拌30 min。然后将温度降至7℃，在此温度下搅拌15 h，抽滤、真空干燥，得白色固体，收率为82 %，HPLC纯度为99.70 %。
实施例7：
将150 g奥美沙坦酯母液（液相含量为10 %），先减压回收87 %的丙酮，然后滤除滤液，析出的固体在乙酸乙酯溶液中打浆，打浆完毕后过滤，加入回收丙酮溶液250 g，升温至55℃溶清，加入50 mL的水溶液和1.1 g奥美沙坦酯晶种，室温下搅拌30 min。然后将温度降至10℃，在此温度下搅拌17 h，抽滤、真空干燥，得白色固体，收率为80 %，HPLC纯度为99.50 %。
实施例8：
将150 g奥美沙坦酯母液（液相含量为10 %），先减压回收90 %的丙酮，然后滤除滤液，析出的固体在乙醇溶液中打浆，打浆完毕后过滤，加入回收丙酮溶液270 g，升温至57℃溶清，加入90 mL的水溶液和0.55 g奥美沙坦酯晶种，室温下搅拌30 min。然后将温度降至-7℃，在此温度下搅拌5 h，抽滤、真空干燥，得白色固体，收率为78 %，HPLC纯度为99.53 %。
实施例9：
将150 g奥美沙坦酯母液（液相含量为10 %），先减压回收85 %的丙酮，然后滤除滤液，析出的固体在二氯甲烷溶液中打浆，打浆完毕后过滤，加入回收丙酮溶液190 g，升温至60℃溶清，加入95 mL的水溶液和0.45 g奥美沙坦酯晶种，室温下搅拌30 min。然后将温度降至0℃，在此温度下搅拌20 h，抽滤、真空干燥，得白色固体，收率为81 %，HPLC纯度为99.60 %。
实施例10：
将150 g奥美沙坦酯母液（液相含量为10 %），先减压回收95 %的丙酮，然后滤除滤液，析出的固体在甲基叔丁基醚溶液中打浆，打浆完毕后过滤，加入回收丙酮溶液230 g，升温至50℃溶清，加入77 mL的水溶液和1.5 g奥美沙坦酯晶种，室温下搅拌30 min。然后将温度降至5℃，在此温度下搅拌15 h，抽滤、真空干燥，得白色固体，收率为84 %，HPLC纯度为99.45 %。
实施例11：
将150 g奥美沙坦酯母液（含量为10 %），先减压回收90 %的丙酮，然后滤除滤液，析出的固体在乙醇溶液中打浆，打浆完毕后过滤，加入回收丙酮溶液200 g，升温至50℃溶清，加入50 mL的水溶液和0.6 g奥美沙坦酯晶种，室温搅拌30 min。然后将温度降至0℃，在此温度下搅拌6 h，抽滤、真空干燥，得白色固体，收率为84 %，HPLC纯度为99.66 %。