新的5氨基四氢喹啉2羧酸及其用途.pdf

本发明涉及新的5-氨基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸，其制备方法，其用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病——尤其用于治疗和/或预防心血管疾病和心肺疾病——的药物中的用途。

权利要求书
1.  式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，

其中
R1代表氢或氟，
L1代表乙烷-1,2-二基或1,4-亚苯基，
且
A代表下式的基团，

其中
*表示连接至分子其余部分的各个点，
L2代表直链(C1-C6)-亚烷基，
L3代表键、-O-、-CH2-、-CH2-CH2-或-CH＝CH-，
R2代表(C1-C4)-烷基，其可被氟取代最高达六次，
或者
代表(C3-C6)-环烷基，其可被相同或不同的选自氟、二氟甲基、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的基团单取代或双取代，
或者
代表4-至6-元杂环基，其包含一个或两个相同或不同的选自N(R4)、O、S和S(O)2的杂环成员，其中
R4代表(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷基羰基，或者，在N(R4)代表一个环氮原子且借助该环氮原子将所述杂环基连接至相邻苯基基团的情况中，R4不存在，
或者
代表5-元杂芳基，其包含一个、两个或三个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子并且可任选稠合至苯环上，其中，所述杂芳环和任选稠合的苯环可各自被相同或不同的选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的基团单取代或双取代，
或者代表氯，
且
R3A、R3B、R3C和R3D彼此独立地代表氢或选自氟、氯、溴、氰基、(C1-C4)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基。

2.  权利要求1的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表氢或氟，
L1代表乙烷-1,2-二基或1,4-亚苯基，
且
A代表下式的基团，

其中
*表示连接至分子其余部分的各个点，
L2代表直链(C3-C5)-亚烷基，
L3代表键、-CH2-CH2-或-CH＝CH-，
R2代表(C1-C4)-烷基，其可被氟取代最高达3次，
或者
代表环戊基或环己基，其可被相同或不同的选自氟、甲基和三氟甲基的基团单取代或双取代，
或者
代表下式的5-元或6-元杂环基，

其中
**表示连接至相邻的苯基基团的各个点，
且
R4代表甲基、乙酰基或丙酰基，
或者
代表5-元杂芳基，其选自1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基和1,3,4-噻二唑基，
其中所提及的杂芳基基团可各自被甲基或三氟甲基取代，
且
其中1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、1,2-噻唑基和1,3-噻唑基可与苯环稠合，该苯环就其本身而言可被氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，
R3A代表氢、氟、氯、甲基或三氟甲基，
R3B代表氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，
R3C代表氢、氟、氯、甲基或三氟甲基，
且
R3D代表氢、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。

3.  权利要求1或2的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，
其中
R1代表氢或氟,
L1代表乙烷-1,2-二基或1,4-亚苯基,
且
A代表下式的基团，

其中
*表示连接至分子其余部分的各个点，
L2代表直链(C3-C5)-亚烷基，
L3代表键、-CH2-CH2-或-CH＝CH-，
R2代表(C1-C4)-烷基，其可被氟取代最高达3次，
或者
代表环戊基或环己基，其可被相同或不同的选自氟、甲基和三氟甲基的基团单取代或双取代，
或者
代表式的6-元杂环基，其中
**表示连接至分子其余部分的点，
且
R4代表甲基、乙酰基或丙酰基，
或者
代表1,3-苯并噁唑-2-基、1,2-苯并噁唑-3-基或1,3-苯并噻唑-2-基，其可被选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代，
R3A代表氢、氟、氯、甲基或三氟甲基，
R3B代表氢、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基，
R3C代表氢、氟、氯、甲基或三氟甲基，
且
R3D代表氢、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。

4.  权利要求1、2或3的式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表氢或氟，
L1代表乙烷-1,2-二基或1,4-亚苯基，
且
A代表下式的基团，

其中
*表示连接至分子其余部分的各个点，
L3代表键或-CH2-CH2-，
R2代表叔丁基、环己基、4-(三氟甲基)环己基或1,3-苯并噁唑-2-基，其可被氯、氰基、甲基或三氟甲基取代，
R3C代表氢或氯，
且
R3D代表氢、氟或三氟甲基。

5.  用于制备权利要求1至4中任一项所定义的式(I)化合物的方法，特征在于[A]和[B]中的任一种：
[A]使式(II)的化合物与式(III)的化合物在碱存在下反应，

其中R1和L1具有权利要求1至4中任一项给出的含义，
且
T1和T2是相同的或不同的并且代表(C1-C4)-烷基，

其中A具有权利要求1至4中任一项给出的含义，
且
X1代表离去基团，例如，氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，
或者
[B]使式(IV)的化合物与式(V)的化合物在碱存在下反应，

其中R1和A具有权利要求1至4中任一项给出的含义，
且
T2代表(C1-C4)-烷基，

其中L1具有权利要求1至4中任一项给出的含义，
T1代表(C1-C4)-烷基，
且
X2代表离去基团，例如，氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，
分别得到式(VI)的化合物

其中R1、A、L1、T1和T2具有上面给出的含义，
然后通过酯基团-C(O)OT1和-C(O)OT2的水解转化为相应的式(I)的二羧酸；
以及任选将以这种方式获得的式(I)的化合物分离成它们的对映异构体和/或非对映异构体和/或任选地与合适的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化为它们的溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。

6.  权利要求1至4中任一项所定义的化合物，其用于治疗和/或预防疾病。

7.  权利要求1至4中任一项所定义的化合物，其用于治疗和/或预防原发和继发形式的肺动脉高压、心力衰竭、心绞痛、高血压、血栓栓塞性疾病、局部缺血、血管疾病、受损的微循环、肾功能不全、纤维化疾病和动脉硬化的方法中。

8.  权利要求1至4中任一项所定义的化合物在制备用于治疗和/或预防疾病的药物中的用途，其中所述疾病为原发和继发形式的肺动脉高压、心力衰竭、心绞痛、高血压、血栓栓塞性疾病、局部缺血、血管疾病、受损的微循环、肾功能不全、纤维化疾病和动脉硬化。

9.  药物，其包含权利要求1至4中任一项所定义的化合物与一种或多种惰性的无毒的药学上合适的辅助剂的结合。

10.  药物，其包含权利要求1至4中任一项所定义的化合物与一种或多种其他活性化合物的结合，所述其他活性化合物选自有机硝酸酯、NO供体、PDE 5抑制剂、前列环素类似物、IP受体激动剂、内皮缩血管肽受体拮抗剂、鸟苷酸环化酶刺激剂、酪氨酸激酶抑制剂、抗阻塞剂、抗炎剂和/或免疫抑制剂、抗血栓形成剂、用于降血压的药剂以及改变脂肪代谢的药剂。

11.  权利要求9或10所述的药物，其用于治疗和/或预防原发和继发形式的肺动脉高压、心力衰竭、心绞痛、高血压、血栓栓塞性疾病、局部缺血、血管疾病、受损的微循环、肾功能不全、纤维化疾病和动脉硬化。

12.  通过给予有效量的至少一种如权利要求1至4中任一项所定义的化合物或有效量的如权利要求9至11中任一项所定义的药物而在人和动物中治疗和/或预防疾病的方法，其中所述疾病为原发和继发形式的肺动脉高压、心力衰竭、心绞痛、高血压、血栓栓塞性疾病、局部缺血、血管疾病、受损的微循环、肾功能不全、纤维化疾病和动脉硬化。

说明书新的5-氨基四氢喹啉-2-羧酸及其用途
本申请涉及新的5-氨基-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸，其制备方法，其用于治疗和/或预防疾病的用途，以及其用于制备用于治疗和/或预防疾病——特别是用于治疗和/或预防心血管和心肺疾病——的药物中的用途。
哺乳动物细胞中最重要的细胞传递系统之一是环鸟苷一磷酸(cGMP)。其与一氧化氮(NO)一起形成NO/cGMP系统，一氧化氮由内皮释放并传递激素信号和机械信号。鸟苷酸环化酶催化由鸟苷三磷酸(GTP)至cGMP的生物合成。迄今所公开的该家族的代表可以根据结构特征和配体类型两者分为两组：可被利钠肽激发的颗粒状鸟苷酸环化酶和可被NO激发的可溶性鸟苷酸环化酶。可溶性鸟苷酸环化酶由两个亚基组成，并且每个异源二聚体包含一个血红素，血红素是调节位点的一部分。血红素对于活化机制而言是至关重要的。NO能够结合血红素中的铁原子，并因而显著增加酶的活性。相反，不含血红素的制剂不能被NO所激活。一氧化碳(CO)也能与血红素的中心铁原子结合，但是CO的激发作用明显小于NO的激发作用。
通过形成cGMP并归因于随之发生的对磷酸二酯酶、离子通道和蛋白激酶的调节，鸟苷酸环化酶在多种生理过程中起着关键性作用，尤其是在平滑肌细胞的舒张和增殖过程中，在血小板聚集和血小板粘附中和在神经信号传导过程中，以及在由前述过程的损害所引起的紊乱中。在病理生理学条件下，NO/cGMP系统可被抑制，这可导致例如肺动脉高压、高血压、血小板激活、增加的细胞增殖、内皮功能障碍、动脉硬化、心绞痛、心力衰竭、血栓形成、中风以及心肌梗死。
鉴于可预期的高效率和较低水平的副作用，用于治疗这类疾病的可能的方法——其不依赖NO并且旨在影响生物体内的cGMP信号通路——是一种有前景的方法。
迄今，化合物诸如有机硝酸酯——其作用是基于NO的——已被专门用于可溶性鸟苷酸环化酶的治疗性激发。NO通过生物转化产生并通过结合血红素的中心铁原子而激活可溶性鸟苷酸环化酶。除副作用外， 耐受性的发展是这种治疗模式的一个关键性缺陷【O.V.Evgenovetal.,Nature Rev.Drug Disc.5(2006),755】。
近年来，已经识别了直接激发可溶性鸟苷酸环化酶，即不预先释放NO的物质。吲唑衍生物YC-1是第一个不依赖NO但是依赖血红素的sGC刺激剂，描述于【Evgenovetal.,ibid.】中。基于YC-1，发现了比YC-1更有潜力的其他物质，这些物质未显示相关的磷酸二酯酶(PDE)抑制。这导致吡唑并吡啶衍生物BAY41-2272、BAY41-8543和BAY63-2521(瑞司瓜特(riociguat))的识别。随着最近公开的结构不同的物质CMF-1571和A-350619，这些化合物形成新一类的sGC刺激剂【Evgenovetal.,ibid.】。该类物质的共同特点是不依赖NO并且选择性地激活含血红素的sGC。此外，sGC刺激剂与NO结合对基于亚硝酰基-血红素复合物的稳定作用的sGC激活具有协同作用。如果将血红素组从可溶性鸟苷酸环化酶中去除，该酶仍具有可检测的催化基础活性，即仍形成cGMP。不含血红素的酶的其余催化基础活性不能被上面提及的任何刺激剂所刺激【Evgenovetal.,ibid.】。
此外，已经识别了不依赖NO且不依赖血红素的sGC激活剂，BAY58-2667(西那西呱(cinaciguat))是这类物质的原型。这些物质的共同特点是：与NO结合时，它们对酶激活只有相加作用，并且氧化的酶或不含血红素的酶的激活显著高于含血红素的酶的激活【Evgenovetal.,ibid.；J.P.Staschetal.,Br.J.Pharmacol.136(2002),773；J.P.Staschetal.,J.Clin.Invest.116(2006),2552】。光谱研究显示BAY58-2667置换氧化的血红素组，这是由于铁-组氨酸键的削弱，导致氧化的血红素组只是微弱地连接于sGC。也已表明，特有的sGC血红素结合基序Tyr-x-Ser-x-Arg对于血红素组的带负电荷的丙酸的相互作用以及对于BAY58-2667的作用两者而言都是绝对必要的。在该背景下，假定BAY58-2667在sGC上的结合位点与血红素组的结合位点相同【J.P.Staschetal.,J.Clin.Invest.116(2006),2552】。最近，关于念珠藻属(Nostoc)H-NOX结构域——一种与sGC具有高序列同源性的原核血红素结合结构域——的结晶研究已显示BAY 58-2667在血红素结合位点结合【F.van den Akker et al.,J.Biol.Chem.285(2010),22651】。
肺动脉高压(PH)是一种进行性的肺部疾病，如果不加以治疗， 它会导致诊断后几年内死亡。按照定义，在慢性肺动脉高压的情况中，平均肺动脉压(mPAP)在静息状态下>25mmHg或在用力期间>30mmHg(正常值<20mmHg)。肺动脉高压的病理生理学是通过肺血管的血管收缩和重塑来表征的。在慢性肺动脉高压中，首要地存在未肌组织化的肺血管的新肌组织化，并且已经肌组织化的血管的血管肌肉的周长增加。肺循环这种逐渐增加的闭塞导致了右心的渐进的压力，这导致右心的输出减少并最终导致右心衰竭【M.Humbert et al.,J.Am.Coll.Cardiol.2004,43,13S-24S】。自发性(或原发性)肺动脉高压(IPAH)是一种非常罕见的疾病，而继发性肺动脉高压(非-PAH PH)却是非常普遍的，人们认为后者是目前继冠心病和系统性高血压之后的第三组最普遍的心血管疾病。自2008年以来，根据达纳点分类法(Dana Point classification)，肺动脉高压根据各自的病因学被分为多个亚组【M.Humbert和V.V.McLaughlin,J.Am.Coll.Cardiol.2009,54(1),S1-S2；D.Montana和G.Simonneau，in：A.J.Peacock et al.(Eds.)，Pulmonary Circulation.Diseases and their treatment，第3版，Hodder Arnold Publ.，2011，pp.197-206】。
尽管在PH治疗中取得的所有进展，治愈这种严重的疾病仍然是没有前景。市场上可用的标准治疗(例如前列环素类似物、内皮缩血管肽受体拮抗剂、磷酸二酯酶抑制剂)能够改善患者的生活质量、运动耐量和预后。这些是全身给药的且主要通过调节血管音调而在血流动力学方面发挥作用。由于这些药物的副作用，有些是非常严重的，和/或复杂的给药形式，它们的适用性受到限制。可通过特定单一疗法改善或者稳定的患者的临床表现的时期是有限的(例如由于耐受性的发展)。最终治疗逐步升级并因而应用联合治疗，在联合治疗中必须同时服用多种药物。目前，这些标准疗法仅被批准用于治疗肺动脉高压(PAH)。在PH的继发形式如PH-COPD的情况中，这些治疗理论(例如西地那非(sildenafil)、波生坦(bosentan))在临床研究中失败，因为，由于非选择性的血管舒张，它们导致患者的动脉氧含量减少(去饱和作用)。对此，很可能的原因是在异源肺部疾病中由非选择性血管舒张剂的全身给药引起的对肺部通气-血流灌注适应的不利影响【I.Blancoet al.，Am.J.Respir.Crit.Care Med.2010，181, 270-278；D.Stolzet al.,Eur.Respir.J.2008,32,619-628】。
新的联合治疗是用于治疗肺动脉高压的最有前景的未来治疗选择之一。在这一点上，用于治疗PH的新的药理学机制的发现是非常令人感兴趣的【Ghofrani et al.，Herz 2005,30,296-302；E.B.Rosenzweig,Expert Opin.Emerging Drugs 2006,11,609-619；T.Ito et al.,Curr.Med.Chem.2007,14,719-733】。具体而言，可与市场上已有的治疗概念相结合的新的治疗方法可构成更有效治疗的基础，因此而对患者极为有利。此外，这种新的作用机制的选择性的肺适用性不仅提供了使用它治疗PAH的选择，而且尤其为患有继发形式的PH的患者提供了第一治疗选择。
在肺动脉高压的动物模型中，已证明微粒状的sGC激活剂BAY 58-2667(西那西呱)的吸入给药导致剂量依赖的肺动脉压的选择性降低。在该模型中，氧化sGC的血红素辅基的1H-1,2,4-噁二唑并-[4,3-a]喹喔啉-1-酮(ODQ)的静脉给药降低了吸入的NO(iNO)的血管舒张作用，而通过BAY 58-2267可增加这种血管舒张作用。这些结果导致如下假设，即sGC激活剂的吸入给药可能代表一种新的有效的用于遭受肺动脉高压的患者的治疗方法，尤其是如果这些患者对iNO和/或对PDE5抑制剂的响应是由于缺乏NO或sGC的氧化作用而被降低的情况【O.V.Evgenov et al.,Am.J.Respir.Crit.Care Med.2007,176,1138-1145】。然而，在该模型中，对西那西呱而言，它没有足够的作用持续时间，此外，较高的剂量导致不需要的全身性副作用。
因此，本发明的目的是提供新的化合物，所述新化合物以上述方式作为可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂，并因此可被特别用于治疗和预防心血管疾病。此外，这些新化合物应该已经改善了肺部作用的选择性，因而特别适合于用于治疗肺动脉高压和其继发形式。为此，应该可以将新化合物与PAH标准治疗结合，也可与在继发PH形式使用的基础疗法结合。
用于治疗心血管疾病的多种氨基二羧酸衍生物在专利申请WO 01/19780-A2、WO 02/070459-A1、WO 02/070460-A1、WO 02/070461-A1、WO 02/070462-A1和WO 02/070510-A2中公开。WO2009/023669-A1描述了取代的5,6,7,8-四氢喹啉作为C5a受体调节剂 用于治疗炎症和免疫疾病。WO 95/18617-A1和WO 00/35882-A1描述了1-氨基-1,2,3,4-四氢萘衍生物用于治疗神经系统疾病。WO 2006/104826-A2公开了酰化的5-氨基-5,6,7,8-四氢萘-2-酰胺作为胰高血糖素受体拮抗剂用于治疗糖尿病。
本发明提供通式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物：

其中
R1代表氢或氟，
L1代表乙烷-1,2-二基或1,4-亚苯基，
且
A代表下式的基团

其中
*表示连接至分子其余部分的各个点，
L2代表直链(C1-C6)-亚烷基，
L3代表键、-O-、-CH2-、-CH2-CH2-或-CH＝CH-，
R2代表(C1-C4)烷基，其可被氟取代最高达六次，
或者
代表(C3-C6)-环烷基，其可被相同或不同的选自氟、二氟甲基、三氟甲基和(C1-C4)-烷基的基团单取代或双取代，
或者
代表4-至6-元杂环基，其包含一个或两个相同或不同的选自N(R4)、O、S和S(O)2的杂环成员，其中
R4代表(C1-C4)-烷基或(C1-C4)-烷基羰基，或者，在N(R4)代表一个环氮原子且借助该环氮原子将所述杂环基连接至相邻苯基基团的情况中，R4不存在，
或者
代表5-元杂芳基，其包含一个、两个或三个相同或不同的选自
N、O和S的环杂原子并且可任选稠合至苯环上，
其中，所述杂芳环和任选稠合的苯环可各自被相同或不同的选自氟、氯、氰基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷基、二氟甲氧基、三氟甲氧基和(C1-C4)-烷氧基的基团单取代或双取代，
或代表氯，
且
R3A、R3B、R3C和R3D彼此独立地代表氢或选自氟、氯、溴、氰基、(C1-C4)-烷基、二氟甲基、三氟甲基、(C1-C4)-烷氧基、二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基。
本发明的化合物是式(I)的化合物及其盐、溶剂合物以及盐的溶剂合物，下文所提到的且被式(I)所涵盖的式的化合物及其盐、溶剂合物以及盐的溶剂合物，以及下文作为示例性实施方案所提到的且被式(I)所涵盖的化合物及其盐、溶剂合物以及盐的溶剂合物，只要式(I)所涵盖的且下文中所提到的化合物尚且不是盐、溶剂合物以及盐的溶剂合物。
为本发明的目的，盐优选为本发明化合物的生理学上可接受的盐。也包含这样的盐，即自身不适合药用但是可被用于例如分离、纯化或储 存本发明的化合物。
本发明化合物的生理学上可接受的盐包括无机酸、羧酸和磺酸的酸加成盐，例如盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲基磺酸、乙基磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸、萘磺酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、乳酸、酒石酸、苹果酸、柠檬酸、葡糖酸、苯甲酸和扑酸的盐。
本发明化合物的生理学上可接受的盐也包括常规碱的盐，如，例如且优选地，碱金属盐(例如钠盐和钾盐)、碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)、锌盐和铵盐，其中铵盐衍生自氨或具有1-16个碳原子的有机胺，例如且优选地，乙胺、二乙胺、三乙胺、N,N-二异丙基乙胺、单乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、二甲氨基乙醇、二乙氨基乙醇、胆碱、普鲁卡因、二环己基胺、二苄基胺、N-甲基吗啉、N-甲基哌啶、精氨酸、赖氨酸和1,2-乙二胺。
在本发明上下文中，溶剂合物被指定为本发明的化合物在固态或液态下通过与溶剂分子的配位作用而形成复合物的那些形式。水合物是溶剂合物的一种具体形式，其中与水发生配位作用。在本发明的上下文中，水合物是优选的溶剂合物。
根据它们的结构，本发明的化合物可以以不同的立体异构的形式存在，例如以构型异构体的形式或如果合适也以构象异构体的形式(对映异构体和/或非对映异构体，包括那些阻转异构体的情况)。因此本发明包含对映异构体和非对映异构体及其各自的混合物。可以以已知的方式从这些对映异构体和/或非对映异构体的混合物中分离出立体异构上一致的组分；色谱方法——尤其是在非手性或手性相上进行的HPLC色谱法——优选用于此目的。
当本发明的化合物可以以互变异构的形式存在时，本发明包含所有的互变异构形式。
本发明也包含本发明化合物的所有合适的同位素变体。本发明化合物的同位素变体在此应理解为意指本发明化合物中的至少一个原子已经被交换为具有同样原子序数但原子质量不同于自然界中通常或主要存在的原子质量的另一原子的化合物。可被纳入本发明化合物中的同位素的实例为氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、氯、溴和碘的那些同位素，例如2H(氘)、3H(氚)、13C、14C、15N、17O、18O、32P、33P、33S、34S、35S、36S、18F、36Cl、82Br、123I、124I、129I和131I。本发明化合物的具体的同位素变体，尤其是那些已纳入一个或多个放射性同位素的化合物可能是有益的，例如，用于检查体内的作用机理或活性化合物分布；由于相对容易的可制备性(preparability)和可检测性，标记有3H或14C同位素的化合物尤其适合用于这个目的。此外，同位素例如氘的纳入，由于化合物具有更大的代谢稳定性，因此可导致特别的治疗益处，例如体内半衰期的延长或所需求的活性剂量的减少；因此，在一些情况中，本发明化合物的这些修饰还构成了本发明的优选实施方案。本发明化合物的同位素变体可通过本领域技术人员已知的一般常规方法来制备，例如通过下述方法以及在工作实施例中描述的方法，通过使用所述方法中各个试剂和/或起始原料的相应同位素修饰。
此外，本发明也包括本发明化合物的前药。这里的术语“前药”指如下化合物，它们本身具有或不具有生物学活性，但是在体内停留的时间内可被转化(例如代谢或水解)成本发明的化合物。
具体而言，本发明包含具有本发明的式(I)的羧酸的可水解的酯衍生物作为前药。这些被理解为意指可通过酶或化学途径被水解为游离羧酸的酯，所述游离羧酸在生理性介质中和后面所描述的生物学试验——特别是体内试验——的条件下是主要发挥生物学活性的化合物。这种酯优选(C1-C4)-烷基酯，其中烷基基团可为直链或支链的。特别优选甲基、乙基或叔丁基酯。
在本发明上下文中，除非另有具体说明，取代基具有下述意义：
在本发明上下文中，(C1-C4)-烷基代表具有1至4个碳原子的直链或支链单价烷基基团。例如且优选地可提及以下基团：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基。
在本发明上下文中，(C1-C6)-亚烷基和(C3-C5)-亚烷基代表具有1至6或3至5个碳原子的直链的α,ω-二价烷基基团。例如且优选地可提及以下基团：亚甲基、乙烷-1,2-二基(1,2-亚乙基)、丙烷-1,3-二基(1,3-亚丙基)、丁烷-1,4-二基(1,4-亚丁基)、戊烷-1,5-二基(1,5-亚戊基)、己烷-1,6-二基(1,6-亚己基)。
在本发明上下文中，(C1-C4)-烷基羰基代表具有1至4个碳原子并通 过羰基[-C(＝O)-]连接至分子其余部分的直链或支链烷基基团。例如且优选地可提及以下基团：乙酰基、丙酰基、正丁酰基、异丁酰基、正戊酰基和新戊酰基。
在本发明上下文中，(C1-C4)-烷氧基代表具有1至4个碳原子的直链或支链烷氧基基团。例如且优选地可提及以下基团：甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基和叔丁氧基。
在本发明上下文中，(C3-C6)-环烷基代表具有3至6个环碳原子的单环饱和碳环。例如且优选地可提及以下基团：环丙基、环丁基、环戊基和环己基。
在本发明上下文中，4-至6-元杂环基代表具有总共4至6个环原子的单环饱和杂环，其包含一个或两个相同或不同的选自N、O、S和S(O)2的环杂原子并通过碳原子或任选通过环氮原子连接。优选5-或6-元杂环基，其包含环氮原子且可额外地包含其他选自N和O的环杂原子。可提及的实例为：氮杂环丁烷基(azetidinyl)、氧杂环丁烷基(oxetanyl)、硫杂环丁烷基(thietanyl)、吡咯烷基、吡唑烷基、四氢呋喃基、硫杂环戊基(thiolanyl)、1,2-噁唑烷基、1,3-噁唑烷基、1,3-噻唑烷基、哌啶基、哌嗪基、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1,3-二噁烷基(dioxanyl)、1,4-二噁烷基、1,2-噁嗪基(oxazinanyl)、吗啉基和硫代吗啉基。优选吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基。
在本发明上下文中，5-元杂芳基代表总共具有5个环原子的芳族杂环(杂-芳环)，包含最高达三个相同或不同的选自N、O和S的环杂原子并通过环碳原子或任选通过环氮原子连接。优选的5元杂芳基包含环氮原子和额外地一个或两个选自N、O和S的其他环杂原子。可提及的实例为：呋喃基、吡咯基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、1,2-噁唑基(异噁唑基)、1,3-噁唑基、1,2-噻唑基(异噻唑基)、1,3-噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基和1,3,4-噻二唑基。优选1,2-噁唑基(异噁唑基)、1,3-噁唑基、1,2-噻唑基(异噻唑基)、1,3-噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基和1,3,4-噻二唑基。
在本发明上下文中，出现超过一次的所有基团都是彼此独立地定义的。如果本发明化合物中的基团是取代的，除非另有具体说明，基团可 为单取代或多取代的。优选被一个、两个或三个相同或不同的取代基取代。特别优选被一个或两个相同或不同的取代基取代。
本发明的一个具体实施方案包含式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表氢。
本发明的另一具体实施方案包含式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表氟，其位于相对于ACH2O基团的对位。
本发明的另一具体实施方案包含式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
L1代表乙烷-1,2-二基。
本发明的另一具体实施方案包含式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
L1代表1,4-亚苯基。
在本发明上下文中，优选式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表氢或氟，
L1代表乙烷-1,2-二基或1,4-亚苯基，
且
A代表下式的基团

