一种治疗细菌感染的药物盐酸头孢他美酯组合物颗粒剂技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗细菌感染的药物盐酸头孢他美酯组合物颗粒剂。
背景技术
盐酸头孢他美酯是第三代广谱头孢菌素类抗生素。口服后在体内迅速被水解为有抗菌活性的头孢他美发挥杀菌作用。盐酸头孢他美酯对链球菌属(粪链球菌除外)、肺炎球菌等革兰阳性菌，以及对大肠杆菌、克雷伯菌属、流感杆菌、淋病奈瑟菌有很强的抗菌活性，尤其对头孢菌素敏感性低的沙雷菌属、吲哚阳性变形杆菌、肠杆菌属及柠檬酸菌属的抗菌活性明显。对细菌产生的β-内酰胺酶稳定。盐酸头孢他美酯对假单孢杆菌、支原体、衣原体、肠球菌和耐药性葡萄球菌无效。
然而，由于其基本结构同已上市的许多半合成的β-内酰胺内抗生素一样，盐酸头孢他美酯也会形成高分子聚合物，也会在临床使用中引发速发型过敏反应，对患者危害极大。现有技术大多从提高含量、降低杂质等方面来提高其稳定性。
研究证明，引发β-内酰胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原是与其中存在的高分子聚合物含量有关。降低盐酸头孢他美酯原料药中存在的高分子聚合物含量，提高稳定性，使其在长期贮存过程中都能保证其存在的高分子聚合物的含量较低是降低过敏性休克反应发生的有效途径。因此，有必要提供一种高分子聚合物含量低、性能更加优越的盐酸头孢他美酯化合物。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种治疗细菌感染的药物盐酸头孢他美酯组合物颗粒剂。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
一种治疗细菌感染的药物盐酸头孢他美酯组合物颗粒剂，所述的组合物颗粒剂由盐酸头孢他美酯、甘露醇、羧甲基纤维素、甘氨酸、无水乙醇、聚山梨酯80、香蕉香精制成；所述的盐酸头孢他美酯为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
优选地，所述组合物颗粒剂由1.25重量份的盐酸头孢他美酯、0.8-1.2重量份的甘露醇、0.6-0.8重量份的羧甲基纤维素、0.3-0.5重量份的甘氨酸、0.5-0.7重量份的无水乙醇、0.04-0.06重量份的聚山梨酯80、0.04-0.06重量份的香蕉香精制成。
优选地，所述组合物颗粒剂由1.25重量份的盐酸头孢他美酯、1.0重量份的甘露醇、0.7重量份的羧甲基纤维素、0.4重量份的甘氨酸、0.6重量份的无水乙醇、0.05重量份的聚山梨酯80、0.05重量份的香蕉香精制成。
所述的组合物颗粒剂的制备方法包括以下步骤：
（1）原辅料处理：将盐酸头孢他美酯、甘露醇、羧甲基纤维素、甘氨酸过筛80目；
（2）称量：根据处方进行称量；
（3）粘合剂配制：将处方量的聚山梨酯80溶解于无水乙醇，待用；
（4）制粒：将称取完的盐酸头孢他美酯、甘露醇、羧甲基纤维素、甘氨酸倒入高效湿法混合制粒机中，设置搅拌频率20Hz，开启搅拌混合90-150s，混合完毕后，加入聚山梨酯80乙醇溶液，设置切碎频率40Hz，开启切碎制粒，出料；
（5）干燥：将制粒所得的湿颗粒均匀分摊在烘车的烘盘上，设置温度55-65℃，干燥总时间为2-3小时，干燥后物料过筛40-18目；
（6）混合：将过筛后颗粒和香蕉香精投入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间10分钟；
（7）包装：用颗粒包装机分装。
所述的盐酸头孢他美酯的晶体的制备方法包括以下步骤：
将盐酸头孢他美酯溶于35℃的体积为盐酸头孢他美酯重量的10倍的乙醇和丙酮的混合溶剂中，乙醇和丙酮的体积比为3:1，溶解完成之后，加入体积为盐酸头孢他美酯重量的6倍的异丁醇溶剂，在1-2小时内将温度降到室温，在室温保持1小时，然后，再进一步降温到-5℃至-10℃，然后，在-5℃至-10℃放置3小时，析出晶体，即得到盐酸头孢他美酯晶体。
固体化学药物的多晶型现象是一种普遍物质存在的自然现象，这种现象是指一种固体化学药物可以存在2种或2种以上晶型状态，又称为物质的多晶型状态，物质的多晶型状态也称为“同质异晶”现象。同质异晶的固体物质虽然其化学本质是相同的，但其理化性质可能是不同的。对于理化性质不同的“同质异晶药物”，在临床上也可以表现出不同防治疾病的疗效，直接影响药物的应用和临床效果。