其中
*表示连接至分子其余部分的各个点，
L2代表直链(C3-C5)-亚烷基，
L3代表键、-CH2-CH2-或-CH＝CH-，
R2代表(C1-C4)-烷基，其可被氟取代最高达三次，
或者
代表环戊基或环己基，其可被相同或不同的选自氟、甲基和三氟甲基的基团单取代或双取代，
或者
代表下式的5-元或6-元杂环基，

其中
**表示连接至相邻的苯基基团的各个点，
且
R4代表甲基、乙酰基或丙酰基，
或者
代表5-元杂芳基，其选自1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、1,2-噻唑基、1,3-噻唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-噁二唑基、1,2,4-噻二唑基和1,3,4-噻二唑基，
其中所提及的杂芳基基团可各自被甲基或三氟甲基取代，
且
其中1,2-噁唑基、1,3-噁唑基、1,2-噻唑基和1,3-噻唑基可与苯环稠合，该苯环就其本身而言可被氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基取代，
R3A代表氢、氟、氯、甲基或三氟甲基，
R3B代表氢、氟、氯、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基，
R3C代表氢、氟、氯、甲基或三氟甲基，
且
R3D代表氢、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基、甲氧基或三氟甲氧基。
在本发明的上下文中，特别优选式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表氢或氟，
L1代表乙烷-1,2-二基或1,4-亚苯基，
且
A代表下式的基团

其中
*表示连接至分子其余部分的各个点，
L2代表直链(C3-C5)-亚烷基，
L3代表键、-CH2-CH2-或-CH＝CH-，
R2代表(C1-C4)-烷基，其可被氟取代最高达三次，
或者
代表环戊基或环己基，其可被相同或不同的选自氟、甲基和三氟甲基的基团单取代或双取代，
或者
代表式的6-元杂环基，其中
**表示连接至相邻苯基基团的点，
且
R4代表甲基、乙酰基或丙酰基，
或者
代表1,3-苯并噁唑-2-基、1,2-苯并噁唑-3-基或1,3-苯并噻唑-2-基，其可被选自氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基和三氟甲氧基的基团取代，
R3A代表氢、氟、氯、甲基或三氟甲基，
R3B代表氢、氟、氯、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基，
R3C代表氢、氟、氯、甲基或三氟甲基，
且
R3D代表氢、氟、氯、氰基、甲基、三氟甲基或三氟甲氧基。
在本发明的上下文中，非常特别优选式(I)的化合物及其盐、溶剂合物和盐的溶剂合物，其中
R1代表氢或氟，
L1代表乙烷-1,2-二基或1,4-亚苯基，
且
A代表下式的基团

其中
*表示连接至分子其余部分的各个点，
L3代表键或-CH2-CH2-，
R2代表叔丁基、环己基、4-(三氟甲基)环己基或1,3-苯并噁唑-2-基，其可被氯、氰基、甲基或三氟甲基取代，
R3C代表氢或氯，
且
R3D代表氢、氟或三氟甲基。
在基团的各个组合或优选组合中所明确指示的基团定义也可根据需要替换为其他组合的基团定义中的基团，而不管所指示的特定组合。非常特别优选上面提及的优选范围中的两个或多个的组合。
本发明还提供了用于制备本发明的式(I)化合物的方法，特征在于[A]和[B]中的任一种：
[A]使式(II)的化合物与式(III)的化合物在碱存在下反应，

其中R1和L1具有上面给出的含义，
且
T1和T2是相同或不同的并且代表(C1-C4)-烷基，

其中A具有上面给出的含义，
且
X1代表离去基团，例如，氯、溴、碘、甲磺酸酯基(mesylate)、三氟甲磺酸酯基(triflate)或甲苯磺酸酯基(tosylate)，
或
[B]使式(IV)的化合物与式(V)的化合物在碱存在下反应，

其中R1和A具有上面给出的含义，
且
T2代表(C1-C4)-烷基，

其中L1具有上面给出的含义，
T1代表(C1-C4)-烷基，
且
X2代表离去基团，例如，氯、溴、碘、甲磺酸酯基、三氟甲磺酸酯基或甲苯磺酸酯基，
分别得到式(VI)的化合物

其中R1、A、L1、T1和T2具有上面给出的含义，
然后通过酯基团-C(O)OT1和-C(O)OT2的水解转化为相应的式(I)的二羧酸；
以及任选地将以这种方式获得的式(I)的化合物分离成它们的对映异构体和/或非对映异构体和/或任选地与合适的(i)溶剂和/或(ii)碱或酸转化为它们的溶剂合物、盐和/或盐的溶剂合物。
用于方法步骤(II)+(III)→(VI)和(IV)+(V)→(VI)的合适的惰性溶剂为，例如，醚，如乙醚、二异丙基醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷或双(2-甲氧基乙基)醚；烃，如苯、甲苯、二甲苯、戊烷、己烷、庚烷、环己烷或矿物油级分；或偶极非质子溶剂，如丙酮、甲基乙基酮、乙腈、N,N-二甲基甲酰胺(DMF)、N,N-二甲基乙酰胺(DMA)、二甲亚砜(DMSO)、N,N'-二甲基丙烯脲(DMPU)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可使用这些溶剂的混合物。优选使用乙腈或二甲基甲酰胺。
具体而言，用于方法步骤(II)+(III)→(VI)和(IV)+(V)→(VI)的合适的碱为碱金属碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯；碱金属醇盐，例如甲醇钠或甲醇钾、乙醇钠或乙醇钾或叔丁醇钠或叔丁醇钾；碱金属氢化物，例如氢化钠或氢化钾；氨基化物(amides)，例如氨基钠、双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或二异丙基氨基锂；或有机金属化合物，例如正丁基锂或苯基锂。所使用的碱优选碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。在某些情况下，添加烷基化催化剂可能是有利的，所述烷基化催化剂例如溴化锂、碘化钠或碘化钾、四正丁基溴化铵或苄基三乙基氯化铵。
反应(II)+(III)→(VI)和(IV)+(V)→(VI)通常在0℃至+150℃、优选+50℃至+100℃的温度范围内进行。
方法步骤(VI)→(I)中酯基-C(O)OT1和-C(O)OT2的水解是通过常规方法在惰性溶剂中采用酸或碱处理酯而进行，其中在-C(O)OT2变体的情况中，通过采用酸处理将最初形成的盐转化为游离羧酸。在叔丁基酯的情况中，优选使用酸来进行酯裂解。
如果基团T1和T2不同，水解可任选地在一锅法反应中同时进行或在两个独立的反应步骤中进行。
用于这些反应的合适的惰性溶剂为水或通常用于酯裂解的有机溶剂。这些优选包括醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇或叔丁醇；或醚，例如乙醚、四氢呋喃、1,4-二噁烷或1,2-二甲氧基乙烷；或其他溶剂，例如二氯甲烷、丙酮、甲基乙基酮、N,N-二甲基甲酰胺或二甲亚砜。也可以使用这些溶剂的混合物。在碱性酯水解的情况中，优选使用水与二噁烷、四氢呋喃、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺和/或二甲亚砜的混合物。在与三氟乙酸反应的情况中，优选使用二氯甲烷，且在与氯化氢反应的情况中，优选使用四氢呋喃、乙醚、二噁烷或水。
合适的碱为常规无机碱。这些具体包括碱金属或碱土金属的氢氧化物，例如，氢氧化锂、氢氧化钠、氢氧化钾或氢氧化钡；或碱金属或碱土金属的碳酸盐，例如碳酸钠、碳酸钾或碳酸钙。优选氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾。
用于酯裂解的合适的酸为，一般而言，硫酸、氯化氢/盐酸、溴化氢/氢溴酸、磷酸、乙酸、三氟乙酸、甲苯磺酸、甲基磺酸或三氟甲基 磺酸或其混合物，如果合适，添加水。在叔丁基酯的情况中，优选氯化氢或三氟乙酸；在甲基酯的情况中，优选盐酸。
酯裂解通常在-20℃至+120℃、优选0℃至+80℃的温度范围内进行。
上面描述的方法步骤可在常压、加压或减压(例如从0.5至5巴)下进行；一般而言，所有反应均在大气压下进行。
对它们来说，式(II)的化合物可通过如下方法制备：采用式(VIII)的2-(2-甲氧基苯基)乙胺经由还原氨基化将5-氧代-5,6,7,8-四氢喹啉-2-腈(VII)转化为式(IX)的仲胺，然后与式(V)的化合物在碱存在下进行烷基化反应得到式(X)的叔胺，然后通过采用三溴化硼或溴化氢的处理除去酚甲醚基团，最后采用式(XII)的醇通过腈基的酸催化的溶剂解而将所得式(XI)的化合物转化为式(II)的二羧酸酯。

其中R1具有上面给出的含义，

其中R1具有上面给出的含义，

其中L1、T1和X2具有上面给出的含义，

其中L1、R1和T1具有上面给出的含义，

其中L1、R1和T1具有上面给出的含义，

其中T2具有上面给出的含义。
反应(VII)+(VIII)→(IX)在用于还原氨基化且在反应条件下是惰性的常规溶剂中进行，如果合适，在酸和/或脱水剂作为催化剂的存在下。这些溶剂包括，例如，四氢呋喃、甲苯、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、N,N-二甲基甲酰胺，以及醇，例如甲醇、乙醇、正丙醇或异丙醇；也可以使用这些溶剂的混合物。优选使用甲苯、甲醇和/或乙醇。合适的催化剂为常规有机酸，例如乙酸或对甲苯磺酸。
用于这些氨基化反应的合适的还原剂具体为氢硼化物，例如，硼氢 化钠、氰基硼氢化钠、三乙氧基硼氢化钠或四正丁基硼氢化铵；优选使用硼氢化钠。
反应(VII)+(VIII)→(IX)优选在两步法中进行，首先在+50℃至+120℃的温度范围内进行(用于亚胺缩合反应)，随后在0℃至+30℃的温度范围内进行(用于硼氢化还原反应)。
关于溶剂、碱和温度，反应步骤(IX)+(V)→(X)中的烷基化反应在与上面所描述的用于反应(IV)+(V)→(VI)的反应条件类似的反应条件下进行。
反应步骤(X)→(XI)中的酚甲醚基团的裂解是通过常规方法进行的，通过在-20℃至+10℃的温度下在二氯甲烷中采用三溴化硼处理或者通过与溴化氢于冰醋酸或水中的溶液加热至+100℃至+130℃。如果在这些反应条件下，酯基-C(O)OT1和/或腈基——全部或部分地——同时水解，则以这种方式形成式(XIII)的二羧酸可被再次酯化为式(II)的二羧酸酯，例如，随后在氯化氢或亚硫酰氯的存在下通过采用甲醇或乙醇的处理而再次酯化[T1＝T2＝(II)中的甲基或乙基]，

其中L1和R1具有上面给出的含义。
式(IV)的化合物可通过如下方法制备：首先借助氢溴酸水溶液将上述式(IX)的化合物转化为式(XIV)的羟基羧酸，然后与式(XII)的醇在酸催化下进行酯化得到式(XV)的化合物，然后将式(XV)的胺化合物转化为式(XVI)的受保护的衍生物，随后采用式(III)的化合物在碱存在下进行烷基化得到式(XVII)的化合物，最后再次除去临时保护基团PG，

其中R1具有上面给出的含义，

其中R1具有上面给出的含义，

其中T2具有上面给出的含义，

其中R1和T2具有上面给出的含义，

其中R1和T2具有上面给出的含义，
且
PG代表合适的临时氨基保护基团，例如，叔丁氧基羰基，

其中A和X1具有上面给出的含义，

其中A、PG、R1和T2具有上面给出的含义。
转化反应(IX)→(XIV)→(XV)以类似于上面所描述的反应顺序(X)→(XI)[或(XIII)]→(II)的方式进行。
化合物(XVI)中合适的保护基PG为常规的氨基保护基，具体为那些非苄型氨基甲酸酯类型，例如，烯丙基氧基羰基(Alloc)、叔丁氧基羰基(Boc)或9-芴基甲氧基羰基(Fmoc)。在本文中，选择保护基PG以便使得在反应步骤(XVII)→(IV)中用于去除该保护基的条件与所采用的各个 酯基T2相容。保护基的引进和去除是通过常规方法进行的[参见，例如，T.W.Greene和P.G.M.Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis,Wiley,New York,1999]。优选使用叔丁氧基羰基(Boc)。
关于溶剂、碱和温度，在反应步骤(XVI)+(III)→(XVII)中的烷基化是在与上面所描述的反应(II)+(III)→(VI)中的反应条件类似的反应条件下进行的。
上面所示式(VII)的化合物本身是新的并且可从氯代化合物(XVIII)开始、通过钯催化的卤素/氰化物交换来制备，这是文献中已知的(参见下面的反应方案1)。反应优选在四(三苯基膦)钯催化剂的辅助下，在偶极非质子溶剂例如N,N-二甲基甲酰胺或N,N-二甲基乙酰胺中，在+80℃至+150℃的温度下使用氰化锌进行。

上面描述的反应可在常压、加压或减压(例如0.5至5巴)下进行；一般而言，所有反应都在大气压下进行。
如果有利，甚至可在化合物(II)、(IV)、(VI)、(IX)、(X)、(XI)、(XIII)、(XIV)、(XV)、(XVI)或(XVII)的阶段将本发明的化合物分离成相应的对映异构体和/或非对映异构体，然后根据上面所描述的方法顺序，使其以分离的形式进一步反应。立体异构体的这种分离可通过本领域技术人员已知的常规方法进行。在本发明上下文中，优选使用在非手性或手性分离相上进行的色谱方法；在羧酸作为中间体或终产物的情况中，或者还可使用手性碱经由非对映异构体盐而实现分离。
式(III)、(V)、(VIII)、(XII)和(XVIII)的化合物或者是市售可得的或者本身在文献中有描述，或者它们可以对本领域技术人员而言显而易见的方式以通过类似于文献中公开的方法制备。用于制备起始原料的许多详细方法和文献参考也可在实验部分中起始原料和中间体的制备部分中 找到。
本发明化合物的制备可以示例的方式通过下述反应方案说明：
方案1

[参见S.J.Stachel et al.,Bioorg.Med.Chem.Lett.22,240-244(2012)；M.Vanejevs et al.,J.Med.Chem.51(3),634-647(2008)；G.R.Pettit et al.,J.Org.Chem.33(3),1089-1092(1968)]。
方案2

【X1＝Cl或Br】。
方案3

[X1＝Cl或Br；X2＝Cl或I]。
本发明的化合物具有有用的药理学性质并且可用于预防和治疗人和动物的疾病。
在本发明上下文中，术语“治疗(treatment)”或“治疗(treat)”包括抑制、延缓、阻止、改善、弱化、限制、减少、压制、逆转或治愈疾病、病症、紊乱、损伤或健康损害以及这些状态和/或这些状态的症状的发展、病程或进展。本文中，术语“疗法(therapy)”应理解为与 术语“治疗(treatment)”同义。
在本发明上下文中，术语“预防(prevention)”、“预防(prophylaxis)”或“预防(precaution)”是作为同义词使用的，并且指的是避免或减少获得、感染、遭受或患有疾病、病症、紊乱、损伤或健康损害的风险、这些状态和/或这些状态的症状的发展或进展。
疾病、病症、紊乱、损伤或健康损害的治疗或预防可部分地或完全地发生。
本发明的化合物是可溶性鸟苷酸环化酶的有效的激活剂。它们导致血管舒张、血小板聚集的抑制和血压的降低，以及增加的冠状动脉血流量和微循环。这些活性是经由直接的不依赖血红素的可溶性鸟苷酸环化酶的激活和细胞内cGMP水平的增加而介导的。
此外，本发明的化合物具有其他有利的性质，具体而言，是关于它们的肺选择性作用(不同于全身作用)、它们的肺停留时间和/或它们在肺内给药后的作用持续时间。
本发明的化合物特别适合于治疗和/或预防心血管、心肺、血栓栓塞、纤维变性和肺的疾病。
因此，本发明的化合物可用于治疗和/或预防心血管和心肺疾病的药物中，所述心血管和心肺疾病例如高血压、心力衰竭、冠心病、稳定型和不稳定型心绞痛、肺动脉高压(PAH)和继发性肺动脉高压(PH)、肾性高血压、外周血管和心血管障碍、心律失常、房性和室性心律失常，以及受损的传导例如，I-III级房室传导阻滞、室上性快速性心律失常、心房颤动、心房扑动、心室纤颤、心室扑动、室性快速性心律失常、尖端扭转型室性心动过速、房性和室性期外收缩、房室交接区性期前收缩、病窦综合征、晕厥、房室结折返性心动过速、沃-帕-怀综合征、急性冠脉综合征(ACS)、自身免疫性心脏病(心包炎、心内膜炎、瓣膜炎(valvolitis)、主动脉炎、心肌病)、拳师犬心肌病(boxer cardiomyopathy)、动脉瘤、休克例如心源性休克、感染性休克和过敏性休克，还用于治疗和/或预防血栓栓塞性疾病和局部缺血例如心肌缺血、心肌梗死、中风、心脏肥大、短暂性和局部缺血发作(transistory and ischaemic attacks)、先兆子痫、炎症性心血管疾病、冠状动脉和外周动脉的痉挛，水肿形成，例如，肺水肿、脑水肿、肾水肿或心力衰竭 引起的水肿、受损的外周灌注、再灌注损伤、动脉和静脉血栓形成、微量白蛋白尿、心力衰竭、内皮功能障碍，微血管和大血管损伤(血管炎)，以及还用于预防再狭窄，例如在溶栓治疗、经皮腔内血管成形术(PTA)、经皮腔内冠状动脉成形术(PTCA)、心脏移植手术和搭桥手术之后的再狭窄。
在本发明的上下文中，术语“肺动脉高压”包含其原发和继发亚形式两种，如下面根据它们各自的病因学通过达纳点分类法所定义的[参见D.Montana and G.Simonneau,in：A.J.Peacock et al.(Eds.),Pulmo-nary Circulation.Diseases and their treatment,第3版，Hodder Arnold Publ.,2011,pp.197-206；M.M.Hoeper et al.,J.Am.Coll.Cardiol.2009,54(1),S85-S96]。具体而言，这些包括组1的肺动脉高压(PAH)，其中，包括自发性和家族性形式(分别为IPAH和FPAH)。此外，PAH也包含新生儿的持续性肺动脉高压和与下列疾病相关的相关性肺动脉高压(APAH)：胶原性疾病，先天性系统性肺分流病变(congenital systemic pulmonary shunt lesions)，门静脉高压，HIV感染，摄入某种药物和药剂(例如食欲抑制剂)，具有显著的静脉/毛细管组分的疾病——例如肺静脉闭塞病和肺毛细血管瘤，或者其他疾病——例如甲状腺疾病、糖原贮积病、戈谢病、遗传性毛细血管扩张症、血红蛋白病、骨髓增殖性疾病和脾切除术。达纳点分类法的组2包括患有诱发性左心疾病(causative left heart disorder)的PH患者，例如心室疾病、心房疾病或瓣膜疾病。组3包括与肺部疾病相关的肺动脉高压形式，所述肺部疾病例如，慢性阻塞性肺病(COPD)、间质性肺病(ILD)、肺纤维化(IPF)和/或低氧血症(例如，睡眠呼吸暂停综合征(sleep apnoe syndrome)、肺泡通气不足、慢性高原病、遗传性畸形)。组4包括患有慢性血栓性疾病和/或栓塞性疾病的PH患者，例如近端和远端肺动脉的血栓栓塞性堵塞(CTEPH)或非血栓性栓塞(例如由肿瘤疾病、寄生物、异物造成的)的情况。组5中总结了肺动脉高压不太常见的形式，例如，在患有结节病、组织细胞增多症X或淋巴管瘤病的患者中。
在本发明上下文中，术语“心力衰竭”包括急性和慢性形式的心力衰竭，以及更具体或相关的疾病类型，例如急性代偿失调性心力衰竭、右心室衰竭、左心室衰竭、全心衰竭、缺血性心肌病、扩张型心肌病、 肥厚型心肌病、特发性心肌病、先天性心脏缺损、心瓣膜缺陷、与心瓣膜缺陷相关的心力衰竭、二尖瓣狭窄、二尖瓣闭锁不全、主动脉瓣狭窄、主动脉瓣闭锁不全、三尖瓣狭窄、三尖瓣闭锁不全、肺动脉瓣狭窄、肺动脉瓣闭锁不全、混合性心瓣膜缺陷、心肌炎症(心肌炎)、慢性心肌炎、急性心肌炎、病毒性心肌炎、糖尿病性心力衰竭、酒精中度性心肌病、心肌贮积(storage)病、以及舒张性心力衰竭和收缩性心力衰竭。
此外，本发明的化合物也用于治疗和/或预防动脉硬化、受损的脂类代谢、血脂蛋白过少症、血脂障碍、高甘油三酯血症、高脂血症、混合性高脂血症、高胆固醇血症、无β-脂蛋白血症、谷固醇血症、黄色瘤病、丹吉尔病、肥胖(adiposity)、肥胖症(obesity)以及代谢综合征。
此外，本发明的化合物还可用于治疗和/或预防原发性和继发性雷诺现象、微循环障碍、跛行、耳鸣、外周和自主神经病、糖尿病性微血管病、糖尿病性视网膜病、糖尿病性四肢溃疡、坏疽、CREST综合征、红斑狼疮(erythematosis)、甲癣和风湿病。
本发明的化合物还可额外地用于预防局部缺血和/或再灌注相关的器官或组织损伤，以及作为添加剂用于人或动物来源的器官、器官部分、组织或组织部分的灌注和保存溶液，特别是用于外科手术或移植医学领域。
此外，本发明的化合物适合用于治疗和/或预防肾病，尤其是用于肾功能不全和肾功能衰竭。在本发明上下文中，术语肾功能不全和肾功能衰竭包含其急性和慢性表现两者，以及潜在的或相关的肾病，例如肾血灌注不足，透析时低血压，梗阻性尿路病，肾小球病，肾小球肾炎，急性肾小球肾炎，肾小球硬化症，肾小管间质疾病，肾病疾病(nephropathic disease)(如原发性和先天性肾病)，肾炎，免疫性肾病(如肾移植排斥和免疫复合物诱导的肾病，毒性物质诱导的肾病，造影剂诱导的肾病，糖尿病性和非糖尿病性肾病，肾盂肾炎，肾囊肿，肾硬化；高血压性肾硬化和肾病综合征，其可通过以下进行诊断性表征：例如肌酐和/或水排泄的异常减少，尿素、氮、钾和/或肌酐的血药浓度的异常升高，肾脏酶(例如谷酰基合成酶)活性的改变，尿液渗透压或尿量的改变，微量白蛋白尿的增加，大量白蛋白尿(macroalbuminuria) 的增加，肾小球和小动脉上的损伤，肾小管扩张，高磷酸盐血症和/或需要透析。本发明也包含本发明的化合物用于治疗和/或预防肾功能不全后遗症的用途，所述肾功能不全后遗症例如高血压、肺水肿、心力衰竭、尿毒症、贫血、电解质紊乱(例如高钙血症(hypercalemia)、低钠血症)以及骨和碳水化合物的代谢失调。
此外，本发明的化合物适合用于治疗和/或预防泌尿科疾病,例如良性前列腺综合征(BPS)、良性前列腺增生(BPH)、良性前列腺肥大(BPE)、膀胱出口梗阻(BOO)、下泌尿道综合征(LUTS)、神经源性膀胱过度活动症(OAB)、尿失禁(例如混合性尿失禁、急迫性尿失禁、压力性尿失禁或充溢性尿失禁(MUI、UUI、SUI、OUI))、骨盆痛、以及勃起功能障碍和女性性功能障碍。
本发明的化合物也适合用于治疗和/或预防哮喘病、慢性阻塞性肺疾病(COPD)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性肺损伤(ALI)、α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)、肺纤维化、肺气肿(例如由吸烟诱导的肺气肿)和囊性纤维化(CF)。
在本发明中所描述的化合物也是用于控制以NO/cGMP系统紊乱为特征的中枢神经系统疾病的活性化合物。具体而言，它们适合用于在认知障碍后提高感知、增强注意集中能力、改善学习能力或记忆力，所述认知障碍为例如具体与以下情形/疾病/综合征中伴随出现的认知障碍：例如轻度认知障碍、年龄相关的学习和记忆力紊乱、年龄相关的记忆丧失、血管性痴呆、颅脑外伤、中风、中风后痴呆、创伤后颅脑创伤、注意力集中的整体失调、具有学习和记忆问题的儿童的注意力集中失调、阿尔茨海默病、路维小体痴呆、伴随额叶退化的痴呆(包括皮克综合征、帕金森病、进行性核性麻痹)、伴随皮质基底退化的痴呆、肌萎缩性侧索硬化症(ALS)、亨廷顿舞蹈病、脱髓鞘、多发性硬化、丘脑退化、Creutzfeld-Jacob痴呆、HIV痴呆、伴随痴呆的精神分裂症或科尔萨科夫氏精神病。它们也适合用于治疗和/或预防中枢神经系统疾病，例如焦虑、紧张和抑郁的状态、CNS-相关的性功能障碍和睡眠失调，以及用于防治食物、兴奋剂和成瘾物质的病理性进食障碍。
此外，本发明的化合物也适合用于调节脑血流量并因而是用于防治偏头痛的有效药剂。它们也适合用于预防和防治脑梗死(脑卒中)后遗 症，例如中风、脑缺血和颅脑损伤。本发明的化合物也可用于控制疼痛状态。
此外，本发明的化合物具有抗炎作用并因此可用作治疗和/或预防下述疾病的抗炎药：败血症(SIRS)、多器官衰竭(MODS、MOF)、肾脏的炎性疾病、慢性肠炎症(IBD、克罗恩氏病、UC)、胰腺炎、腹膜炎、类风湿性疾病、炎性皮肤疾病和炎性眼病。
此外，本发明的化合物适合用于治疗和/或预防内脏器官——例如肺、心、肾、骨髓且尤其是肝——的纤维化疾病，以及皮肤病学纤维化和眼的纤维化疾病。在本发明上下文中，术语“纤维化疾病”尤其包括以下疾病：例如肝纤维化、肝硬化、肺纤维化、心内膜心肌纤维化、肾病、肾小球性肾炎、肾间质性纤维化、由糖尿病导致的纤维化损伤、骨髓纤维化和类似纤维化疾病、硬皮病、硬斑病、瘢痕疙瘩、肥厚性瘢痕、痣、糖尿病视网膜病变、增生性玻璃体视网膜病变和结缔组织疾病(例如结节病)。本发明的化合物还可用于促进伤口愈合，用于控制术后瘢痕，例如由青光眼手术导致的瘢痕，以及在美容上用于老化和角质化的皮肤。
由于它们的活性，本发明的化合物特别适合用于治疗和/或预防心血管疾病和心肺疾病，例如原发和继发形式的肺动脉高压、心力衰竭、心绞痛和高血压，以及用于治疗和/或预防血栓栓塞性疾病、局部缺血、血管疾病、受损的微循环、肾功能不全、纤维化疾病和动脉硬化。
本发明还提供本发明的化合物用于治疗和/或预防疾病——特别是上面提及的疾病——的用途。
本发明还提供本发明的化合物用于制备用于治疗和/或预防疾病——特别是上面提及的疾病——的药物的用途。
本发明还提供了用于治疗和/或预防疾病——特别是上面提及的疾病——的包含至少一种本发明化合物的药物。
本发明还提供本发明的化合物在用于治疗和/或预防疾病——特别是上面提及的疾病——的方法中的用途。
本发明还提供治疗和/或预防疾病——特别是上面提及的疾病——的方法，其使用有效量的至少一种本发明的化合物。
本发明的化合物可单独使用，或者，如果需要，可与其他活性化合 物结合使用。本发明还涉及包含至少一种本发明化合物以及一种或多种其他活性化合物的药物，所述药物特别地用于治疗和/或预防上面提及的疾病。作为合适的结合使用的活性化合物，我们可例如且优选地提及：
●有机硝酸盐和NO供体，例如硝普钠、硝化甘油、单硝酸异山梨酯、二硝酸异山梨酯、吗多明或SIN-1以及吸入性NO；
●抑制环鸟苷一磷酸(cGMP)和/或环腺苷一磷酸(cAMP)降解的化合物，例如磷酸二酯酶(PDE)1、2、3、4和/或5的抑制剂，特别是PDE 4抑制剂，例如罗氟司特或revamilast，以及PDE 5抑制剂，例如西地那非、伐地那非、他拉达非、乌地那非、达生他非、阿伐那非、米罗那非或罗地那非；
●不依赖NO但依赖血红素的鸟苷酸环化酶刺激剂，特别是瑞司瓜特和在WO 00/06568、WO 00/06569、WO 02/42301、WO03/095451、WO 2011/147809、WO 2012/004258、WO2012/028647和WO 2012/059549中描述的化合物；
●前列环素类似物和IP受体激动剂，例如且优选伊洛前列素、贝前列素、曲罗尼尔、依前列醇或NS-304；
●内皮缩血管肽受体拮抗剂，例如且优选波生坦、达卢生坦、安立生坦或西它生坦(sitaxsentan)；
●人中性粒细胞弹性蛋白酶(HNE)抑制剂，例如且优选西维来司他或DX-890(Reltran)；
●抑制信号转导级联的化合物，尤其是来自酪氨酸激酶抑制剂组的化合物，例如且优选达沙替尼、尼洛替尼、波舒替尼、瑞戈非尼、索拉菲尼、舒尼替尼、西地尼布、阿昔替尼、替拉替尼、伊马替尼、布立尼布(brivanib)、帕唑帕尼、伐他拉尼、吉非替尼、厄洛替尼、拉帕替尼、卡纽替尼、来妥替尼(lestaurtinib)、培利替尼、司马沙尼、马赛替尼或坦度替尼；
●Rho激酶抑制剂，例如且优选法舒地尔、Y-27632、SLx-2119、BF-66851、BF-66852、BF-66853、KI-23095或BA-1049；
●用于例如慢性阻塞性肺病(COPD)或者支气管哮喘的治疗的抗阻塞剂，例如且优选吸入性或全身性给药的β-受体模拟物(例如贝 多拉君)或吸入性给药的抗毒簟碱能(anti-muscarinergic)物质；
●用于例如慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管哮喘或肺纤维化的治疗的抗炎剂和/或免疫抑制剂，例如且优选全身性或吸入性给药的皮质类固醇、氟替卡松(flutiform)、吡非尼酮、乙酰半胱氨酸、硫唑嘌呤或BIBF-1120；
●用于例如肺或其他器官瘤形成的治疗的化疗药物；
●用于全身性和/或吸入性的治疗肺部疾病的活性化合物，所述肺部疾病例如囊性纤维化(α-1-抗胰蛋白酶、氨曲南、ivacaftor、lumacaftor、阿他卢仑、阿米卡星、左氧氟沙星)、慢性阻塞性肺病(COPD)(LAS40464、PT003、SUN-101)、急性呼吸窘迫综合征(ARDS)和急性肺损伤(ALI)(干扰素-β-1a、traumakines)、阻塞性睡眠呼吸暂停(VI-0521)、支气管扩张(甘露醇、环丙沙星)、闭塞性细支气管炎(环孢霉素、氨曲南)和败血症(帕昔单抗、万汶、ART-123)；
●用于治疗肌肉萎缩症的活性化合物，例如艾地苯醌；
●抗血栓形成剂，例如且优选血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或纤维蛋白溶酶原物质(profibrinolytic substances)；
●用于降低血压的活性化合物，例如且优选钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻断剂、β-受体阻断剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂；和/或
●改变脂肪代谢的活性化合物，例如且优选甲状腺受体激动剂；胆固醇合成抑制剂，例如且优选HMG-CoA还原酶或角鲨烯合成抑制剂、ACAT抑制剂、CETP抑制剂、MTP抑制剂、PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂、胆固醇吸收抑制剂、脂肪酶抑制剂、聚合胆汁酸吸附剂、胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
抗血栓形成剂应优选理解为选自血小板聚集抑制剂、抗凝血剂或纤维蛋白溶酶原物质的化合物。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与血小板聚集抑制剂联合给药，所述血小板聚集抑制剂例如且优选阿司匹林、氯吡格雷、 噻氯匹定或双嘧达莫。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与凝血酶抑制剂联合给药，所述凝血酶抑制剂例如且优选希美加群、美拉加群、达比加群、比伐卢定或克赛。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂联合给药，所述GPIIb/IIIa拮抗剂例如且优选替罗非班或阿昔单抗。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与因子Xa抑制剂联合给药，所述因子Xa抑制剂例如且优选利伐沙班、阿哌沙班、非地沙班、雷扎沙班、磺达肝素、艾卓肝素、DU-176b、PMD-3112、YM-150、KFA-1982、EMD-503982、MCM-17、MLN-1021、DX9065a、DPC 906、JTV 803、SSR-126512或SSR-128428。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与肝素或低分子量(LMW)肝素衍生物联合给药。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与维生素K拮抗剂联合给药，所述维生素K拮抗剂例如且优选香豆素。
用于降低血压的药剂应优选理解为选自以下的化合物：钙拮抗剂、血管紧张素AII拮抗剂、ACE抑制剂、内皮缩血管肽拮抗剂、肾素抑制剂、α-受体阻滞剂、β-受体阻滞剂、盐皮质激素受体拮抗剂和利尿剂。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与钙拮抗剂联合给药，所述钙拮抗剂例如且优选硝苯地平、氨氯地平、维拉帕米或地尔硫卓。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与α-1-受体阻断剂联合给药，所述α-1-受体阻断剂例如且优选哌唑嗪。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与β-阻断剂联合给药，所述β-阻断剂例如且优选普萘洛尔、阿替洛尔、噻吗洛尔、吲哚洛尔、阿普洛尔、氧烯洛尔、喷布洛尔、布拉洛尔、美替洛尔、纳多洛尔、甲吲洛尔、卡拉洛尔、索他洛尔、美托洛尔、倍他洛尔、塞利洛尔、比索洛尔、卡替洛尔、艾司洛尔、拉贝洛尔、卡维地洛、阿达洛尔、兰地洛尔、奈比洛尔、依泮洛尔或布新洛尔。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂联合给药，所述血管紧张素AII拮抗剂例如且优选氯沙坦、坎地 沙坦、缬沙坦、替米沙坦或恩布沙坦。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与ACE抑制剂联合给药，所述ACE抑制剂例如且优选依那普利、卡托普利、赖诺普利、雷米普利、地拉普利、福辛普利、奎诺普利、培哚普利或川多普利(trandopril)。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与内皮缩血管肽拮抗剂联合使用，所述内皮缩血管肽拮抗剂例如且优选波生坦、达卢生坦、安立生坦或西他生坦(sitaxsentan)。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与肾素抑制剂联合给药，所述肾素抑制剂例如且优选阿利吉仑、SPP-600或SPP-800。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂联合给药，所述盐皮质激素受体拮抗剂例如且优选螺内酯或依普利酮。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与利尿剂联合给药，所述利尿剂例如且优选呋塞米、布美他尼、托拉塞米、苄氟噻嗪、氯噻嗪、氢氯噻嗪、氢氟噻嗪、甲氯噻嗪、泊利噻嗪、三氯噻嗪、氯噻酮、吲达帕胺、美托拉宗、喹乙宗、乙酰唑胺、双氯非那胺、醋甲唑胺、甘油、异山梨醇、甘露醇、阿米洛利或氨苯蝶啶。
改变脂肪代谢的药剂应优选理解为指选自以下的化合物：CETP抑制剂；甲状腺受体激动剂；胆固醇合成抑制剂，例如HMG-CoA还原酶或角鲨烯合成抑制剂；ACAT抑制剂；MTP抑制剂；PPAR-α、PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂；胆固醇吸收抑制剂；聚合胆汁酸吸附剂；胆汁酸再吸收抑制剂；脂肪酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与CETP抑制剂联合给药，所述CETP抑制剂例如且优选托塞曲匹(torcetrapib)、(CP-5294/4)、JJT-705或CETP-疫苗(Avant)。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与甲状腺受体激动剂联合给药，所述甲状腺受体激动剂例如且优选D-甲状腺素、3,5,3'-三碘甲状腺原氨酸(T3)、CGS 23425或阿昔替罗(axitirome)(CGS26214)。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与他汀类 HMG-CoA-还原酶抑制剂联合给药，所述他汀类HMG-CoA还原酶抑制剂例如且优选洛伐它汀、辛伐他汀、普伐他汀、氟伐地汀、阿托伐他汀、罗伐他汀或匹伐他汀。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂联合给药，所述角鲨烯合成抑制剂例如且优选BMS-188494或TAK-475。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与ACAT抑制剂联合给药，所述ACAT抑制剂例如且优选阿伐麦布、甲亚油酰胺、帕替麦布、依鲁麦布或SMP-797。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与MTP抑制剂联合给药，所述MTP抑制剂例如且优选英普他派、BMS-201038、R-103757或JTT-130。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-γ激动剂联合给药，所述PPAR-γ激动剂例如且优选吡格列酮或罗格列酮。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与PPAR-δ激动剂联合给药，所述PPAR-δ激动剂例如且优选GW 501516或BAY68-5042。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂联合给药，所述胆固醇吸收抑制剂例如且优选依泽替米贝、替奎安或帕马苷。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与脂肪酶抑制剂联合给药，所述脂肪酶抑制剂例如且优选奥利司他。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与聚合胆汁酸吸附剂联合给药，所述聚合胆汁酸吸附剂例如且优选消胆胺、考来替泊、考来索文(colesolvam)、考来胶(CholestaGel)或考来替兰(colestimide)。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂联合给药，所述胆汁酸再吸收抑制剂例如且优选ASBT(＝IBAT)抑制剂，例如AZD-7806、S-8921、AK-105、BARI-1741、SC-435或SC-635。
在本发明的一优选实施方案中，本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂联合给药，所述脂蛋白(a)拮抗剂例如且优选吉卡宾钙(gemcabene  calcium)(CI-1027)或烟酸。
本发明还涉及药物，其包含至少一种本发明的化合物，通常与一种或多种惰性、无毒的、药学上合适的赋形剂一起，并且涉及所述药物用于上述目的的用途。
本发明的化合物可具有全身和/或局部作用。为此，它们可以以合适的方式给药，例如通过口服、肠胃外、肺内、鼻、舌下、舌、颊、直肠、真皮、经皮、结膜或耳给药，或者作为植入物或支架。
对于这些给药途径，本发明的化合物可以以合适的剂量形式给药。
根据现有技术起作用以快速和/或以修饰的方式释放本发明化合物的剂量形式适合于口服给药，所述剂量形式包含结晶和/或无定形和/或溶解形式的本发明化合物，例如片剂(无包衣的或包衣片剂，例如具有肠溶包衣或者具有延缓溶解或不溶性的包衣的片剂，所述包衣控制本发明化合物的释放)，在口腔中迅速崩解的片剂或膜剂/薄片剂(wafer)、膜剂/冻干剂、胶囊剂(例如硬明胶或软明胶胶囊)、糖衣片剂、颗粒剂、丹剂、粉剂、乳液剂、混悬剂、气雾剂或者溶液剂。
肠胃外给药可以绕过吸收步骤(例如静脉内、动脉内、心内、椎内或腰椎内)或者包括吸收(例如肌内、皮下、皮内、经皮或腹膜内)。适于肠胃外给药的给药形式特别为溶液剂、混悬剂、乳液剂、冻干剂或无菌粉剂形式的注射制剂和输注制剂。
合适的其他给药途径为例如吸入药物形式(特别是粉末吸入剂、喷雾剂、气雾剂)；滴鼻剂；溶液剂、喷雾剂；用于舌、舌下或颊给药的片剂、膜剂/薄片剂或胶囊剂；栓剂；耳部或眼部制剂；阴道胶囊剂；水性混悬剂(洗液、振荡混合剂(shaking mixture))；亲脂性混悬剂；软膏剂；乳膏剂(cream)；经皮治疗体系(例如贴剂)；乳剂；糊剂；泡沫剂；粉剂(dusting powder)；植入物或支架。
优选口服、肺内(吸入)和静脉内给药。
本发明的化合物可转化为所述的给药形式。这可以以本身已知的方式通过与惰性、无毒的、药学上合适的赋形剂混合进行。这些赋形剂尤其包括载体(例如微晶纤维素、乳糖、甘露醇)、溶剂(例如液态聚乙二醇)、乳化剂和分散剂或润湿剂(例如十二烷基硫酸钠、聚氧脱水山梨糖醇油酸酯)、粘合剂(例如聚乙烯基吡咯烷酮)、合成的和天然的 聚合物(例如白蛋白)、稳定剂(例如抗氧化剂，例如，抗坏血酸)、着色剂(例如无机颜料，例如，铁氧化物)以及味道和/或气味遮蔽剂。
一般而言，对于肠胃外给药，已证明有利的是，给药量为约0.001-1mg/kg体重、优选约0.01-0.5mg/kg体重以达到有效的结果。对于口服给药，剂量为约0.01-100mg/kg体重、优选约0.01-20mg/kg体重、非常特别优选约0.1-10mg/kg体重。对于肺内给药，剂量一般为每次吸入约0.1-50mg。
然而，如果合适，可能必须偏离所述用量，特别是随着体重、给药途径、个体对于活性化合物的响应、制剂类型以及给药的时间或间隔而变化。因此，在一些情况中，低于上述最小量可能是足够的，而在其他情况中，必须超过所述上限。当给予较大用量时，可建议将这些用量在一天内分成若干个单独剂量。
下述示例性实施例解释本发明。本发明不限于这些实施例。
除非另有说明，下述实验和实施例中的百分比数据是重量百分比；份数为重量份。对于液/液型溶液的溶剂比例、稀释比和浓度数据在每种情况下均以体积计。
A.实施例
缩略语和缩略词：
abs.         绝对的
Ac           乙酰基
aq.          水性的，水溶液
Boc          叔丁氧基羰基
Ex           实施例
Bu           丁基
c            浓度
cat.         催化的
CI           化学电离(在MS中)
d            天
TLC          薄层色谱法
DCI          直接化学电离(在MS中)
de           非对映体过量
DMA          N,N-二甲基乙酰胺
DMF          N,N-二甲基甲酰胺
DMSO         二甲亚砜
ee           对映体过量
EI           电子轰击电离(在MS中)
ent          对映异构体纯的，对映体异构体
eq.          当量
ESI          电喷雾电离(在MS中)
Et           乙基
GC           气相色谱
sat.         饱和的
h            小时
HPLC         高压高效液相色谱
iPr          异丙基
conc.        浓的
LC-MS        液相色谱质谱联用
Me           甲基
min          分钟
MS           质谱
NMR          核磁共振波谱
p            对位
Ph           苯基
Pr           丙基
rac          外消旋的，外消旋体
Rf           保留指数(在TLC中)
RP           反相(在HPLC中)
RT           室温
Rt           保留时间(在HPLC或GC中)
tBu          叔丁基
TFA          三氟乙酸
THF          四氢呋喃
Ts           甲苯磺酰基(tosyl)
UV           紫外光谱
v/v          (溶液的)体积比
GC-MS和LC-MS方法：
方法1(LC-MS)：
仪器：Waters Acquity SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ，50mm x 1mm；流动相A：1L水+0.25ml浓度为99％的甲酸，流动相B：1L乙腈+0.25ml浓度为99％的甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；流速：0.40ml/min；炉温：50℃；UV检测：210-400nm。
方法2(LC-MS)：
仪器：配有Waters UPLC Acquity的Micromass Quattro Premier；柱：Thermo Hypersil GOLD 1.9μ，50mm x 1mm；流动相A：1L水+0.5ml浓度为50％的甲酸，流动相B：1L乙腈+0.5ml浓度为50％的甲酸；梯度：0.0min 97％A→0.5min 97％A→3.2min 5％A→4.0min 5％A；流速：0.3ml/min；炉温：50℃；UV检测：210nm。
方法3(LC-MS)：
仪器：Waters Acquity SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ，50mm x 1mm；流动相A：1L水+0.25ml浓度为99％的甲酸，流动相B：1L乙腈+0.25ml浓度为99％的甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；流速：0.40ml/min；炉温：50℃；UV检测：208-400nm。
方法4(LC-MS)：
仪器：Waters Acquity SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ，30mm x 2mm；流动相A：1L水+0.25ml浓度为99％的甲酸，流动相B：1L乙腈+0.25ml浓度为99％的甲酸；梯度：0.0min 90％A→1.2min 5％A→2.0min 5％A；流速：0.60ml/min；炉温：50℃；UV检测：208-400nm。
方法5(GC-MS)：
仪器：Thermo DFS,Trace GC Ultra；柱：Restek RTX-35，15m x200μm x 0.33μm；恒定氦气流速：1.20ml/min；炉温：60℃；进样口：220℃；梯度：60℃，30℃/min→300℃(保持3.33min)。
方法6(LC-MS)：
仪器：Waters Acquity SQD UPLC系统；柱：Waters Acquity UPLC HSS T3 1.8μ，50mm x 1mm；流动相A：1L水+0.25ml浓度为99％的甲酸，流动相B：1L乙腈+0.25ml浓度为99％的甲酸；梯度：0.0min 95％A→6.0min 5％A→7.5min 5％A；流速：0.35ml/min；炉温：50℃；UV检测：210-400nm。
起始原料和中间体：
实施例1A
3-氨基环己-2-烯-1-酮

使用配有回流冷凝器的水分离器，将250g(2.2mol)环己烷-1,3-二酮和180.45g(2.3mol)乙酸铵于1.3升甲苯中的溶液回流加热2小时。然后将反应物浓缩至干。残余物用1.3升乙酸乙酯和100ml甲醇溶解并加热至110℃。然后将该溶液进行热过滤并缓慢冷却至室温。然后将该溶液在冰箱中在约4℃下储存过夜。滤出所得的晶状沉淀并减压干燥。得到66.59g(0.60mol)第一批目标产物。在减压下，将回收的滤液浓缩至约800ml的体积，接种少量晶状产物，然后在约4℃下储存12天。滤出所得的晶状沉淀并减压干燥。又得到13.28g(0.12mol)目标产物。在减压下，将回收的滤液浓缩至干。将残余物溶解于100ml乙酸乙酯和甲醇(10:1)的混合物中，施加于硅胶并在硅胶上进行色谱纯化(流动相：乙酸乙酯/甲醇10:1)。又得到113.79g(1.02mol)所需产物，其为黄色固体。以此方式，一共获得了193.66g(1.74mol，理论值的78％)目标产物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：1.71-1.84(m，2H),2.01(t, 2H),2.25(t,2H),4.91(s,1H),6.39-6.99(br.s,2H)。
实施例2A
7,8-二氢喹啉-2,5(1H,6H)-二酮

在搅拌下，将113.79g(1.02mol)3-氨基环己-2-烯-1-酮和114.37ml(1.19mol)丙酸甲酯在105℃下加热1小时。然后将形成的黑色均一溶液进一步缓慢加热到170℃。20min后(温度：135℃)，形成粘稠的材料，并有明显的气体产生。又15min后(温度：160℃)，当气体的产生减少时，反应材料变得甚至更加粘稠。总共42min后，已经达到170℃的温度。在该温度下又13min后，使反应材料冷却至室温。然后加入200ml二氯甲烷，将混合物短暂地加热并置于超声波浴中，并将所形成的晶状残余物滤出。再用200ml二氯甲烷再重复一次该步骤。将以这种方式得到的晶状残余物合并，用1.6升甲醇溶解，然后在搅拌下加热直到固体完全溶解。然后将该溶液缓慢冷却至室温并在冰箱中在约4℃下储存2天。将所得的晶状沉淀滤出并减压干燥。得到47.65g(0.29mol，理论值的29％)目标产物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：1.90-2.07(m，2H),2.42(t,2H),2.78(t,2H),6.23(d,1H),7.76(d,1H),12.06(br.s,1H)。
实施例3A
2-氯-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮

在氮气下，将21.02g(0.13mol)7,8-二氢喹啉-2,5(1H,6H)-二酮悬浮于100ml乙腈中(无水的，<30ppm H2O)，并加入135.28ml(密度1.46 g/ml，1.29mol)三氯氧磷。然后将该淡黄色悬浮液加热到75℃并在该温度下搅拌1.25小时。然后使该黄色澄清溶液冷却至室温，并加入150ml甲苯。然后在旋转蒸发仪上将该溶液浓缩至约100ml，再加入150ml甲苯。然后将该溶液在旋转蒸发仪上浓缩至干。然后将300ml乙酸乙酯加入所得橙色油状物中。随后，将该溶液小心地(产生气体)加至500ml饱和碳酸氢钠水溶液中并搅拌15min。分离各相并将水相用200ml乙酸乙酯萃取。将有机相用250ml水洗涤两次并用100ml饱和氯化钠溶液洗涤一次，用硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩至干。得到22.58g(0.12mmol，理论值的96％)目标化合物，其为浅淡黄色固体。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：2.06-2.17(m，2H),2.61-2.70(m，2H),3.05(t,2H),7.51(d,1H),8.18(d,1H)。
实施例4A
5-氧代-5,6,7,8-四氢喹啉-2-腈

在氮气下，将42.25g(0.23mol)2-氯-7,8-二氢喹啉-5(6H)-酮、54.64g(0.47mol)氰化锌和13.44g(0.01mol)四(三苯基膦)钯悬浮于200ml无水N,N-二甲基乙酰胺(水含量<0.01％，提前用氮气脱气)，加热至100℃并在该温度下搅拌2小时。在完全转化(通过TLC监测，流动相石油醚/乙酸乙酯2:1)后，使反应混合物(灰色悬浮液)冷却至室温，通过硅藻土过滤，并用500ml乙酸乙酯洗涤滤饼。然后将200ml饱和氯化钠水溶液加入到所得有机溶液中。形成白色沉淀，将其滤出并丢弃。分离出有机相，在每种情况下用200ml饱和氯化钠溶液洗涤三次，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将所得残余物施加于20g硅胶并通过硅胶柱色谱法纯化(80g柱体；流速：60ml/min；流动相：石油醚/乙酸乙酯95:5→60:40历时40min，然后是等度石油醚/乙酸乙酯60:40持续30min)。得到26.35g(0.15mmol，理论值的66％)目标化合物。
MS(EI)：m/z＝172(M)+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm)：2.19-2.30(m，2H),2.70-2.79(m，2H),3.20(t,2H),7.67(d,1H),8.39(d,1H)。
实施例5A
外消旋的5-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-腈

将41.10g(0.24mol)5-氧代-5,6,7,8-四氢喹啉-2-腈溶于500ml甲苯中，并加入35.51ml(0.25mol)2-(2-甲氧基苯基)乙胺和4.54g(0.024mol)对甲苯磺酸一水合物。然后，将该反应溶液在回流下搅拌5小时(使用水分离器)。随后，将该反应溶液蒸发至干并将残余物用500ml乙醇(无水)溶解，在搅拌下，冷却至0℃。然后，每次少许(小心：反应混合物起泡)地将18.06g(0.48mol)硼氢化钠加入反应溶液中，并将该混合物搅拌过夜。随后，将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩至约100ml，并加入300ml水和300ml乙酸乙酯。分离各相并将水相在每种情况下用150ml乙酸乙酯萃取两次。将有机相在每种情况下用250ml饱和氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩至约150ml的体积。将以这种方式获得的溶液施加于50g硅胶并通过硅胶柱色谱法纯化(80g柱体；流速：75ml/min；流动相：石油醚/乙酸乙酯85:15→50:50历时45min)。得到39.03g(0.10mol，含量80％，理论值的43％)目标化合物。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm)：1.68-1.88(m，2H),1.98-2.10(m，2H),2.76-3.02(m，6H),3.80(s,3H),3.81-3.91(m，1H),6.81-6.93(m，2H),7.15(dd,1H),7.24(tt,1H),7.43(d,1H),7.82(d,1H)。
实施例6A
外消旋的5-{(2-氰基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}戊酸乙酯

向31.22g(0.10mol)5-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-腈于300ml无水乙腈中的溶液中，加入17.07ml(0.11mol)5-溴戊酸乙酯、8.43g(0.05mol)碘化钾和22.61g(0.21mol)无水碳酸钠，并将该混合物回流加热4天。然后将该反应物在旋转蒸发仪上浓缩至约50ml的体积。将所得溶液用250ml乙酸乙酯和400ml饱和氯化钠水溶液溶解，然后除去有机相。将水相在各种情况下用150ml乙酸乙酯萃取两次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将所得残余物施加于25g硅胶并通过硅胶柱色谱法纯化(80g柱体；流速：60ml/min；流动相：石油醚/乙酸乙酯95:5→80:20历时30min)。得到28.89g(0.05mol，含量80％，理论值的52％)目标化合物，其为橙色油状物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：1.11-1.19(m，1H),1.16(t,3H),1.33-1.60(m，5H),1.61-1.79(m，1H),1.93-2.09(m，3H),2.23(t,2H),2.39-2.55(m，1H,部分被DMSO信号掩盖),2.56-2.75(m，2H),2.77-2.88(m，2H),3.64(s,3H),3.96-4.09(m，4H),6.84(t,1H),6.88(d,1H),7.07(d,1H),7.17(t,1H),7.65(d,1H),7.84(d,1H)。
实施例7A
外消旋的{(5-乙氧基-5-氧代戊基)[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯

在氮气下，将23.23g(0.05mol)5-{(2-氰基-5,6,7,8-四氢喹啉-5-基)[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}戊酸乙酯用175ml氢溴酸(48％于水中)溶解。然后将该糖浆样溶液加热至120℃并在该温度下搅拌5小时。然后将该澄清的黄色反应溶液冷却至室温并浓缩至干。随后，向所得残余物中加入350ml无水乙醇和25ml于二噁烷中的4N盐酸溶液，并将该混合物在65℃下搅拌过夜。然后将反应混合物在旋转蒸发仪上浓缩至约50ml，小心地加入550ml饱和碳酸氢钠水溶液，并将该混合物在各种情况下用150ml乙酸乙酯萃取3次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。将所得残余物(棕色油状物)溶于100ml乙酸乙酯中，加入65g硅胶并将该混合物再次浓缩至干。然后，将该残余物通过硅胶柱色谱法纯化(金属柱58x8cm，1600ml硅胶；流动相：乙酸乙酯/石油醚1:5，在约3升后为1:4，在约3.5升后为1:3)。得到9.43g(0.02mol，理论值的38％)目标化合物，其为无色油状物。
MS(EI)：m/z＝468(M)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：1.12-1.19(m，1H),1.15(t,3H),1.31(t,3H),1.35-1.61(m，5H),1.61-1.79(m，1H),1.93-2.09(m，3H),2.22(t,2H),2.40-2.62(m，2H,部分被DMSO信号掩盖),2.62-2.78(m，1H),2.78-2.88(m，2H),3.97-4.09(m，4H),4.32(q,2H),6.62-6.75(m，2H),6.92-7.02(m，2H),7.71(d,1H),7.92(d,1H),9.14(s,1H)。
实施例8A
外消旋的5-{[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸

将14.6g(47.5mmol)5-{[2-(2-甲氧基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-腈用100ml氢溴酸(48％于水中)溶解并在沸点下搅拌5小时。然后将该反应溶液冷却至室温，用水稀释并用饱和碳酸氢钠溶液调整pH至6。将所形成的晶体抽吸滤出，用水洗涤并风干。得到14.6g(46.76mmol，理论值的98％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.08min；m/z＝313(M+H)+。
实施例9A
外消旋的5-{[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯

将645ml无水乙醇和52ml于二噁烷中的4N氯化氢溶液添加至25.8g(82.59mmol)5-{[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸中，并将该混合物回流搅拌过夜。然后，将反应溶液冷却至室温，首先加入乙酸乙酯，然后缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液。随后，分离出有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。得到23.9g(70.21mmol，理论值的85％)目标化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝0.57min；m/z＝341(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm)：1.42(t,3H),1.85-2.02(m，4H),2.77-2.86(m，2H),2.86-3.05(m，2H),3.06-3.23(m，2H),3.92-4.00(m，1H),4.46(q,2H),6.77(t,1H),6.91(d,1H),7.00(d,1H),7.14(t,1H),7.89(d,1H),7.96(d,1H)。
实施例10A
外消旋的5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯

将23.85g(70.06mmol)5-{[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯溶于530ml二氯甲烷中并在搅拌下冷却至0℃。然后，缓慢滴加16.06g(73.56mmol)二碳酸二叔丁酯于30ml二氯甲烷中的溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将该反应溶液浓缩至干，并将残余物用乙醇磨碎。过滤后，将滤饼用乙醇反复洗涤，然后风干。得到27.2g(61.74mmol，理论值的88％)目标化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.19min；m/z＝441(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm)：1.01-1.24(m，4H),1.24-1.37(m，3H),1.39-1.58(m，5H),1.65-1.90(m，1H),1.90-2.12(m，3H),2.64-3.00(m，5H),3.14-3.55(m，1H,部分被H2O信号掩盖),4.32(q,2H),4.63-4.85(m，0.5H),5.08-5.30(m，0.5H),6.59-6.83(m，2H),6.91-7.14(m，2H),7.40-7.64(m，1H),7.79-7.87(m，1H),9.31(s,1H)。
实施例11A
4-(氯甲基)-N-(2-羟基-5-甲基苯基)苯甲酰胺

在搅拌下，向于250ml 2-甲氧乙醇中的50g(406mmol)2-氨基-4-甲酚中，加入37.52g(446.6mmol)碳酸氢钠。然后，在15min的时间内向该溶液中滴加溶解于250ml 2-甲氧基乙醇中的84.4g(446.6mmol)4-氯甲基苯甲酰氯。在该期间，观察到反应温度从室温升至40℃。搅拌4小时后，将1升水和10ml浓盐酸加至该反应混合物中。将所形成的结晶滤出并减压干燥。得到116g目标化合物，其无需进一步纯化即可进一步反应。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.10min；m/z＝276(M+H)+。
实施例12A
2-[4-(氯甲基)苯基]-5-甲基-1,3-苯并噁唑

在搅拌下，向于700ml 1,2-二氯苯中的116g(约406mmol)4-(氯甲基)-N-(2-羟基-5-甲基苯基)苯甲酰胺中，加入5g(26.3mmol)对甲苯磺酸一水合物。然后将该反应溶液加热到175℃(油浴温度)并在该温度下在水分离器上搅拌3小时。然后将反应溶液冷却至室温，加入200ml己烷并将该混合物搅拌约1小时。将沉淀出的固体滤出，用己烷洗涤并风干。得到56g(217.29mmol，理论值的53％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.29min；m/z＝258(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm)：2.45(s,3H),4.88(s,2H),7.26(dd,1H),7.61(s,1H),7.67(dd,3H),8.20(d,2H)。
实施例13A
1-{4-[4-(氯甲基)苯基]哌啶-1-基}丙烷-1-酮

首先，向200ml二氯甲烷中加入5g(23mmol)1-(4-苯基哌啶-1-基)丙烷-1-酮、4.84g(161mmol)多聚甲醛和4.7g(34.5mmol)氯化锌。然后在剧烈搅拌下，将氯化氢气体通入反应混合物中30min。通气结束后，将反应混合物在室温下搅拌过夜。然后向反应溶液中加入水，分离出有机相并将水相用乙酸乙酯萃取。将有机相用硫酸钠干燥，过滤并在旋转蒸发仪上浓缩至干。所得残余物通过制备型HPLC纯化。在浓缩期间，一些产物水解成类似的4-(羟基甲基)化合物。然后，将所得的产物混合物(3.68g)在搅拌下用100ml四氢呋喃溶解，加入500mg氯化锌，然后加入2ml亚硫酰氯。然后将该混合物在室温下搅拌1小时。在向反应溶液中加入水和乙酸乙酯后，分离出有机相，用硫酸钠干燥，过滤并浓缩至干。得到3.4g(12.79mmol，理论值的56％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.18min；m/z＝266(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：1.00(t,3H),1.36-1.61(m，2H),1.69-1.84(m，2H),2.35(q,2H),2.52-2.63(m，1H,部分被DMSO信号掩盖),2.70-2.82(m，1H),3.02-3.14(m，1H),3.91-3.99(m，1H),4.50-4.60(m，1H),4.73(s,2H),7.25(d,2H),7.36(d,2H)。
实施例14A
1-(溴甲基)-4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苯

在氩气下，将2g(7.74mmol){4-[反式-4-(三氟甲基)环己基]苯基}甲醇[对于制备，参见专利申请WO 2009/032249-A1，实施例8/步骤C-E]溶于40ml THF中，并接连加入2.437g(9.29mmol)三苯基膦和3.081g(9.29mmol)四溴化碳。将反应混合物在室温下搅拌过夜。随后，首先加入水然后加入乙酸乙酯。分离出有机相，然后用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。所得残余物在硅胶上进行色谱纯化(流动相：环己烷/乙酸乙酯 10:1)。得到2.07g(6.44mmol，理论值的83％)目标化合物。
GC-MS(方法5)：Rt＝6.14min；m/z＝422(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm)：1.32-1.59(m，4H),1.68-1.78(m，1H),1.81-1.91(m，2H),1.91-2.01(m，2H),2.27-2.42(m，1H),4.68(s,2H),7.22(d,2H),7.37(d,2H)。
实施例15A
外消旋的5-{(5-乙氧基-5-氧代戊基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯

在氩气下，将于5ml DMF中的500mg(1.07mmol)5-{(5-乙氧基-5-氧代戊基)[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯、246mg(1.07mmol)1-(氯甲基)-4-(2-苯基乙基)苯和295mg(2.13mmol)碳酸钾加热到80℃并在该温度下搅拌6小时。冷却后，向反应混合物中加入水和乙酸乙酯，然后分离各相。有机相用水洗涤两次并用饱和氯化钠溶液洗涤一次，然后浓缩至干。得到760mg(1.01mmol，含量88％，理论值的94％)目标化合物。
LC-MS(方法1)：Rt＝1.37min；m/z＝663(M+H)+。
类似于实施例15A，由每种情况所描述的起始原料制备下列化合物：

实施例18A
外消旋的5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯

将于50ml乙腈中的5g(11.35mmol)5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯、3.51g(13.62mmol)2-[4-(氯甲基)苯基]-5-甲基-1,3-苯并噁唑和3.92g(28.37mmol)碳酸钾加热至110℃并在该温度下搅拌过夜。在冷却后，将反应混合物过滤，滤饼用乙腈反复洗涤，并将滤液在旋转蒸发仪上浓缩至干。所得残余物在硅胶上进行色谱纯化(流动相：环己烷/乙酸乙酯4:1→2:1)。得到6.59g(9.96mmol，理论值的87％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.62min；m/z＝662(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm)：1.01-1.21(m，4H),1.22-1.35(m，3H),1.37-1.59(m，5.5H),1.60-1.74(m，0.5H),1.74-1.97(m，3H),2.46(s,3H),2.57-2.79(m，2H),2.79-3.04(m，3H),3.16-3.30(m，0.5H),3.40-3.54(m，0.5H),4.27(q,2H),4.44-4.64(m，0.5H),5.03-5.28(m，2.5H),6.83-6.95(m，1H),6.97-7.04(m，0.5H),7.04-7.14(m，1H),7.14-7.29(m，3H),7.40-7.49(m，0.5H),7.49-7.72(m，4H),7.82(d,1H), 8.06(d,1H),8.14(d,1H)。
类似于实施例18A，由每种情况所描述的起始原料制备下列化合物：


实施例22A
外消旋的5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯

将于10ml乙腈中的250mg(0.57mmol)外消旋的5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(实施例10A)、277mg(0.68mmol)4-(溴甲基)-3-氯-4'-(三氟甲基)联苯和118mg(0.85mmol)碳酸钾加热至110℃并在该温度下搅拌4小时。冷却后，将反应混合物过滤，滤饼用乙腈反复洗涤，并将滤液在旋转蒸发仪上浓缩至干。所得残余物在硅胶上进行色谱纯化(流动相：环己烷/乙酸乙酯10:1→4:1)。将以这种方式获得的产物用制备型HPLC再次纯化(流动相：甲醇/水9:1)。得到182mg(0.26mmol，理论值的45％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.70min；m/z＝709/711(M+H)+。
同样类似于实施例18A，由每种情况所描述的起始原料制备下列化合物：

实施例25A和实施例26A
5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯 基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体1和2)

将6.59g(9.96mmol)外消旋的5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(实施例18A)通过超临界流体色谱法(SFC)在手性相上分离成对映异构体【柱：Daicel Chiracel OD-H,5μm，250mm x 20mm；流动相：二氧化碳/乙醇75:25(v/v)；流速：125ml/min；压力：150巴；UV检测：210nm；温度：38℃】：
实施例25A(对映异构体1)：
(+)-5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯
产量：2864mg
Rt＝2.92min；化学纯度>99％；>99.9％ee
【柱：Chiralpak OD-H，5μm，250mm x 4.6mm；流动相：二氧化碳/乙醇75:25(v/v)；流速：4ml/min；温度：34.3℃；UV检测：210nm】。
[α]D20＝+6.345°，c＝0.415，甲醇。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.62min；m/z＝662(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm)：1.01-1.21(m，4H),1.22-1.35(m，3H),1.37-1.59(m，5.5H),1.60-1.74(m，0.5H),1.74-1.97(m，3H),2.46(s,3H),2.57-2.79(m，2H),2.79-3.04(m，3H),3.16-3.30(m，0.5H),3.40-3.54(m，0.5H),4.27(q,2H),4.44-4.64(m，0.5H),5.03-5.28(m，2.5H),6.83-6.95(m，1H),6.97-7.04(m，0.5H),7.04-7.14(m，1H),7.14-7.29(m，3H),7.40-7.49(m，0.5H),7.49-7.72(m，4H),7.82(d,1H),8.06(d,1H),8.14(d,1H)。
实施例26A(对映异构体2)：
(-)-5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯
产量：2359mg
Rt＝4.52min；化学纯度>99％；>99.9％ee
【柱：Chiralpak OD-H，5μm，250mm x 4.6mm；流动相：二氧化碳/乙醇75:25(v/v)；流速：4ml/min；温度：34.3℃；UV检测：210nm】。
[α]D20＝-6.082°，c＝0.589，甲醇。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.62min；m/z＝662(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm)：0.98-1.20(m，4H),1.21-1.33(m，3H),1.37-1.59(m，5.5H),1.60-1.74(m，0.5H),1.74-1.98(m，3H),2.46(s,3H),2.58-2.79(m，2H),2.79-3.03(m，3H),3.17-3.30(m，0.5H),3.40-3.54(m，0.5H),4.27(q,2H),4.44-4.64(m，0.5H),5.02-5.27(m，2.5H),6.83-6.96(m，1H),6.96-7.04(m，0.5H),7.04-7.13(m，1H),7.14-7.30(m，3H),7.40-7.49(m，0.5H),7.49-7.72(m，4H),7.82(d,1H),8.06(d,1H),8.14(d,1H)。
实施例27A
5-{[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯二盐酸盐(对映异构体1)

将5ml于二噁烷中的4N氯化氢溶液加入到581mg(0.88mmol)(+)-5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(实施例25A)中，并将该混合物在室温下搅拌4小时。然后将该反应溶液浓缩至干并将残余物在高真空下干燥过夜。得到564mg(0.88mmol，理论值的100％)目标化合物，其为米色固体。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.96min；m/z＝562(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：1.28(t,3H),1.76-1.89(m，1H),1.97-2.10(m，2H),2.10-2.19(m，1H),2.80-2.92(m，1H),2.92-3.03(m，1H),3.05-3.14(m，2H),3.14-3.72(m，2H),3.54-3.61(m，1H),3.57(s,3H),4.29(q,2H),4.62-4.71(m，1H),5.26(s,2H),6.96(t,1H),7.12(d,1H),7.22-7.32(m，3H),7.62(s,1H),7.65(m，3H),7.84(d,1H),8.20(d,3H),9.29-9.46(br.s,2H)。
实施例28A
5-{[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯二盐酸盐(对映异构体2)

将6.1ml于二噁烷中的4N氯化氢溶液加入到620mg(0.94mmol)(-)-5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(实施例26A)中，并将该混合物在室温下搅拌4小时。然后将反应溶液浓缩至干并将残余物在高真空下干燥过夜。得到604mg(约0.95mmol，理论值的约100％)目标化合物，其为米色固体。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.05min；m/z＝562(M+H)+。
类似于实施例27A和28A，制备下列化合物：



实施例35A
(-)-5-{(5-乙氧基-5-氧代戊基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄 基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体1)

向543mg(0.86mmol)5-{[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯二盐酸盐(对映异构体1，实施例27A)于10ml无水乙腈中的溶液中，加入0.27ml(1.70mmol)5-溴戊酸乙酯、14mg(0.09mmol)碘化钾和372mg(2.57mmol)无水碳酸钠，然后将该混合物回流加热过夜。然后再加入0.2ml 5-溴戊酸乙酯，并将该混合物在回流下搅拌8小时。然后再加入0.2ml 5-溴戊酸乙酯和约14mg碘化钾，将该混合物再次回流加热过夜。再次加入0.2ml 5-溴戊酸乙酯后，将该混合物再在回流下搅拌8小时。最后，再加入约14mg碘化钾，并将该混合物再在回流下加热过夜。然后，将反应物过滤，滤饼用乙腈洗涤，并将滤液浓缩至干。将所得残余物进行硅胶色谱纯化(流动相：环己烷/乙酸乙酯3:1)。得到396mg(0.57mmol，理论值的67％)标题化合物，其为无色油状物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.36min；m/z＝690(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：1.10(t,3H),1.26(t,3H),1.30-1.70(m，7H),1.89-2.04(m，2H),2.09-2.20(m，2H),2.35-2.64(m， 3H,部分被DMSO信号掩盖),2.45(s,3H),2.65-2.86(m，4H),3.92-4.02(m，3H),4.26(q,2H),5.04-5.15(m，2H),6.87(t,1H),6.99(d,1H),7.09-7.21(m，2H),7.25(d,1H),7.52(d,2H),7.61(s,1H),7.63-7.68(m，2H),7.87(d,1H),8.15(d,2H)。
[α]D20＝-52.70°，c＝0.420，甲醇。
实施例36A
(+)-5-{(5-乙氧基-5-氧代戊基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2)

向564mg(0.89mmol)5-{[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯二盐酸盐(对映异构体2，实施例28A)于10ml无水乙腈中的溶液中，加入0.28ml(1.78mmol)5-溴戊酸乙酯、15mg(0.09mmol)碘化钾和283mg(2.67mmol)无水碳酸钠，然后将该混合物回流加热过夜。然后再加入0.2ml 5-溴戊酸乙酯，并将该混合物在回流下再搅拌8小时。然后再加入0.2ml 5-溴戊酸乙酯和约14mg碘化钾，并将该混合物再次回流加热过夜。再次加入0.2ml 5-溴戊酸乙酯后，将该混合物在回流下再搅拌8小时。最后，再 加入约14mg碘化钾并将该混合物再次回流加热过夜。然后，将反应物过滤，滤饼用乙腈洗涤并将滤液浓缩至干。将所得残余物进行硅胶色谱纯化(流动相：环己烷/乙酸乙酯3:1)。得到320mg(0.46mmol，理论值的52％)标题化合物，其为无色油状物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.37min；m/z＝690(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：1.10(t,3H),1.26(t,3H),1.30-1.70(m，7H),1.89-2.04(m，2H),2.10-2.19(m，2H),2.38-2.64(m，3H,部分被DMSO信号掩盖),2.45(s,3H),2.65-2.87(m，4H),3.91-4.03(m，3H),4.26(q,2H),5.04-5.15(m，2H),6.87(t,1H),6.99(d,1H),7.09-7.21(m，2H),7.25(d,1H),7.52(d,2H),7.61(s,1H),7.66(dd,2H),7.87(d,1H),8.15(d,2H)。
[α]D20＝+54.95°，c＝0.330，甲醇。
类似于实施例35A和36A，制备了列化合物：




实施例43A
外消旋的5-[(2-{2-[(4-叔丁基苄基)氧基]苯基}乙基){2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯

向210mg(0.43mmol)5-[(2-{2-[(4-叔丁基苄基)氧基]苯基}乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯二盐酸盐于4ml无水乙腈中的溶液中，加入129mg(0.65mmol)4-(2-氯乙基)苯甲酸甲酯和91mg(0.86mmol)无水碳酸钠，并首先将该混合物回流加热4小时。再加入0.1ml 4-(2-氯乙基)苯甲酸甲酯，然后将该混合物回流搅拌4小时。再计量加入0.1ml4-(2-氯乙基)苯甲酸甲酯，然后将该混合物回流加热过夜。随后，再加入0.1ml 4-(2-氯乙基)苯甲酸甲酯和100mg无水碳酸钠，并将该混合物再搅拌回流5小时。最后，再加入0.1ml 4-(2-氯乙基)苯甲酸甲酯和0.2ml 4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯，并将反应混合物在回流下搅拌2天。然后将反应物浓缩至干。将所得残余物通过制备型HPLC进行纯化。得到38mg(0.06mmol，含量92％，理论值的14％)标题化合物，其为无色油状物。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.66min；m/z＝649(M+H)+。
实施例44A和实施例45A
5-[(2-{2-[(4-叔丁基苄基)氧基]苯基}乙基)(5-乙氧基-5-氧代戊基)氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体1和2)

将765mg(1.24mmol)外消旋的5-[(2-{2-[(4-叔丁基苄基)氧基]苯基}乙基)(5-乙氧基-5-氧代戊基)氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(实施例38A)通过制备型HPLC在手性相上分离成对映异构体[柱：基于在球形SH硅胶上的选择剂聚(N-甲基丙烯酰基-L-苯丙氨酸-D-新薄荷基酰胺)的手性硅胶相，10μm，250mm x 20mm；流动相：乙酸乙酯/异己烷20:80(v/v)；流速：20ml/min；UV检测：270nm；温度：25℃]：
实施例44A(对映异构体1)：
产量：318mg
Rt＝2.84min；化学纯度>98％；>99.9％ee
[柱：基于在球形SH硅胶上的选择剂聚(N-甲基丙烯酰氯-L-苯丙氨酸-D-新薄荷基酰胺)的手性硅胶相，5μm，250mm x 4mm；流动相：乙酸乙酯/异己烷20:80(v/v)；流速：1.5ml/min；UV检测：260nm；温度：25℃]。
实施例45A(对映异构体2)：
产量：316mg
Rt＝3.50min；化学纯度>98％；>99％ee
[柱：基于在球形SH硅胶上的选择剂聚(N-甲基丙烯酰氯-L-苯丙氨酸-D-新薄荷基酰胺的手性硅胶相，5μm，250mm x 4mm；流动相：乙酸乙 酯/异己烷20:80(v/v)；流速：1.5ml/min；UV检测：260nm；温度：25℃]。
实施例46A和实施例47A
5-{[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基](5-乙氧基-5-氧代戊基)氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体1和2)

将69mg(0.09mmol)外消旋的5-{[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基](5-乙氧基-5-氧代戊基)氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(实施例40A)通过制备型HPLC在手性相上分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralcel OZ-H,5μm，250mm x 20mm；流动相：乙醇/异己烷50:50+0.2％二乙胺(v/v)；流速：15ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]:
实施例46A(对映异构体1)：
产量：28mg
Rt＝4.34min；化学纯度>99％；>99％ee
[柱：Daicel Chiralcel OZ-H,5μm，250mm x 4.6mm；流动相：乙醇/异己烷50:50+0.2％二乙胺(v/v)；流速：1ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.51min；m/z＝737(M+H)+。
[α]D20＝+61.09°,c＝0.275,甲醇。
实施例47A(对映异构体2)：
产量：29mg
Rt＝5.14min；化学纯度>99％；>99％ee
[柱：Daicel Chiralcel OZ-H,5μm，250mm x 4.6mm；流动相：乙醇/异己烷50:50+0.2％二乙胺(v/v)；流速：1ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.50min；m/z＝737(M+H)+。
[α]D20＝-81.21°，c＝0.330，甲醇。
实施例48A和实施例49A
5-[(5-乙氧基-5-氧代戊基)(2-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体1和2)

将67mg(0.11mmol)外消旋的5-[(5-乙氧基-5-氧代戊基)(2-{2-[(5-苯基戊基)氧基]苯基}乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(实施例41A)通过制备型HPLC在手性相上分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralcel OZ-H,5μm，250mm x 20mm；流动相：乙醇/异己烷15:85(v/v)；流速：15ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]:
实施例48A(对映异构体1)：
产量：14mg
Rt＝5.84min；化学纯度>99％；>99％ee
[柱：Daicel Chiralcel OZ-H，5μm，250mm x 4.6mm；流动相：乙醇/异己烷15:85+0.2％二乙胺(v/v)；流速：1ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.38min；m/z＝615(M+H)+。
实施例49A(对映异构体2)：
产量：10mg
Rt＝7.30min；化学纯度>99％；>99％ee
[柱：Daicel Chiralcel OZ-H,5μm，250mm x 4.6mm；流动相：乙醇/异己烷15:85+0.2％二乙胺(v/v)；流速：1ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.39min；m/z＝615(M+H)+。
实施例50A和实施例51A
5-{(5-乙氧基-5-氧代戊基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体1和2)

将760mg(1.15mmol)外消旋的5-{(5-乙氧基-5-氧代戊基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2- 羧酸乙酯(实施例15A)通过制备型HPLC在手性相上分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H,5μm，250mm x 20mm；流动相：异丙醇(+0.2％二乙胺)/异己烷50:50(v/v)；流速：20ml/min；UV检测：210nm；温度：20℃]:
实施例50A(对映异构体1)：
产量：261mg
Rt＝8.78min；化学纯度>98％；>99％ee
[柱：Daicel Chiralpak AD-H,5μm，250mm x 4.6mm；流动相：异丙醇/异己烷15:85(v/v)；流速：1ml/min；UV检测：230nm；温度：20℃]。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.40min；m/z＝663(M+H)+。
实施例51A(对映异构体2)：
产量：276mg
Rt＝9.89min；化学纯度>86％；>98.5％ee
[柱：Daicel Chiralpak AD-H,5μm，250mm x 4.6mm；流动相：异丙醇/异己烷15:85(v/v)；流速：1ml/min；UV检测：230nm；温度：20℃]。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.40min；m/z＝663(M+H)+。
实施例52A和实施例53A
5-[(5-乙氧基-5-氧代戊基){2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体1和2)

将603mg(0.89mmol)外消旋的5-[(5-乙氧基-5-氧代戊基){2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(实施例16A)通过制备型HPLC在手性相上分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H,5μm，250mm x 20mm；流动相：异丙醇/异己烷10:90(v/v)；流速：20ml/min；UV检测：230nm；温度：25℃]:
实施例52A(对映异构体1)：
产量：70mg
Rt＝10.83min；化学纯度>97.5％；>99％ee
[柱：Daicel Chiralpak AD-H,5μm，250mm x 4.6mm；流动相：异丙醇(+0.2％二乙胺)/异己烷10:90(v/v)；流速：1ml/min；UV检测：230nm；温度：40℃]。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.40min；m/z＝681(M+H)+。
实施例53A(对映异构体2)：
产量：72mg
Rt＝12.69min；化学纯度>93.5％；>98％ee
[柱：Daicel Chiralpak AD-H,5μm，250mm x 4.6mm；流动相：异丙 醇(+0.2％二乙胺)/异己烷10:90(v/v)；流速：1ml/min；UV检测：230nm；温度：40℃]。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.40min；m/z＝681(M+H)+。
实施例54A和实施例55A
5-{(5-乙氧基-5-氧代戊基)[2-(2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体1和2)

将642mg(0.91mmol)外消旋的5-{(5-乙氧基-5-氧代戊基)[2-(2-{[4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(实施例17A)通过制备型HPLC在手性相上分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AD-H,5μm，250mm x 20mm；流动相：异丙醇/异己烷20:80(v/v)；流速：15ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]:
实施例54A(对映异构体1)：
产量：161mg
Rt＝5.50min；化学纯度>99％；>99％ee
[柱：Daicel Chiralpak AD-H,5μm，250mm x 4.6mm；流动相：异丙醇(+0.2％二乙胺)/异己烷20:80(v/v)；流速：1ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.44min；m/z＝703(M+H)+。
实施例55A(对映异构体2)：
产量：168mg
Rt＝7.01min；化学纯度>97.5％；>99％ee
[柱：Daicel Chiralpak AD-H,5μm，250mm x 4.6mm；流动相：异丙醇(+0.2％二乙胺)/异己烷20:80(v/v)；流速：1ml/min；UV检测：220nm；温度：40℃]。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.44min；m/z＝703(M+H)+。
类似于实施例11A，由所述起始原料制备下列化合物：

类似于实施例12A，由所述起始原料制备下列化合物：

类似于实施例18A，由所述起始原料制备下列化合物：

实施例59A和实施例60A
5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体1和2)

将494mg(0.72mmol)外消旋的5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(实施例58A)通过超临界流体色谱法(SFC)在手性相上分离成对映异构体[柱：Daicel Chiracel OD-H,5μm，250mm x 20mm；流动相：二氧化碳/乙醇70:30(v/v)；流速：100ml/min；压力：100巴；UV检测：210nm；温度：40℃]:
实施例59A(对映异构体1)：
产量：247mg
Rt＝4.47min；化学纯度>99.9％；>99％ee
[柱：Chiralpak OD-H,5μm，250mm x 4.6mm；流动相：二氧化碳/乙醇70:30(v/v)；流速：3ml/min；UV检测：210nm]。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.62min；m/z＝682/684(M+H)+。
实施例60A(对映异构体2)：
产量：213mg
Rt＝9.22min；化学纯度>99％；>99％ee
[柱：Chiralpak OD-H,5μm，250mm x 4.6mm；流动相：二氧化碳/乙醇70:30(v/v)；流速：3ml/min；UV检测：210nm]。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.62min；m/z＝682/684(M+H)+。
实施例61A
5-{[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体1)

将10ml于二噁烷中的4N氯化氢溶液加入到247mg(0.36mmol)5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体1，实施例59A)中，并将该混合物在室温下搅拌4小时。然后将反应混合物浓缩至干并使残余物在高真空下干燥过夜。得到210mg标题化合物，其为固体形式的氢氯化物。将该固体用5ml THF溶解，加入0.13ml三乙胺并将该混合物在室温下搅拌1小时。然后向该混合物中加入水和乙酸乙酯，并分离各相。水相用乙酸乙酯萃取两次，然后将有机相用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩至干。得到149mg(0.26mmol，理论值的72％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.06min；m/z＝582/584(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：1.27(t,3H),1.63-1.77(m，2H),1.81-2.02(m，2H),2.71-2.91(m，6H),3.44-3.54(m，0.5H),3.64-3.74(m，0.5H),3.75-3.84(br.s,1H),4.27(q,2H),5.23(s,2H),6.90(t,1H),7.05(d,1H),7.14-7.24(m，2H),7.49(dd,1H),7.67(d,2H),7.74(d,1H),7.82-7.90(m，2H),7.95(d,1H),8.20(d,2H)。
类似于实施例61A，制备下列化合物：

实施例63A
5-([2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体1)

向149mg(0.26mmol)5-{[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体1，实施例61A)于10ml干燥乙腈中的溶液中，加入112mg(0.39mmol)4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯和41mg(0.39mmol)无水碳酸钠，并将该混合物回流加热过夜。然后再加入112mg 4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯，并将该混合物再次加热回流过夜。然后将该反应物蒸发至干，将残余物用水和乙酸乙酯溶解并分离各相。将有机相蒸发至干，并将所得残余物通过制备型HPLC纯化。得到72mg(0.10mmol，理论值的38％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.60min；m/z＝744/746(M+H)+。
类似于实施例63A，制备下述化合物：

实施例65A
5-{[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体1)

将3.8g(5.99mmol)5-{[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯二盐酸盐(对映异构体1，实施例27A)溶解于50ml THF中，加入2.5ml三乙胺并将该混合物在室温下搅拌1小时。然后向该混合物中加入水和乙酸乙酯并分离各相。水相用乙酸乙酯萃取两次，然后将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到2.48g(4.42mmol，理论值的74％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.06min；m/z＝562(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：1.27(t,3H),1.59-1.79(m，2H),1.99(s,3H),2.01-2.16(m，1H),2.69-2.92(m，6H),3.42-3.55(m，1H),3.64-3.87(m，1H),3.98-4.07(m，1H),4.28(q,2H),5.22(s,2H),6.84-6.95(m，1H),7.00-7.09(m，1H),7.20(s,3H),7.58-7.70(m，4H),7.71-7.79(m，1H),7.83-7.94(m，1H),8.18(d,2H)。
类似于实施例65A，制备下列化合物：

类似于实施例63A，制备下列化合物：


实施例69A
5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2)

将10g(15.11mmol)(-)5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2，实施例26A)溶解于500ml乙醇中，并加入9.53g(151.10mmol)甲酸铵和161mg(1.51mmol)10％钯活性碳。然后将该反应混合物加热到80℃并在该温度下搅拌过夜。然后将该混合物冷却至室温，再加入100mg钯催化剂并将该混合物在80℃下再搅拌6小时。然后将该反应混合物再次冷却至室温并过滤，将滤液蒸发至干。将所得残余物进行硅胶色谱纯化(流动相：环己烷/乙酸乙酯20:1→2:1)。得到6.55g(14.87mmol，理论值的98％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.17min；m/z＝441(M+H)+。
实施例69A的替代制备方法与实施例147A(q.v.)的描述有关。
类似于实施例11A，由所述起始原料制备下列化合物：


类似于实施例12A，由所述起始原料制备下列化合物：

实施例74A
5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2)

将51.21g(116.24mmol)5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2，实施例69A)、44.70g(127.86mmol)4-(溴甲基)-3-氯-4'-(三氟甲基)联苯和40.16g(290.60mmol)碳酸钾于1420ml乙腈中的悬浮液加热至110℃，并在该温度下搅拌过夜。冷却后，将该反应混合物过滤，滤饼用乙腈反复洗涤并将滤液在旋转蒸发仪上浓缩至干。将所得残余物进行硅胶(2.5kg)色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯4:1)。得到79g(111.39mmol，理论值的96％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.69min；m/z＝709(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：1.05-1.20(m，4H),1.21-1.34(m，4H),1.45(s,6H),1.56-1.74(m，2H),1.75-1.93(m，2H),2.76-2.99(m，3H),4.30(q,2H),5.00-5.24(m，3H),6.86-6.99(m，1H),7.03-7.16(m，1.5H),7.17-7.29(m，1.5H),7.38-7.45(m，0.5H),7.50-7.56(m，0.5H),7.58-7.68(m，1H),7.69-7.78(m，1.5H),7.79-7.93(m，5H),8.01-8.12(m，1.5H)。
实施例74A的替代制备方法与实施例148A的描述相关。
类似于上面描述的实施例74A，由每种情况所描述的起始原料制备下列化合物：





实施例80A
5-{[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯二盐酸盐(对映异构体2)

将557ml于二噁烷中的4N氯化氢溶液用另外的389ml二噁烷稀释，然后将该溶液加入到79g(111.39mmol)5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2- 羧酸乙酯(对映异构体2，实施例74A)中，并将该混合物在室温下搅拌过夜。然后将反应溶液浓缩至干并使残余物在高真空下干燥过夜。得到78g(111.39mmol，理论值的约100％)目标产物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.07min；m/z＝609/611(M+H)+。
类似于实施例80A，制备下列化合物：





实施例86A
5-{[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2)

将78g(111.39mmol)5-{[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯二盐酸盐(对映异构体2，实施例80A)用1200ml THF溶解，加入47ml三乙胺并将该混合物 在室温下搅拌1小时。然后将沉淀出的三乙基氯化铵晶体滤出，并用THF洗涤。将所得滤液蒸发至干。将残余物溶解于乙酸乙酯中，用浓度为10％的氯化钠水溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤并再次蒸发至干。得到69g(111.24mmol，理论值的99.9％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.07min；m/z＝609/611(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：1.27(t,3H),1.59-1.71(m，2H),1.76-1.87(m，1H),1.87-1.95(m，1H),1.96-2.06(m，1H),2.66-2.89(m，6H),3.75(br.s,1H),4.27(q,2H),5.19(s,2H),6.91(t,1H),7.07(d,1H),7.16-7.27(m，2H),7.65-7.77(m，3H),7.83(d,3H),7.88(s,1H),7.94(d,2H)。
类似于实施例86A，制备下列化合物：





实施例92A
5-([2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2)

将69g(111.24mmol)5-{[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2，实施例 86A)、129g(444.98mmol)4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯和17.68g(166.87mmol)无水碳酸钠于1500ml无水乙腈中的悬浮液在110℃浴温下搅拌过夜。然后再加入65.54g 4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯和23.06g(166.87mmol)粉末状碳酸钾，并将该混合物再回流加热48小时。反应混合物冷却后，滤出无机盐并将所得滤液蒸发至干。所得残余物用乙酸乙酯溶解，用浓度为10％的无水氯化钠溶液洗涤两次，用硫酸镁干燥，过滤，然后再次蒸发至干。将所得残余物进行硅胶(3kg)色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯8:2→7:3)。得到42g(54.45mmol，理论值的49％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.69min；m/z＝771/773(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：1.27(t,3H),1.37-1.52(m，1H),1.52-1.67(m，1H),1.85-1.95(m，1H),1.96-2.05(m，1H),2.56-2.79(m，10H),3.80(s,3H),3.97-4.09(m，1H),4.26(q,2H),5.07(m，2H),6.88(t,1H),7.01-7.16(m，4H),7.24(t,1H),7.36-7.48(m，2H),7.53(d,1H),7.61(d,1H),7.74(d,2H),7.77-7.88(m，5H)。
类似于实施例92A，制备下列化合物：





类似于实施例35A和36A，制备下列化合物：





实施例103A
外消旋的5-{[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-腈

将21.98g(127.66mmol)5-氧代-5,6,7,8-四氢喹啉-2-腈、21.6g(127.66mmol)2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙胺[CAS登记号1000533-03-8]和 3.64g(19.15mmol)对甲苯磺酸一水合物溶解于511ml甲苯中，并将该溶液用水分离器在回流下搅拌过夜。然后蒸馏掉200ml甲苯，并在冷却后用新鲜的甲苯替代。然后将该反应溶液蒸发至干并将所得残余物用511ml无水乙醇和511ml无水THF溶解。在搅拌下，温度从15℃升至20℃，向该溶液中每次少量地加入9.66g(255.32mmol)硼氢化钠(小心：反应混合物起泡)。然后将该反应溶液在相同温度下搅拌过夜。然后小心地加入浓度为10％的氯化钠水溶液，并将该反应混合物用乙酸乙酯萃取两次。将有机相用硫酸钠干燥，过滤，然后浓缩至干。将以这种方式获得的残余物通过硅胶柱色谱法纯化(流动相：环己烷/乙酸乙酯2:1)。得到19.5g(59.93mmol，理论值的46％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.55min；m/z＝326(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：1.63-1.81(m，2H),1.84-2.04(m，2H),2.12(br.s,1H),2.63-2.93(m，6H),3.74(s,3H),3.80(br.s,1H),6.87-7.08(m，3H),7.78(d,1H),7.94(d,1H)。
实施例104A
外消旋的5-{[2-(5-氟-2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸

将72.8g(223.73mmol)外消旋的5-{[2-(5-氟-2-甲氧基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-腈用360ml氢溴酸(48％于水中)溶解，并首先在沸点下搅拌12小时，然后使其冷却至室温并在该温度下静置过夜。然后将该反应溶液用400ml水稀释并用饱和碳酸氢钠溶液调整pH至6。将所形成的结晶抽吸滤出，用水洗涤并在50℃下减压干燥。得到59g (178.59mmol，理论值的80％)目标化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝1.30min；m/z＝331(M+H)+。
实施例105A
外消旋的5-{[2-(5-氟-2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯

将40ml无水乙醇和4ml于二噁烷中的4N氯化氢溶液加入到1.93g(5.84mmol)外消旋的5-{[2-(5-氟-2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸中，并将该混合物在回流下搅拌过夜。然后使该反应溶液冷却至室温，并首先加入乙酸乙酯，然后缓慢加入饱和碳酸氢钠水溶液。分离出有机相，用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到1.67g(4.66mmol，理论值的80％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝0.60min；m/z＝359(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：1.32(t,3H),1.69-1.82(m，2H),1.83-1.93(m，1H),1.94-2.08(m，1H),2.64-2.77(m，4H),2.79-2.91(m，2H),3.81-3.90(m，1H),4.33(q,2H),6.68-6.75(m，1H),6.77-6.85(m，1H),6.87-6.94(m，1H),7.83(d,1H),7.91(d,1H),10.56-10.73(m，1H)。
实施例106A
外消旋的5-{(叔丁氧基羰基)[2-(5-氟-2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯

3.73g(10.41mmol)外消旋的5-{[2-(5-氟-2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯溶解于30ml二氯甲烷中并在搅拌下冷却至0℃。然后缓慢滴加2.95g(13.53mmol)二碳酸二叔丁酯于10ml二氯甲烷中的溶液，并将该反应混合物在室温下搅拌过夜。然后将该反应溶液浓缩至干并将残余物用乙醚磨碎。过滤后，滤饼用乙醚反复洗涤，然后风干。得到4.17g(9.09mmol，理论值的87％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.18min；m/z＝459(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,CDCl3,δ/ppm)：1.12(br.s,4H),1.31(t,3H),1.47(s,5H),1.67-1.90(m，1H),1.91-2.11(m，3H),2.63-2.98(m，5H),3.20-3.55(m，1H,部分被H2O信号掩盖),4.32(q,2H),4.64-4.87(m，0.5H),5.08-5.27(m，0.5H),6.65-7.00(m，3H),7.43-7.63(m，1H),7.83(d,1H),9.37(s,1H)。
实施例107A
外消旋的5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}-5-氟苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯

将于120ml乙腈中的4.17g(9.09mmol)外消旋的5-{(叔丁氧基羰基)[2-(5-氟-2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯、3.04g(10.91mmol)5-氯-2-[4-(氯甲基)苯基]-1,3-苯并噁唑和3.14g(22.74mmol)碳酸钾加热至110℃并在该温度下搅拌过夜。冷却后，将该反应混合物过滤，滤饼用乙腈反复洗涤并将滤液在旋转蒸发仪上浓缩至干。将所得残余物进行硅胶色谱纯化(流动相：环己烷/乙酸乙酯10:1→4:1)。得到5.43g(7.75mmol，理论值的85％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.60min；m/z＝700/702(M+H)+。
实施例108A和实施例109A
5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}-5-氟苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体1和2)

将2.5g(3.57mmol)外消旋的5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}-5-氟苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(实施例107A)通过超临界流体色谱法(SFC)在手性相上分离成对映异构体[柱：Daicel Chiracel OD-H,5μm，250mm x 20mm；流动相：二氧化碳/乙醇75:25(v/v)；流速：100ml/min；压力：80巴；UV检测：220nm；温度：40℃]：
实施例108A(对映异构体1)：
产量：1020mg
Rt＝3.497min；化学纯度>99.9％；>99％ee
[柱：Chiralpak OD-H,5μm，250mm x 4.6mm；流动相：二氧化碳/乙醇70:30(v/v)；流速：3ml/min；UV检测：210nm]。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.60min；m/z＝700/702(M+H)+。
实施例109A(对映异构体2)：
产量：1040mg
Rt＝4.97min；化学纯度>99％；>95％ee
[柱：Chiralpak OD-H,5μm，250mm x 4.6mm；流动相：二氧化碳/乙醇70:30(v/v)；流速：3ml/min；UV检测：210nm]。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.60min；m/z＝700/702(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：1.09(br.s,4H),1.27(m，3H),1.43(s,5H),1.50-1.62(m，0.5H),1.63-1.75(m，0.5H),1.76-1.97(m，3H),2.59-2.80(m，2H),2.81-3.04(m，3H),3.20-3.40(m，0.5H,部分被H2O信号掩盖),3.42-3.57(m，0.5H),4.27(q,2H),4.39-4.60(m，0.5H),5.00-5.11(m，0.5H),5.11-5.26(m，2H),6.90-6.98(m，0.5H),6.99-7.17(m，2.5H),7.44(d,0.5H),7.51(d,1.5H),7.59(d,1H),7.69(d,1H),7.76-7.89(m，2H),7.93(d,1H),8.06(d,1H),8.16(d,1H)。
类似于实施例107A，制备下列化合物：

实施例111A和实施例112A
5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}-5-氟苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体1和2)

将2.59g(3.56mmol)外消旋的5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}-5-氟苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(实施例110A)通过超临界流体色谱法(SFC)在手性相上分离成对映异构体[柱：Daicel Chiracel OD,20μm，250mm x 30mm；流动相：二氧化碳/乙醇80:20(v/v)；流速：175ml/min；压力：135巴；UV检测：210nm；温度：40℃]:
实施例111A(对映异构体1)：
产量：1130mg
Rt＝2.24min；化学纯度>85％；>99％ee
[柱：Chiralpak OD-H,5μm，250mm x 4.6mm；流动相：二氧化碳/乙醇70:30(v/v)；流速：3ml/min；UV检测：210nm]。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.65min；m/z＝727/729(M+H)+。
实施例112A(对映异构体2)：
产量：1170mg
Rt＝3.33min；化学纯度>99％；>90％ee
[柱：Chiralpak OD-H,5μm，250mm x 4.6mm；流动相：二氧化碳/乙醇70:30(v/v)；流速：3ml/min；UV检测：210nm]。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.65min；m/z＝727/729(M+H)+。
实施例113A
5-{[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}-5-氟苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯二盐酸盐(对映异构体2)

将11ml于二噁烷中的4N氯化氢溶液加入到1025mg(1.46mmol)5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}-5-氟苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2，实施例109A)中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。将沉淀出的固体滤出，用乙醚反复洗涤，然后在高真空下在40℃下干燥过夜。得到980mg(1.46mmol，理论值的约99％)目标产物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.01min；m/z＝600/602(M+H)+。
类似于实施例113A，制备下列化合物：



实施例117A
5-{[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}-5-氟苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2)

将980mg(1.46mmol)5-{[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯二盐酸盐(对映异构体2，实施例113A)用20ml THF溶解，加入0.81ml三乙胺并将该混合物在室温下搅拌1小时。然后向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水，分离各相，并将有机相再次用乙酸乙酯萃取。将有机相用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后蒸发至干。得到760mg(1.27mmol，理论值的87％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.03min；m/z＝600/602(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：1.28(t,3H),1.62-1.78(m，2H),1.80-2.01(m，2H),2.03-2.17(m，1H),2.70-2.92(m，6H),3.65-3.89(m，1H),4.28(q,2H),5.21(s,2H),6.94-7.15(m，3H),7.48(dd,1H),7.66(d,2H),7.71-7.79(m，1H),7.85(d,2H),7.94(d,1H),8.19(d,2H)。
类似于实施例117A，制备下列化合物：

类似于实施例35A和36A，制备下列化合物：


实施例121A
5-([2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}-5-氟苯基)乙基]{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2)

将375mg(0.63mmol)5-{[2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}-5-氟苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2，实施例117A)、272mg(0.94mmol)4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯和99mg(0.94mmol)无水碳酸钠于10ml无水乙腈中的悬浮液在110℃的浴温下搅拌过夜。然后再加入272mg 4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯和99mg碳酸钠，并将该混合物再次回流加热过夜。然后再加入272mg 4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯和99mg碳酸钠，并将该混合物再次回流加热过夜。反应混合物冷却后，加入乙酸乙酯和水，分离出有机相并将水相用乙酸乙酯再萃取三次。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。将所得残余物进行硅胶色谱纯化(流动相：石油醚/乙酸乙酯4:1→2:1)。得到324mg(0.42mmol，理论值的68％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.63min；m/z＝762/764(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：1.26(t,3H),1.41-1.55(m，1H),1.55-1.69(m，1H),1.89-2.08(m，2H),2.57-2.83(m，10H),3.76(s,3H),4.02-4.12(m，1H),4.26(q,2H),5.02-5.12(m，2H),6.95(d,1H),7.03(d,2H),7.11(d,2H),7.41(d,1H),7.45-7.56(m，4H),7.72(d,2H),7.82(d,1H),7.92(d,1H),8.09(d,2H)。
类似于实施例121A，制备下列化合物：

实施例123A
5-([2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}-5-氟苯基)乙基]{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2)

向740mg(1.18mmol)5-{[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}-5-氟苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯二盐酸盐(对映异构体2，实施例116A)于20ml无水乙腈中的溶液中，加入685mg(2.36mmol)4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯和188mg(1.77mmol)无水碳酸钠，并将该混合物回流加热过夜。然后再加入342mg 4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯，并将该混合物在回流下搅拌过夜。在后续几天里再重复该步骤两次。然后，再加入342mg 4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯和188mg无水碳酸钠并将该混合物在回流下再次搅拌过夜。然后再向反应溶液中加入342mg 4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯，并将该混合物回流加热过夜，然后冷却至室温。将该反应物过滤，滤饼用乙腈洗涤并将滤液浓缩至干。将残余物用乙酸乙酯溶解，并加入水。将有机相分离，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。将所得残余物进行硅胶色谱纯化(流动相：环己烷/乙酸乙酯10:1→4:1)。得到588mg(0.40mmol，理论值的63％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.68min；m/z＝789/791(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：1.27(t,3H),1.38-1.51(m，1H),1.51-1.68(m，1H),1.87-2.05(m，2H),2.57-2.80(m，10H),3.81(s,3H),4.00-4.08(m，1H),4.26(q,2H),5.00-5.10(m，2H),6.92-6.98(m，1H),7.01-7.15(m，4H),7.35-7.42(m，2H),7.53(d,1H),7.61(d,1H),7.74(d,2H),7.77-7.88(m，5H)。
类似于实施例123A，制备下列化合物：

实施例125A
4-[(E/Z)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯

将79.75g(176.70mmol)(4-氟苄基)(三苯基)溴化磷和29.59g(180.24mmol)4-甲酰基苯甲酸甲酯溶解于250ml甲醇中，将该溶液冷却到0℃，并每次少量地加入10.98g(203.21mmol)甲醇钠。然后将该反应混合物缓慢升温至室温并在室温下搅拌过夜。然后再次将反应溶液冷却至 0℃，再一份一份地加入4.77g(88.35mmol)甲醇钠，升温至室温后，将该混合物再次搅拌过夜。将沉淀出的固体滤出，用甲醇洗涤并在干燥箱中在40℃下减压干燥过夜。得到21.08g(82.25mmol，理论值的46.5％)目标化合物。将滤液蒸发至干并将所得残余物进行硅胶色谱纯化(流动相：环己烷/乙酸乙酯10:1)。又得到23.75g(92.67mmol，理论值的52％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.80min；m/z＝257(M+H)+(碎片1)；Rt＝2.82min；m/z＝257(M+H)+(碎片2)。
实施例126A
4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲酸甲酯

向于500ml THF中的44g(171.70mmol)4-[(E/Z)-2-(4-氟苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯中加入2g的10％的钯碳，并将该混合物在标准压力的氢气氛围和室温下搅拌过夜。然后再加入1g的10％的钯碳，并将该混合物再次在标准压力的氢气氛围和室温下搅拌过夜。然后将该反应混合物过滤，并将所得滤液浓缩至干。得到35g(135.5mmol，理论值的79％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.76min；m/z＝259(M+H)+。
实施例127A
{4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯基}甲醇

在回流下，将45ml于甲苯中的3.5M氢化铝锂溶液缓慢地滴加到35.4g(136.98mmol)4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯甲酸甲酯于500ml无水THF 中的溶液中。滴加结束后，将该反应混合物在回流下搅拌1小时。然后将该反应混合物冷却至0℃，并缓慢且小心地加入500ml冰冷的1M盐酸。然后加入750ml乙酸乙酯，除去水相并在各种情况下将有机相用1M盐酸和饱和氯化钠溶液连续地洗涤一次。然后将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到31.5g(136.7mmol，理论值的99.9％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.05min；m/z＝213(M+H-H2O)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：2.84(s,4H),4.44(d,2H),5.09(t,1H),7.08(t,2H),7.13-7.27(m，6H)。
实施例128A
1-(氯甲基)-4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯

在0℃，将于100ml二氯甲烷中的14.96ml亚硫酰氯缓慢滴加到31.5g(136.7mmol){4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯基}甲醇于400ml二氯甲烷中的溶液中。滴加结束后，将该反应混合物加温至室温并在该温度下再搅拌2小时。然后将该反应混合物再次冷却至0℃，并在剧烈搅拌下缓慢且小心地加入200ml饱和碳酸氢钠水溶液。随后，将小份的碳酸氢钠加入该溶液中直至将pH值调整为6。然后分离各相，并将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到28.5g(114.5mmol，理论值的84％)标题化合物。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：2.86(s,4H),4.72(s,2H),7.08(t,2H),7.19-7.28(m，4H),7.33(d,2H)。
实施例129A
外消旋的5-[(叔丁氧基羰基){2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯

将于200ml乙腈中的5.60g(12.71mmol)外消旋的5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯、3.79g(15.25mmol)1-(氯甲基)-4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯和2.64g(19.07mmol)碳酸钾加热至110℃，并在该温度下搅拌过夜。冷却后，将该反应混合物过滤，滤饼用乙腈反复洗涤并将滤液在旋转蒸发仪上浓缩至干。将所得残余物进行硅胶色谱纯化(流动相：环己烷/乙酸乙酯10:1→4:1)。得到6.8g(10.42mmol，82％理论值的)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.62min；m/z＝653(M+H)+。
实施例130A和实施例131A
5-[(叔丁氧基羰基){2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体1和2)

将6.8g(10.42mmol)外消旋的5-[(叔丁氧基羰基){2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(实施 例129A)通过超临界流体色谱法(SFC)在手性相上分离成对映异构体[柱：Chiracel OD-H,20μm，250mm x 30mm；流动相：二氧化碳/乙醇83:17(v/v)；流速：185ml/min；压力：135巴；UV检测：210nm；温度：38℃]：
实施例130A(对映异构体1)：
产量：3240mg
Rt＝2.83min；化学纯度>99.9％；>99％ee
[柱：Chiralpak OD-H,5μm，250mm x 4.6mm；流动相：二氧化碳/乙醇70:30(v/v)；流速：3ml/min；UV检测：210nm]。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.57min；m/z＝653(M+H)+。
实施例131A(对映异构体2)：
产量：3180mg
Rt＝4.12min；化学纯度>99％；>99％ee
[柱：Chiralpak OD-H,5μm，250mm x 4.6mm；流动相：二氧化碳/乙醇70:30(v/v)；流速：3ml/min；UV检测：210nm]。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.57min；m/z＝653(M+H)+。
实施例132A
5-({2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯二盐酸盐(对映异构体2)

将12ml于二噁烷中的4N氯化氢溶液加入到3180mg(4.87mmol)5-[(叔丁氧基羰基){2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}氨 基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2，实施例131A)中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。然后将该反应混合物浓缩至干。得到3290mg目标化合物，其未作进一步分析表征即用于进一步反应。
类似于实施例132A，制备下列化合物：

实施例134A
5-({2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2)

将3290mg(5.58mmol)5-({2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯二盐酸盐(对映异构体2，实施例132A)用50ml THF溶解，加入3.11ml三乙胺并将该混合物在室温下搅拌1小时。然后向该反应溶液中添加乙酸乙酯和水，分离各相并将水相再次用乙酸乙酯萃取。将有机相再次用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。得到2150mg(3.89mmol，理论值的70％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.06min；m/z＝553(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：1.30(t,3H),1.60-1.74(m，2H),1.78-1.89(m，1H),1.89-2.06(m，2H),2.65-2.92(m，10H),3.76(br.s,1H),4.31(q,2H),5.04(s,2H),6.86(t,1H),6.99-7.11(m，3H),7.13-7.27(m，6H),7.31(d,2H),7.76(d,1H),7.85(d,1H)。
类似于实施例134A，制备下列化合物：

实施例136A
5-({2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2)

向1980mg(3.58mmol)5-({2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2，实施例134A)于30ml无水乙腈中的溶液中，加入3118mg(10.75mmol)4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯和570mg(5.37mmol)无水碳酸钠，将该混合物回流加热过夜。然后再加入379mg 4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯，并将该混合物再次在回流下搅拌过夜。随后，再加入379mg 4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯。然后将该混合物在回流下再搅拌三天并最后冷却至室温。将该反应物过滤，滤饼用乙腈洗涤并将滤液浓缩至干。将所得残余物进行硅胶色谱纯化(流动相：环己烷/乙酸乙酯10:1→4:1→2:1)。得到715mg(2.40mmol，含量97％，理论值的67％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.57min；m/z＝715(M+H)+。
[α]D20＝+60.75°,c＝0.40,甲醇。
类似于实施例136A，制备下列化合物：

实施例138A
外消旋的5-[(叔丁氧基羰基){2-[5-氟-2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯

将于240ml乙腈中的10g(21.81mmol)外消旋的5-{(叔丁氧基羰基)[2-(5-氟-2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(实施例106A)、5.98g(23.99mmol)1-(氯甲基)-4-[2-(4-氟苯基)乙基]苯和4.52g(32.71mmol)碳酸钾加热至110℃并在该温度下搅拌过夜。冷却后，将该反应混合物过滤，滤饼用乙腈反复洗涤并将滤液在旋转蒸发仪上浓缩至干。将所得残余物进行硅胶色谱纯化(流动相：环己烷/乙酸乙酯10:1→4:1)。得到14.11g(21.03mmol，理论值的96％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.57min；m/z＝671(M+H)+。
实施例139A和实施例140A
5-[(叔丁氧基羰基){2-[5-氟-2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体1和2)

将14.11g(21.03mmol)外消旋的5-[(叔丁氧基羰基){2-[5-氟-2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(实施例138A)通过超临界流体色谱法(SFC)在手性相上分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AZ-H,5μm，250mm x 50mm；流动相：二氧化碳/乙醇70:30(v/v)；流速：200ml/min；压力：80巴；UV检测：220nm；温度：15℃]:
实施例139A(对映异构体1)：
产量：5690mg
Rt＝3.98min；化学纯度>99.9％；>99％ee
[柱：Daicel Chiralpak AZ-H,5μm，250mm x 4.6mm；流动相：二氧化碳/乙醇70:30(v/v)；流速：3ml/min；UV检测：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.61min；m/z＝671(M+H)+。
实施例140A(对映异构体2)：
产量：6080mg
Rt＝6.41min；化学纯度>99％；>99％ee
[柱：Daicel Chiralpak AZ-H,5μm，250mm x 4.6mm；流动相：二氧化碳/乙醇70:30(v/v)；流速：3ml/min；UV检测：220nm]。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.61min；m/z＝671(M+H)+。
实施例141A
5-({2-[5-氟-2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯二盐酸盐(对映异构体2)

将23ml于二噁烷中的4N氯化氢溶液加入到6080mg(9.06mmol)5-[(叔丁氧基羰基){2-[5-氟-2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2，实施例140A)中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。然后将该反应混合物浓缩至干。得到6240mg目标产物，其未作进一步分析表征即进一步反应。
类似于实施例141A，制备下列化合物：

实施例143A
5-({2-[5-氟-2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2)

将6240mg(10.28mmol)5-({2-[5-氟-2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯二盐酸盐(对映异构体2，实施例141A)用103ml THF溶解，加入5.7ml三乙胺并将该混合物在室温下搅拌1小时。然后向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水，分离各相并将水相再次用乙酸乙酯萃取。将有机相再次用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并最后蒸发至干。得到3600mg(6.31mmol，理论值的61％)目标化合物，其未作进一步分析表征即进一步反应。
类似于实施例143A，制备下列化合物：

实施例145A
5-({2-[5-氟-2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2)

向200mg(0.35mmol)5-({2-[5-氟-2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2，实施例143A)于3ml无水乙腈中的溶液中，加入305mg(1.05mmol)4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯和56mg(0.53mmol)无水碳酸钠，然后将该混合物在微波仪器(Biotage Initiator)中在140℃下搅拌4小时。然后使该反应溶液冷却并直接通过制备型HPLC(流动相：乙腈/9:1)纯化。得到75mg(0.10mmol，理论值的29％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.58min；m/z＝733(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：1.29(t,3H),1.40-1.53(m，1H),1.53-1.67(m，1H),1.87-2.06(m，2H),2.56-2.86(m，14H),3.83(s,3H),4.00-4.09(m，1H),4.29(q,2H),4.82-4.94(m，2H),6.91(d,1H),6.96-7.02(m，2H),7.03-7.26(m，10H),7.34-7.44(m，2H),7.80(d,2H)。
类似于实施例145A，制备下列化合物：

实施例147A和实施例69A
5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体1和2)

将25g(56.74mmol)外消旋的5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-羟基苯基)乙 基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(实施例10A)通过超临界流体色谱法(SFC)在手性相上分离成对映异构体[柱：Daicel Chiralpak AZ-H,5μm，250mm x 50mm；流动相：二氧化碳/异丙醇85:15(v/v)；流速：400ml/min；压力：80巴；UV检测：220nm；温度：37℃]：
实施例147A(对映异构体1)：
产量：11.3g
Rt＝5.98min；化学纯度>99.9％；>99％ee
[柱：Daicel Chiralpak OZ-H,5μm，250mm x 4.6mm；流动相：异己烷/乙醇80:20(v/v)；流速：1ml/min；UV检测：220nm]。
实施例69A(对映异构体2)：
产量：11.9g
Rt＝4.36min；化学纯度>99％；>92％ee
[柱：Daicel Chiralpak OZ-H,5μm，250mm x 4.6mm；流动相：异己烷/乙醇80:20(v/v)；流速：1ml/min；UV检测：220nm]。
实施例148A和实施例74A
5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体1和2)

将15g(21.42mmol)外消旋的5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(实施例22A)通过超临界流体色谱法(SFC)在手性相上分离成对映异构体 [柱：Chiralpak OD-H,20μm，400mm x 50mm；流动相：二氧化碳/异丙醇70:30(v/v)；流速：400ml/min；压力：80巴；UV检测：220nm；温度：37℃]:
实施例148A(对映异构体1)：
产量：5830mg
Rt＝2.83min；化学纯度>99.9％；>99％ee
[柱：Chiralpak OD-H,5μm，250mm x 4.6mm；流动相：二氧化碳/异丙醇70:30(v/v)；流速：3ml/min；UV检测：210nm]。
实施例74A(对映异构体2)：
产量：6330mg
Rt＝5.30min；化学纯度>99％；>98％ee
[柱：Chiralpak OD-H,5μm，250mm x 4.6mm；流动相：二氧化碳/异丙醇70:30(v/v)；流速：3ml/min；UV检测：210nm]。
实施例149A
4-{(E/Z)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯甲酸甲酯

将59.13g(94.36mmol)[4-(三氟甲基)苄基](三苯基)溴化磷和15.80g(96.24mmol)4-甲酰基苯甲酸甲酯溶解于160ml甲醇，将该混合物冷却至0℃并每次少量地加入5.86g(108.51mmol)甲醇钠。然后将该反应混合物缓慢加温至室温并在该温度下搅拌过夜。然后将该反应溶液再次冷却至0℃，再一份一份地加入2.55g(47.18mmol)甲醇钠，加温至室温后，将混合物再次搅拌过夜。然后将该反应混合物浓缩至干并将残余物进行硅胶色谱纯化(流动相：环己烷/乙酸乙酯10:1)。得到12.39g(40.45mmol，理论值的43％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.87min；m/z＝307(M+H)+。
实施例150A
4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯

向于150ml THF和150ml乙醇中的12.3g(40.16mmol)4-{(E/Z)-2-[4-(三氟甲基)苯基]乙烯基}苯甲酸甲酯中加入427mg的10％的钯碳，并将该混合物在标准压力的氢气气氛和室温下搅拌过夜。然后将该反应混合物过滤并将所得滤液浓缩至干。得到11.52g(37.37mmol，理论值的93％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.86min；m/z＝309(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：2.93-3.05(m，4H),3.83(s,3H),7.38(d,2H),7.45(d,2H),7.63(d,2H),7.87(d,2H)。
实施例151A
(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯基)甲醇

在室温和氩气下，向11.5g(37.30mmol)4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯甲酸甲酯于150ml无水THF中的溶液中，缓慢滴加12.3ml于THF中的1M氢化铝锂溶液。滴加结束后，将该反应混合物在室温下再搅拌1小时。然后将该反应混合物冷却至0℃，并缓慢且小心地加入150ml冰冷的1M盐酸。然后加入约250ml乙酸乙酯，分离出水相并在每种情况下用1M盐酸和饱和氯化钠溶液连续洗涤有机相一次。然后将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到9.69g(34.57mmol，理论值的93％)标题化合物。
LC-MS(方法2)：Rt＝2.55min；m/z＝263(M+H-H2O)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6,δ/ppm)：2.85-2.93(m，2H),2.93-3.02(m，2H),4.45(d,2H),5.09(t,1H),7.19(q,4H),7.45(d,2H),7.62(d,2H)。
实施例152A
1-(氯甲基)-4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯

在0℃，向9.69g(34.57mmol)(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯基)-甲醇于100ml二氯甲烷中的溶液中，缓慢滴加于30ml二氯甲烷中的3.78ml亚硫酰氯。滴加结束后，将该反应混合物加温至室温并在该温度下搅拌2小时。然后将该反应混合物再次冷却至0℃，并在剧烈搅拌下缓慢且小心地加入100ml饱和碳酸氢钠溶液直到pH达到6。然后分离各相，将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到8.64g(28.92mmol，理论值的84％)标题化合物。
GC-MS(方法5)：Rt＝5.96min；m/z＝298/300(M+H)+。
实施例153A
5-[(叔丁氧基羰基)(2-{2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苄基)氧基]苯基}乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2)

将于25ml乙腈中的1g(2.27mmol)5-{(叔丁氧基羰基)[2-(2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2，实施例69A)、746mg(2.50mmol)1-(氯甲基)-4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯和784mg(5.68mmol)碳酸钾加热至110℃并在该温度下搅拌过夜。冷却 后，将该反应混合物过滤，滤饼用乙腈反复洗涤并将滤液在旋转蒸发仪上浓缩至干。将所得残余物进行硅胶色谱纯化(流动相：环己烷/乙酸乙酯20:1→10:1)。得到1110mg(1.48mmol，理论值的65％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.66min；m/z＝703(M+H)+。
实施例154A
5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苄基)氧基]苯基}乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯二盐酸盐(对映异构体2)

将12ml于二噁烷中的4N氯化氢溶液加入到1100mg(1.57mmol)5-[(叔丁氧基羰基)(2-{2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苄基)氧基]苯基}乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2，实施例153A)中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。然后将该反应混合物浓缩至干。得到1045mg目标产物，其未作进一步分析表征即进一步反应。
实施例155A
5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苄基)氧基]苯基}乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2)

将1045mg(1.55mmol)5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苄基)氧基]苯基}乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯二盐酸盐(对映异构体2，实施例154A)用15ml THF溶解，加入0.65ml三乙胺并将该混合物在室温下搅拌1小时。然后向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水，分离各相并将水相再次用乙酸乙酯萃取。将有机相再次用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩至干。得到800mg(1.33mmol，理论值的86％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.03min；m/z＝603(M+H)+。
实施例156A
5-[{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}(2-{2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苄基)氧基]苯基}乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2)

向208mg(0.35mmol)5-[(2-{2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苄基)氧基]苯基}乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2，实施例155A)于3ml无水乙腈中的溶液中，加入300mg(1.04mmol)4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯和55mg(0.52mmol)无水碳酸钠，并将该混合物在微波仪器(Biotage Initiator)中在140℃下搅拌4小时。然后使该反应溶液冷却并通过制备型HPLC直接纯化(流动相：乙腈/水9:1)。得到102mg(0.13mmol，理论值的39％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.64min；m/z＝765(M+H)+。
实施例157A
外消旋的5-[(叔丁氧基羰基)(2-{5-氟-2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苄基)氧基]苯基}乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯

将于50ml乙腈中的2g(4.36mmol)外消旋的5-{(叔丁氧基羰基)[2-(5-氟-2-羟基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(实施例106A)、1433mg(4.80mmol)1-(氯甲基)-4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苯和1507mg(10.90mmol)碳酸钾加热到110℃并在该温度下搅拌过夜。冷却后，将该反应混合物过滤，滤饼用乙腈反复洗涤并将滤液在旋转蒸发仪上浓缩至干。将所得残余物进行硅胶色谱纯化(流动相：环己烷/乙酸乙酯20:1→10:1)。得到2490mg(3.29mmol，理论值的95％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.60min；m/z＝721(M+H)+。
实施例158A
外消旋的5-[(2-{5-氟-2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苄基)氧基]苯 基}乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯二盐酸盐

将5.2ml于二烷中的4N氯化氢溶液加入到500mg(0.69mmol)外消旋的5-[(叔丁氧基羰基)(2-{5-氟-2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苄基)氧基]苯基}乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(实施例157A)中，并将该混合物在室温下搅拌2小时。然后将反应混合物浓缩至干。得到479mg目标产物，其未作进一步分析表征即进一步反应。
实施例159A
外消旋的5-[(2-{5-氟-2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苄基)氧基]苯基}乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯

将479mg(0.64mmol)外消旋的5-[(2-{5-氟-2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苄基)氧基]苯基}乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯二盐酸盐(实施例158A)用4.7ml THF溶解，加入0.27ml三乙胺并将该混合物 在室温下搅拌1小时。然后向该反应溶液中加入乙酸乙酯和水，分离各相并将水相再次用乙酸乙酯萃取。将有机相再次用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，然后浓缩至干。得到383mg(0.62mmol，理论值的96％)目标化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.04min；m/z＝621(M+H)+。
实施例160A
外消旋的5-[(2-{5-氟-2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苄基)氧基]苯基}乙基){2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯

向380mg(0.61mmol)外消旋的5-[(2-{5-氟-2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苄基)氧基]苯基}乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(实施例159A)于5ml无水乙腈中的溶液中，加入533mg(1.84mmol)4-(2-碘乙基)苯甲酸甲酯和97mg(0.92mmol)无水碳酸钠，并将该混合物在微波仪器(Biotage Initiator)中在140℃下搅拌4小时。然后将该反应溶液冷却并通过制备型HPLC(流动相：乙腈/水9:1)直接纯化。得到178mg(0.23mmol，理论值的37％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.62min；m/z＝783(M+H)+。
工作实施例:
实施例1
(-)-5-{(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸(对映异构体1)

将752mg(1.09mmol)(-)-5-{(5-乙氧基-5-氧代戊基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体1，实施例35A)用9ml THF和4.6ml水溶解，并加入137mg(3.27mmol)氢氧化锂一水合物。将该反应物在60℃下搅拌过夜。反应完成后，在旋转蒸发仪上去除THF并用水稀释剩余的混合物。然后将该混合物用乙酸酸化至pH 4-5并用乙酸乙酯反复萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到590mg(0.93mmol，理论值的86％)标题化合物，其为浅黄色泡沫状物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.03min；m/z＝634(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.10-1.71(m，7H),1.89-2.04(m，2H),2.05-2.17(m，2H),2.35-2.64(m，3H,部分被DMSO信号掩盖),2.45(s,3H),2.65-2.88(m，4H),3.94-4.05(m，1H),5.08(q,2H),6.87(t,1H),6.99(d,1H),7.13(d,1H),7.18(t,1H),7.25(d,1H),7.52(d,2H),7.61(s,1H),7.68(d,2H),7.85(d,1H),8.16(d,2H),11.31-12.96(br.s,2H)。
[α]D20＝-61.61°,c＝0.455,甲醇。
实施例2
(+)-5-{(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸(对映异构体2)

将735mg(1.07mmol)(+)-5-{(5-乙氧基-5-氧代戊基)[2-(2-{[4-(5-甲基-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2，实施例36A)用9ml THF和4.5ml水溶解，并加入134mg(3.20mmol)氢氧化锂一水合物。将该反应物在60℃下搅拌过夜。反应完成后，在旋转蒸发仪上去除THF并用水稀释剩余的混合物。然后将该混合物用乙酸酸化至pH 4-5并用乙酸乙酯反复萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到617mg(0.97mmol，理论值的91％)标题化合物，其为浅黄色泡沫状物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.03min；m/z＝634(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.32-1.70(m，7H),1.89-2.03(m，2H),2.07-2.16(m，2H),2.39-2.64(m，3H,部分被DMSO信号掩盖),2.46(s,3H),2.65-2.87(m，4H),3.95-4.03(m，1H),5.08(q,2H),6.87(t,1H),6.99(d,1H),7.13(d,1H),7.18(t,1H),7.25(d,1H),7.52(d,2H),7.61(s,1H),7.67(d,2H),7.85(d,1H),8.16(d,2H),11.30-12.97(br.s,2H)。
[α]D20＝+62.89°,c＝0.380,甲醇。
类似于实施例1和2，制备下列化合物：






实施例12
外消旋的5-{(2-{2-[(4-叔丁基苄基)氧基]苯基}乙基)[2-(4-羧基苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸

将35mg(0.05mmol)5-[(2-{2-[(4-叔丁基苄基)氧基]苯基}乙基){2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(实 施例43A)用1ml THF和1ml水溶解，并加入7mg(0.16mmol)氢氧化锂一水合物。将该反应物在50℃下搅拌过夜。反应完成后，在旋转蒸发仪上去除THF并用水稀释剩余的混合物。然后该混合物用1M盐酸酸化并使用乙酸乙酯和二氯甲烷1：1的混合物反复萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到29mg(0.04mmol，含量91％，理论值的81％)标题化合物，其为浅黄色固体。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.29min；m/z＝607(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝0.77-0.90(m，0.5H),1.12-1.31(m，10H),1.42-1.87(m，2H),1.88-2.14(m，2H),2.22-2.34(m，0.5H),2.41-3.07(m，7H,部分被DMSO信号掩盖),3.98-4.11(m，0.5H),4.84-5.13(m，2H),5.13-5.26(m，0.5H),6.79-6.89(m，0.5H),6.95-7.52(m，11H),7.55-7.62(m，0.5H),7.74-7.88(m，2H),7.90-8.00(m，1H),8.54-8.68(m，0.5H),10.39-10.58(m，0.5H),11.69-14.09(br.s,约1H)。
实施例13
5-{(4-羧基丁基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸(对映异构体1)

将259mg(0.39mmol)5-{(5-乙氧基-5-氧代戊基)[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体1，实施例50A)用4ml二噁烷溶解，加入2ml的2M氢氧化钾水溶液并将该混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，将该反应混合物用0.75ml乙酸和1N盐酸轻微地酸化，然后浓缩至干。将所得残余物通过制备型 HPLC纯化。得到183mg(0.30mmol，理论值的77％)标题化合物。
LC-MS(方法4)：Rt＝1.02min；m/z＝607(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.30-1.68(m，6H),1.89-2.04(m，2H),2.08-2.18(m，2H),2.39-2.47(m，2H),2.47-2.58(m，1H,DMSO信号掩盖),2.58-2.84(m，5H),2.86(s,4H),3.92-4.01(m，1H),4.82-4.97(m，2H),6.84(t,1H),6.97(d,1H),7.10(d,1H),7.13-7.21(m，6H),7.21-7.30(m，4H),7.66(d,1H),7.83(d,1H),11.20-13.00(br.s,约2H)。
类似于实施例13，制备下列化合物：





实施例19
5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸(对映异构体1)

将68mg(0.09mmol)5-([2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基} 苯基)乙基]{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体1，实施例63A)用4ml THF和2ml水溶解，并加入12mg(0.27mmol)氢氧化锂一水合物。将该反应物在60℃下搅拌过夜。反应完成后，在旋转蒸发仪上去除THF并用水稀释剩余的混合物。然后将该混合物用乙酸酸化至pH 4-5并用乙酸乙酯反复萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到33mg(0.04mmol，理论值的48％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.26min；m/z＝702/704(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.41-1.55(m，1H),1.55-1.70(m，1H),1.89-2.08(m，2H),2.59-2.87(m，10H),4.01-4.14(m，1H),5.01-5.15(m，2H),6.86(t,1H),7.01(d,1H),7.06(d,1H),7.14(d,2H),7.20(t,1H),7.42-7.57(m，5H),7.76(d,2H),7.83(d,1H),7.93(d,1H),8.11(d,2H),12.03-13.45(br.s,约2H)。
实施例20
5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸(对映异构体2)

将45mg(0.06mmol)5-([2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}苯基)乙基]{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2，实施例64A)用4ml THF和2ml水溶解，并加入8mg(0.18mmol)氢氧化锂一水合物。将该反应物在60℃下搅拌过夜。反 应完成后，在旋转蒸发仪上去除THF并用水稀释剩余的混合物。然后将该混合物用乙酸酸化至pH 4-5并用乙酸乙酯反复萃取。将有机相用硫酸镁干燥，过滤并浓缩至干。得到13mg(0.02mmol，理论值的32％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.26min；m/z＝702/704(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.40-1.55(m，1H),1.55-1.70(m，1H),1.88-2.08(m，2H),2.58-2.87(m，10H),4.02-4.13(m，1H),5.01-5.15(m，2H),6.86(t,1H),7.02(d,1H),7.06(d,1H),7.14(d,2H),7.20(t,1H),7.42-7.57(m，5H),7.76(d,2H),7.84(d,1H),7.93(d,1H),8.11(d,2H),11.69-13.84(br.s,约2H)。
类似于实施例20，制备下列化合物：


实施例23
5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸(对映异构体2)

将42g(54.46mmol)5-([2-(2-{[3-氯-4'-(三氟甲基)联苯-4-基]甲氧基}苯基)乙基]{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2，实施例92A)溶解于429ml二噁烷中，加入163ml的1N氢氧化钠水溶液，然后将该混合物室温下搅拌过夜。反应完成后，在旋转蒸发仪上去除二噁烷并用约750ml水稀释剩余的混合物。然后将该混合物用乙酸酸化至pH 4-5。将沉淀出的固体抽吸滤出并用水反复洗涤(共约250ml水)。然后将该固体用750ml水溶解并在室温下搅拌过夜。再一次抽吸过滤后，将固体再次用水洗涤，然后使用干燥剂五氧化二磷在高真空下干燥过夜。然后除去干燥剂并将固体在40℃下再干燥24h。以这种方式，获得35g(48mmol，理论值的88％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.39min；m/z＝729/731(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.37-1.68(m，2H),1.85-2.06(m，2H),2.59-2.83(m，10H),3.98-4.10(m，1H),4.99-5.15(m，2H),6.87(t,1H),7.05(d,2H),7.12(d,2H),7.23(t,1H),7.38-7.48(m，2H),7.54(d,1H),7.62(d,1H),7.71-7.91(m，7H),11.60-13.85(br.s,约2H)。
[α]D20＝+61.75°,c＝0.420,甲醇。
类似于实施例20和实施例23，制备下列化合物：














实施例38
5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸(对映异构体2)

将3.64g(5.22mmol)5-({2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}[2-(2-{[4-(2-苯基乙基)苄基]氧基}苯基)乙基]氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2，实施例97A)用40ml二噁烷和20ml水溶解，加入658mg(15.67mmol)氢氧化锂一水合物，然后将该混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，在旋转蒸发仪上去除二噁烷并用水稀释剩余的混合物。然后该混合物用乙酸酸化至pH 4-5。将沉淀出的固体抽吸滤出并用水反复洗涤。然后将该固体用水溶解并在室温下搅拌。再次抽吸过滤后，将固体再次用水洗涤，然后在高真空和40℃下干燥过夜。得到3.24g(4.95mmol，理论值的95％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.27min；m/z＝655(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.38-1.53(m，1H),1.54-1.68(m，1H),1.89-2.08(m，2H),2.57-2.87(m，14H),4.01-4.10(m，1H),4.90(q,2H),6.83(t,1H),6.93-7.06(m，2H),7.09-7.30(m，12H),7.39-7.50(m，2H),7.80(d,2H),12.03-13.45(br.s,约2H)。
[α]D20＝+64.36°,c＝0.380,甲醇。
实施例39
5-{[2-(4-羧基苯基)乙基][2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}-5-氟苯基)乙基]氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸(对映异构体2)

将5.4g(7.08mmol)5-([2-(2-{[4-(5-氯-1,3-苯并噁唑-2-基)苄基]氧基}-5-氟苯基)乙基]{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2，实施例121A)溶解于50ml二噁烷中，加入 21ml的1N氢氧化钠水溶液，然后将该混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，在旋转蒸发仪上去除二噁烷并用水稀释剩余的混合物。然后将该混合物用乙酸酸化至pH 4-5。将沉淀出的固体抽吸滤出，用水反复洗涤，然后风干过夜。得到4.8g(6.66mmol，理论值的94％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.28min；m/z＝720/722(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.40-1.72(m，2H),1.88-2.11(m，2H),2.59-2.84(m，10H),4.02-4.13(m，1H),5.00-5.14(m，2H),6.96(d,1H),7.02(d,2H),7.13(d,2H),7.41-7.57(m，5H),7.75(d,2H),7.83(d,1H),7.93(d,1H),8.11(d,2H),12.05-13.41(br.s,约2H)。
[α]D20＝+58.77°,c＝0.405,DMSO。
实施例40
5-([2-(4-羧基苯基)乙基]{2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸(对映异构体2)

将1.76g(2.46mmol)5-({2-[2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2，实施例136A)溶解于50ml二噁烷中，加入7.4ml的1N氢氧化钠水溶液并将该混合物在室温下搅拌过夜。然后计量加入0.2ml的1M氢氧化钠水溶液，并将该混合物在室温下搅拌2小时。反应完成后，在旋转蒸发仪上去除二噁烷并用水稀释剩余的混合物。然后将该混 合物用乙酸酸化至pH 4-5。将沉淀出的固体抽吸滤出，用水反复洗涤，然后在干燥箱中在减压和40℃下干燥3天。得到673mg(2.31mmol，理论值的94％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.33min；m/z＝673(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.39-1.53(m，1H),1.54-1.70(m，1H),1.87-2.07(m，2H),2.57-2.89(m，14H),3.98-4.11(m，1H),4.90(q,2H),6.84(t,1H),6.96-7.28(m，13H),7.38-7.50(m，2H),7.79(d,2H),11.79-13.60(br.s,约2H)。
[α]D20＝+85.73°，c＝0.285，DMSO。
类似于实施例40，制备下列化合物：


实施例43
5-([2-(4-羧基苯基)乙基]{2-[5-氟-2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸(对映异构体2)

将75mg(0.10mmol)5-({2-[5-氟-2-({4-[2-(4-氟苯基)乙基]苄基}氧基)苯基]乙基}{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}氨基)-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2，实施例145A)溶解于2ml二噁烷中，加入0.3ml 1N氢氧化钠水溶液并将该混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，在旋转蒸发仪上去除二噁烷并用水稀释剩余的混合物。然后将该混合物用乙酸酸化至pH 4-5。将沉淀出的固体抽吸滤出，用水反复洗涤，然后在干燥箱中在减压和40℃下干燥3天。得到58mg(0.08mmol，理论值的78％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.29min；m/z＝691(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.41-1.53(m，1H),1.54-1.69(m，1H),1.88-2.07(m，2H),2.58-2.88(m，14H),3.99-4.10(m，1H),4.88(q,2H),6.92(d,1H),6.99(d,2H),7.03-7.27(m，10H),7.41(s,2H),7.79(d,2H),12.25-13.34(br.s,约2H)。
[α]D20＝+77.21°，c＝0.335，DMSO。
实施例44
5-{[2-(4-羧基苯基)乙基](2-{2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苄基)氧基]苯基}乙基)氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸(对映异构体2)

将98mg(0.13mmol)5-[{2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}(2-{2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苄基)氧基]苯基}乙基)氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(对映异构体2，实施例156A)溶解于2.5ml二噁烷中，加入0.4ml的1N氢氧化钠水溶液，然后将该混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，在旋转蒸发仪上去除二噁烷并用水稀释剩 余的混合物。然后将该混合物用乙酸酸化至pH 4-5。将沉淀出的固体抽吸滤出，用水反复洗涤，然后在干燥箱中在减压和40℃下干燥3天。得到71mg(理论值的73％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.33min；m/z＝723(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.40-1.43(m，1H),1.54-1.69(m，1H),1.88-2.09(m，2H),2.57-2.99(m，14H),3.97-4.11(m，1H),4.90(q,2H),6.83(t,1H),7.00(dd,2H),7.09-7.27(m，7H),7.37-7.52(m，4H),7.61(d,2H),7.80(d,2H),11.77-13.56(br.s,约2H)。
实施例45
外消旋的5-{[2-(4-羧基苯基)乙基](2-{5-氟-2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苄基)氧基]苯基}乙基)氨基}-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸

将173mg(0.22mmol)外消旋的5-[(2-{5-氟-2-[(4-{2-[4-(三氟甲基)苯基]乙基}苄基)氧基]苯基}乙基){2-[4-(甲氧基羰基)苯基]乙基}氨基]-5,6,7,8-四氢喹啉-2-羧酸乙酯(实施例160A)溶解于4ml二噁烷中，加入0.7ml的1N氢氧化钠水溶液，然后将该混合物在室温下搅拌过夜。反应完成后，在旋转蒸发仪上去除二噁烷并用水稀释剩余的混合物。然后将该混合物用乙酸酸化至pH 4-5。将沉淀出的固体抽吸滤出，用水反复洗涤，然后在干燥箱中在减压和40℃下干燥3天。得到134mg(理论值的75％)标题化合物。
LC-MS(方法3)：Rt＝1.34min；m/z＝741(M+H)+。
1H-NMR(400MHz,DMSO-d6)：δ[ppm]＝1.37-1.70(m，2H)，1.85-2.09(m，2H),2.57-2.98(m，14H),3.96-4.15(m，1H),4.80-4.99 (m，2H),6.85-7.05(m，3H),7.16(br.s,6H),7.42(br.s,4H),7.61(d,2H),7.79(d,2H)。
B.药理学活性的评估
本发明化合物的药理学作用可在下述实验中显示：
B-1.重组可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的体外刺激
在含有和不含有硝普酸钠以及含有和不含有依赖血红素的sGC抑制剂1H-[1,2,4]-噁二唑并[4,3a]喹喔啉-1-酮(ODQ)的情况下，采用下列参考文献中详细描述的方法进行了本发明化合物对重组可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的刺激的研究：M.Hoenicka,E.M.Becker,H.Apeler,T.Sirichoke,H.Schroeder,R.Gerzer and J.-P.Stasch,"Purified soluble guanylyl cyclase expressed in a baculovirus/Sf9system:Stimulation by YC-1,nitricoxide,and carbonoxide",J.Mol.Med.77(1999),14-23。不含血红素的鸟苷酸环化酶是通过将吐温(Tween)20加入样品缓冲液(最终浓度为0.5％)中得到的。
测试物质对sGC的激活是作为基础活性的刺激的x倍而报告的。实施例2的结果在表1A中示出，实施例23的结果在表1B中示出，实施例39的结果在表1C中示出：
表1A：实施例2对重组可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的体外刺激(x倍)

表1B：实施例23对重组可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的体外刺激(x-倍)


表1C：实施例39对重组可溶性鸟苷酸环化酶(sGC)的体外刺激(x-倍)

[DEA/NO＝2-(N,N-二乙基氨基)二氮烯(diazenolate)-2-氧化物；ODQ＝1H-1,2,4-噁二唑并[4,3a]喹喔啉-1-酮]。
从表1A、1B和1C中可明显看出，含血红素的酶和不含血红素的酶两者均实现了刺激。此外，实施例2、实施例23或实施例39与NO供体2-(N,N-二乙基氨基)二氮烯-2-氧化物(DEA/NO)结合未显示协同作用，即DEA/NO的作用未像对经由依赖血红素机制而起作用的sGC激活剂所预期的那样被增强。此外，本发明的sGC激活剂的作用不但未被可溶性鸟苷酸环化酶的依赖血红素的抑制剂1H-[1,2,4]噁二唑并[4,3a]喹 喔啉-1-酮(ODQ)阻断，反而实际上还被增强了。因此表1A、1B和1C中的结果证实本发明化合物作为可溶性鸟苷酸环化酶的激活剂的作用机制。
B-2.在重组鸟苷酸环化酶报道基因细胞株上的作用
本发明化合物的细胞作用是在重组鸟苷酸环化酶报道基因细胞株上确定的，如F.Wunderetal.,Anal.Biochem.339,104-112(2005)中所描述的。
本发明化合物的代表性结果在表2中列出：
表2：体外CHO报道基因细胞中的sGC-激活活性
实施例编号MEC[nM]116021.1310040.5510070.38391010300110.3120.3130.31430150.3163171000180.3193020321100221
实施例编号MEC[nM]230.7241250.32612712812933013110320.333103413533630371380.3391423430.3
(MEC＝最小有效浓度)。
B-3.体外血管舒张作用
通过静脉注射硫喷妥钠(约50mg/kg)将家兔麻醉并处死，并放血。取出隐动脉并将其分成3mm宽的环。在各种情况下，将这些环单独地安装到一对由0.3mm厚的专用金属丝制成的末端开放的三角形钩上。将各环在初始张力下置于5ml器官浴槽中，所述器官浴槽含37℃的Krebs-Henseleit溶液，该溶液采用碳合气处理并具有下述组成：NaCl 119mM，KCl 4.8mM，CaCl2x2H2O 1mM，MgSO4x7H2O1.4mM，KH2PO41.2mM，NaHCO325mM，葡萄糖10mM，牛血清白蛋白0.001％。收缩力采用Statham UC2细胞检测，经由A/D转换器(DAS-1802HC,Keithley Instruments,Munich)放大和数字化并在图表记 录器上平行记录。收缩是通过添加苯肾上腺素诱导的。
在几个(一般是4个)对照周期后，将待研究的物质以逐渐增加的剂量添加至各进一步的运行中，并将在测试物质影响下实现的收缩水平与在之前最后运行中实现的收缩水平比较。将在前次对照中达到的收缩降低50％所必需的浓度由此计算(IC50)。标准施用体积是5μl。浴槽溶液中DMSO的比例相当于0.1％。
本发明化合物的代表性结果在表3中列出：
表3：体外血管舒张作用
实施例编号IC50[nM]157123.640.3130.11441.8150.21615.5180.4
B-4.体外和体内支气管扩张作用
B-4.1体外支气管舒张(Bronchorelaxation)
从大鼠、小鼠或豚鼠中取出支气管环(2-3段)并将它们各自安装到一对由直径为0.3mm的专用金属丝制成的末端开放的三角形钩上。伴随着施加预张力，将各环置于5ml器官浴槽中，所述器官浴槽含有经碳合气处理的温度为37℃的缓冲溶液(例如Krebs-Henseleit溶液)。采用乙酰甲基胆碱(1μM)使支气管环预收缩以检查添加浓度逐渐增加(10-9至10-6M)的各测试物质的支气管舒张。结果作为相对于乙酰甲胆碱的预收缩的百分比舒张而评估。
B-4.2检查在哮喘模型中对支气管收缩的影响的动物实验
在激发实验之前，对所有动物(大鼠、小鼠)采用胃管进行胃内处理或吸入处理。在此，治疗组的动物接受测试物质，对照组的动物相应地接受媒介物溶液。在等候期间后，将动物麻醉并插管。一旦放置了食道 导管且达到了呼吸的稳态，便在激发实验之前首先检查肺功能。所检测的参数，包括肺阻力(RL)和动态顺应性(Cdyn)，以及潮气量(VT)和呼吸频率(f)。数据存储和统计学评价使用针对肺功能实验而特别开发的计算程序(Notocord HEM)进行。
随后，使实验动物按规定的吸入暴露量暴露于乙酰甲基胆碱(MCh)气雾剂(非特异性诱导的哮喘性支气管收缩模型)。暴露期间和暴露后3min持续记录肺功能参数。使用先进的反馈剂量控制系统(通过测量气雾剂浓度和每分钟体积)控制和监测吸入空气中的MCh浓度和剂量。达到目标剂量时就停止测试。测试物质的抑制效果通过与假治疗(sham-treated)阳性对照比较的阻力的增加来确定。
在过敏性哮喘模型中的研究：
除阴性对照外，将所有动物均采用变应原卵清蛋白和佐剂(明矾)进行全身致敏。相反，阴性对照组接受生理盐水(NaCl)。然后所有组采用卵清蛋白进行激发。该研究使用6个治疗组——2种测试物质各3个剂量组；此外，有一个采用腹腔注射地塞米松处理的参考组，假治疗且受到激发的阴性对照组以及假治疗且被卵清蛋白激发的阳性对照组。致敏、处理和激发方案：在0、14和21天时，将所有动物采用腹腔注射卵清蛋白和佐剂进行致敏，阴性对照采用NaCl处理。在28和29天时，通过气管内给予卵清蛋白溶液而激发动物。在各自气管内变应原激发之前1h通过胃内或吸入给予测试物质。在各自气管内变应原激发之前18h和1h，采用腹腔注射地塞米松处理参考组。阳性和阴性对照组相应地采用媒介物处理。
气道高反应性和炎症应答：
首先检查动物对非特异性刺激的气道高反应性。为此，在卵清蛋白激发后约24小时时，以逐渐增加的吸入性乙酰甲基胆碱激发的形式进行高反应性实验。
将动物麻醉并进行口腔插管，并且在激发实验之前用身体-体积描记法(body-plethysmographically)检查肺功能(包括参数例如潮气量、呼吸频率、动态顺应性和肺阻力)。一旦检查终止，便为各动物绘制剂量/活性曲线并评估阳性对照相对于阴性对照或其治疗组中的抑制作用的高反应性。
然后将动物无痛处死，采集血样并对肺进行灌洗(BAL)。将洗出液用于测定总细胞数和血细胞分类计数，包括BAL中的嗜酸性细胞的数量。首先将剩余的BAL液体冷冻。这使得如果需要，可以在稍后的阶段确定其他参数(例如细胞因子)。储存肺组织用于可选的组织病理学检查。
B-5.依照Langendorff的离体灌注的心脏
将体重为200-250g的雄性Wistar大鼠(品系HsdCpb:WU)采用(100mg/kg)麻醉。将胸腔打开，然后使心脏暴露，将其切除并通过在主动脉内安置插管而连接至Langendorff仪器。采用Krebs-Henseleit缓冲溶液(用95％O2和5％CO2进行处理，pH 7.4，35℃；组成(单位mmol/l)：NaCl 118，KCl 3，NaHCO322，KH2PO41.2，MgSO41.2，CaCl21.8，葡萄糖10，丙酮酸钠2)以9ml/min的恒流对心脏进行逆行灌注。为测量心脏的收缩性，将用塑料薄膜制成的气球系到PE管上并充满水，将该气球经由心脏的左心耳上的开口引入左心室。将气球连接至压力传感器。经由气球体积而将舒张末期的压力调整为5-10mmHg。借助于第二压力传感器来检测灌注压。将数据经由桥式放大器发送至电脑并记录。
在40min的平衡时间后，历时20min加入讨论中的测试物质，其最终浓度为10-7mol/l的灌注溶液，作为冠状动脉扩张的症状，这导致灌注压降低。然后将心脏不加测试物质再灌注120min(洗脱相)。为确定灌注压降低的可逆性(洗脱得分(wash-out score))，洗脱相60分钟后灌注压的数值基于由测试物质引起的的灌注压的最大降低并且以百分比表达。将以这种方式获得的洗脱得分作为测试物质在作用部位停留时间的一种量度。
B-6.麻醉小猪中的血液动力学
使用健康且体重为2-6kg的雄性的和雌性的Ellegaard(Ellegaard，丹麦)。通过肌内注射给予约25mg/kg氯胺酮和约10mg/kg阿扎哌隆而使这些动物镇静。通过静脉注射约2mg/kg氯胺酮和约0.3mg/kg咪达唑仑而引起麻醉。通过静脉注射给予约7.5-30mg/kg/h氯胺酮和约1-4mg/kg/h咪达唑仑(注入速率1-4ml/kg/h)和约150μg/kg/h泮库溴铵(例如Pancuronium-Actavis)来维持麻醉。插 管后，通过通风机以呼吸量(10-12ml/kg，35次呼吸/分钟；Viasys Healthcare，美国，或Carestation,GE Healthcare，Freiburg，德国)对动物进行通气，使得潮气末CO2浓度达到约5％。通气是采用富含约40％的氧(常氧)的室内空气来完成的。为测量血液动力学参数例如肺动脉压力(PAP)、血压(BP)和心率(HR)，将导管插入颈动脉以测量血压，并将导管以导流(flow-directed)的方式经由颈静脉而引入肺动脉。记录血液动力学信号并通过压力传感器(Combitransducer,B.Braun,Melsungen,德国)/放大器和作为数据采集软件的进行评估。
将仪器置于动物中后，开始连续输注血栓素A2类似物以增加肺动脉压。以约0.3-0.75μg/kg/min的速率灌注溶解于生理盐水中的9,11-二去氧-9α,11α-环氧亚甲基前列腺素(epoxymethanoprostaglandine)F2α(U-44069；Sigma，目录号D0400或Cayman Chemical Company，目录号16440)以使平均肺动脉压提高到超过25mmHg的数值。开始灌注后30分钟，达到平台，并开始实验。
通过静脉注射输注或吸入而给予测试物质。为制备供吸入的溶液，采用了以下步骤：对于重量为4kg的动物，为制备储备溶液(300μg/kg)，称取1.2mg测试化合物并将其溶解于3ml的总体积(1％的DMSO，99％的浓度为0.2％的柠檬酸溶液，用1N氢氧化钠水溶液调整pH至8)中。然后使用预先被氢氧化钠水溶液调整至pH为8的浓度为0.2％的柠檬酸将该溶液稀释至所使用的浓度。在各实验中，使用Pronebulizer系统，使每4kg动物3ml的测试化合物的溶液在呼吸回路的吸入臂(inhalation arm)中雾化。从雾化开始的平均雾化时间为约7min。
B-7.在PAH动物模型中sGC激活剂的吸入给药
该实验在麻醉的小型猪(minipig)、麻醉的大鼠和有意识且装备了遥感仪器的犬上进行。急性肺动脉高压通过例如输注血栓素A2类似物、通过急性缺氧处理或在几周时间内的缺氧处理和/或通过给予野百合碱而诱导。使用或Pro雾化器系统借助用于实验性气管内给药的粉末和/或溶液涂药器(LiquidDry Powder InsufflatorTM,Penn-Century Inc., Wyndmoor,PA，美国)使测试物质雾化，或者在固体雾化后将测试物质插入通气设备的吸气臂(inspiration arm)中。取决于分子结构，测试物质以固体或溶液形式使用。借助压力传感器/放大器(Combitransducer B.Braun,Melsungen，德国或CardioMEMS Inc.,Atlanta,GA，美国)和或作为数据采集软件来记录和评估血液动力学信号。在长期实验后(例如野百合碱大鼠)，也可以进行组织学评估。
B-8.在有意识的大鼠上无线电遥感测量血压和心率
使用购自美国DataSciences International DSI的遥测系统对下面描述的有意识的大鼠进行测量。该系统由3个主要部件构成：(1)可植入的发射器(遥测发射器)，(2)接收器(接收器)，其通过复用器(multiplexer)(DSI数据交换矩阵)连接至(3)数据采集计算机。该遥测系统使得可以连续记录有意识动物在其惯常栖息地的血压、心率和身体动作。
该研究是在体重>200g的成熟雌性Wistar大鼠上进行的。在发射器植入后，使实验动物单独居住在3型Makrolon笼中。它们可自由获得标准饲料和水。实验室的昼/夜节律通过上午6.00时和下午7.00时的室内灯来改变。
发射器植入：
在首次实验使用前至少14天，在无菌条件下，通过外科手术将所使用的遥测发射器(TA11PA-C40，DSI)植入实验动物体内。以这种方式装备的动物可在伤口愈合和植入物固定后被重复利用。
为了植入，采用戊巴比妥(Sanofi，50mg/kg腹腔注射)将禁食的动物麻醉并对它们腹部的大片区域进行剃毛消毒。在沿着白线打开腹腔后，将该系统的充满液体的测量导管沿颅的方向插入二根分叉部上面的降主动脉中并用组织胶(VetBonDTM,3M)固定。将发射器外壳经腹膜固定在腹壁肌肉上，并进行伤口的分层缝合。手术后给予抗生素(10％，60mg/kg皮下注射，0.06ml/100g体重，Beta-Pharma GmbH，德国)和止痛药(4mg/kg皮下注射，Pfizer，德国)以预防感染。
物质和溶液：
除非另有描述，在各种情况下，待研究的物质通过灌胃口服给予一 组动物(n＝6)。将测试物质溶解于合适的溶剂混合物中，或悬浮于浓度为0.5％的甲基纤维素(Tylose)中，适合的给药体积为5ml/kg体重。将溶剂处理的动物组用作对照。
实验步骤：
对24只动物安装遥感测量装置。以实验编号记录各实验。
对生活在该系统中的各装备的大鼠指定单独的接收天线(1010接收器，DSI)。在实验准备阶段，所植入的发射器可借助内装的磁开关而从外部启动并被转变为发射状态。所发出的信号可被数据采集系统(用于Windows的DataquestTMA.R.T.，DSI)在线检测到并被适当地处理。在各种情况下，这些数据被储存在为此目的创建的文件夹中并具有实验编号。
在标准步骤中，在各种情况下，在10秒的周期内测量下列参数：(1)收缩压(SBP)，(2)舒张压(DBP)，(3)平均动脉压(MAP)，(4)心率(HR)和(5)活性(ACT)。
在电脑控制下每隔5分钟重复采集测量值。将所得的源数据作为绝对值，采用当前测量的大气压(环境压力参考监测器(Ambient pressure Reference Monitor)，APR-1)在图表中校正，并作为个体数据储存。更多的技术细节在生产商(DSI)的文件中给出。
除非另有描述，在实验当天的上午9.00时给予测试物质。给药后，对上面所述的参数进行24小时测量。
评估：
实验结束后，使用分析软件(DataquestTMA.R.T.4.1Analysis)对所获得的个体数据进行分类。给予物质前2小时时的值被假定为无效值(void value)，因此，所选择的数据集包括从实验当天上午7.00时到第二天上午9.00时的周期。
数据通过测定平均值(平均15分钟)而在可预设的时间内进行平滑并作为文本文件而被转移至存储介质。将以这种方式预分类并压缩的测量值转化成Excel模板并制表。对于实验的每一天，将所记录的数据储存在标有实验编号的单独的文件夹中。将结果和实验方案按数字排序储存在文件中。
文献：
K.Witte,K.Hu,J.Swiatek,C.Müssig,G.Ertl and B.Lemmer,Experimental heart failure in rats：effects on cardiovascular circadian rhythms and on myocardialβ-adrenergic signaling,Cardiovasc.Res.47(2),350-358(2000)。
B-9.物质的去饱和潜能实验(通气/灌注不匹配)
使用健康的4-5kg重的雌性和雄性Ellegaard(Ellegaard，丹麦)。通过肌内注射给予约25mg/kg氯胺酮和约10mg/kg阿扎哌隆而使这些动物镇静。通过静脉注射给予约2mg/kg氯胺酮和约0.3mg/kg咪达唑仑而引起麻醉。通过静脉注射给予约7.5-30mg/kg/h氯胺酮和约1-4mg/kg/h咪达唑仑(输注速度1-4ml/kg/h)和约150μg/kg/h泮库溴铵(例如Pancuronium-Actavis)而维持麻醉。插管后，通过通气机以恒定呼吸量(50-60ml，35次呼吸/min；Viasys Healthcare，美国或Carestation，GE Healthcare,Freiburg，德国)对动物进行通气使得潮气末CO2浓度达到大约5％。通气是采用富含约40％(常氧)的室内空气进行的，并调整通气以便实现5cm水柱的呼气末正压通气。为测量血液动力学参数例如肺动脉压(PAP)、血压(BP)和心率(HR)，将导管插入颈动脉以测量血压，并将导管以导流的方式经由颈静脉引入肺动脉。记录血液动力学信号并借助压力传感器(Combitransducer,B.Braun,Melsungen，德国)/放大器和作为数据采集软件的进行评估。将A4法国血氧测定导管(Edwards Lifesciences,Irvine,CA，美国)放置于左股动脉并连接至Vigilance监测器(Edwards Lifesciences,Irvine,CA，美国)用于测量动脉血氧饱和度(SaO2)。
连续测量所有血液动力学参数；为了评估，形成至少1min(在极端数值的情况下，例如最大的PAP增加)和/或3min(针对基础状态)的平均稳定间隔。血液气体(Stat Profile pHOx plus L；Nova Biomedical,Waltham，MA，美国)是在各单边支气管闭塞(bronchoocclusion)周期开始后3min时测定的。右肺的单边通气(Univentilation)通过使气管导管进入右主支气管并从通过气球充气进行通气时起切除左侧肺而实现。通过听诊确定导管的放置。使各动物进行几个10-min周期的单边通气，在各种情况下，间断地进行30min的双边通气。将最初的周期 用作对照周期以保证周期的再现性。随后，在静脉和/或吸入给药后，对于溶剂(媒介物)及溶解于其中的测试物质的效果，测量以下主要参数：血压(BP)、肺动脉压(PAP)和动脉血氧饱和度(SaO2)。该动物模型用于鉴别这样的物质，其使得PAP或缺氧诱导的PAP的增加相对大幅度减少(期望的效果)而不在肺的非通气区域通过肺动脉的扩张而使氧去饱和作用增加(不想要的效果)。
文献：
E.M.Becker et al.,"V/Q mismatch"beipulmonaler Hypertonie-Riociguat im Vergleich,Pneumologie 65(Suppl.2),S122-S123(2011)。
C.药物组合物的示例性实施例
本发明的化合物可以下列方法转化成药物制剂：
片剂：
组成：
100mg本发明的化合物、50mg乳糖(一水合物)、50mg玉米淀粉(天然的)、10mg聚乙烯基吡咯烷酮(PVP25)(购自BASF，Ludwigshafen，德国)和2mg硬脂酸镁。
片剂重量212mg，直径8mm，曲率半径12mm。
制备：
将本发明的化合物、乳糖和淀粉的混合物用PVP于水中的浓度为5％的溶液(m/m)制粒。将颗粒干燥，然后与硬脂酸镁混合5分钟。将该混合物在常规压片机中压缩(参见上面片剂的规格)。用于压缩的指导性压缩力为15kN。
可口服给药的混悬剂：
组成：
1000mg本发明的化合物、1000mg乙醇(96％)、400mg (黄胞胶，购自FMC，宾夕法尼亚，美国)和99g水。
10ml口服混悬剂对应于单剂量的100mg本发明化合物。
制备：
将Rhodigel混悬于乙醇中，并将本发明的化合物加入该混悬液 中。在搅拌下加入水。将该混合物搅拌约6h直至Rhodigel完全肿胀。
可口服给药的溶液剂：
组成：
500mg本发明的化合物、2.5g聚山梨酯和97g聚乙二醇400。20g口服溶液剂对应于单剂量的100mg本发明化合物。
制备：
在搅拌下，将本发明的化合物悬浮于聚乙二醇和聚山梨酯的混合物中。持续搅拌过程直至本发明的化合物完全溶解。
静脉注射溶液剂：
将本发明的化合物以低于饱和溶解度的浓度溶解于生理学上耐受的溶剂(例如，等渗的盐水、5％葡萄糖溶液和/或30％PEG400溶液)中。将该溶液通过过滤灭菌并将其用于填充无菌的和无热原的注射容器。