由于盐酸头孢他美酯的基本结构同已上市的许多半合成的β-内酰胺内抗生素一样，也会在临床使用中引发速发型过敏反应，对患者危害极大。研究证明，引发β-内酰胺类抗生素速发型过敏反应的过敏原是与其中存在的高分子聚合物含量有关。然而现有技术大多从提高含量、降低杂质等方面来改善其稳定性，对其中的高分子聚合物含量并未提出任何改进。
与现有技术相比，本发明具有如下优点：
（1）本发明所提供的盐酸头孢他美酯化合物为新晶型化合物，是一种不同于现有技术报道的盐酸头孢他美酯化合物，经试验发现，该盐酸头孢他美酯新晶型化合物较现有技术的盐酸头孢他美酯化合物相比，不仅具有较低的高分子聚合物含量，而且随着贮存时间的延长其高分子聚合物含量增加很少，制得的颗粒剂具有稳定性好，杂质含量低等优点；
（2）本发明盐酸头孢他美酯化合物对肺炎球菌、流感杆菌具有更加显著的抗菌活性，且对现有技术报道的盐酸头孢他美酯无抗菌活性的肠球菌、葡萄球菌也具有较强的抗菌活性。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的盐酸头孢他美酯晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：盐酸头孢他美酯晶体的制备
将盐酸头孢他美酯溶于35℃的体积为盐酸头孢他美酯重量的10倍的乙醇和丙酮的混合溶剂中，乙醇和丙酮的体积比为3:1，溶解完成之后，加入体积为盐酸头孢他美酯重量的6倍的异丁醇溶剂，在1-2小时内将温度降到室温，在室温保持1小时，然后，再进一步降温到-5℃至-10℃，然后，在-5℃至-10℃放置3小时，析出晶体，即得到盐酸头孢他美酯晶体。
制备得到的盐酸头孢他美酯晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
实施例2：盐酸头孢他美酯颗粒剂的制备
处方：1.25重量份的实施例1制得的盐酸头孢他美酯晶型化合物、0.8重量份的甘露醇、0.6重量份的羧甲基纤维素、0.3重量份的甘氨酸、0.5重量份的无水乙醇、0.04重量份的聚山梨酯80、0.04重量份的香蕉香精。
制备方法：
（1）原辅料处理：将盐酸头孢他美酯、甘露醇、羧甲基纤维素、甘氨酸过筛80目；
（2）称量：根据处方进行称量；
（3）粘合剂配制：将处方量的聚山梨酯80溶解于无水乙醇，待用；
（4）制粒：将称取完的盐酸头孢他美酯、甘露醇、羧甲基纤维素、甘氨酸倒入高效湿法混合制粒机中，设置搅拌频率20Hz，开启搅拌混合90-150s，混合完毕后，加入聚山梨酯80乙醇溶液，设置切碎频率40Hz，开启切碎制粒，出料；
（5）干燥：将制粒所得的湿颗粒均匀分摊在烘车的烘盘上，设置温度55-65℃，干燥总时间为2-3小时，干燥后物料过筛40-18目；
（6）混合：将过筛后颗粒和香蕉香精投入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间10分钟；
（7）包装：用颗粒包装机分装。
实施例3：盐酸头孢他美酯颗粒剂的制备
处方：1.25重量份的实施例1制得的盐酸头孢他美酯晶型化合物、1.0重量份的甘露醇、0.7重量份的羧甲基纤维素、0.4重量份的甘氨酸、0.6重量份的无水乙醇、0.05重量份的聚山梨酯80、0.05重量份的香蕉香精。
制备方法：
（1）原辅料处理：将盐酸头孢他美酯、甘露醇、羧甲基纤维素、甘氨酸过筛80目；
（2）称量：根据处方进行称量；
（3）粘合剂配制：将处方量的聚山梨酯80溶解于无水乙醇，待用；
（4）制粒：将称取完的盐酸头孢他美酯、甘露醇、羧甲基纤维素、甘氨酸倒入高效湿法混合制粒机中，设置搅拌频率20Hz，开启搅拌混合90-150s，混合完毕后，加入聚山梨酯80乙醇溶液，设置切碎频率40Hz，开启切碎制粒，出料；
（5）干燥：将制粒所得的湿颗粒均匀分摊在烘车的烘盘上，设置温度55-65℃，干燥总时间为2-3小时，干燥后物料过筛40-18目；
（6）混合：将过筛后颗粒和香蕉香精投入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间10分钟；
（7）包装：用颗粒包装机分装。
实施例4：盐酸头孢他美酯颗粒剂的制备
处方：1.25重量份的实施例1制得的盐酸头孢他美酯晶型化合物、1.2重量份的甘露醇、0.8重量份的羧甲基纤维素、0.5重量份的甘氨酸、0.7重量份的无水乙醇、0.06重量份的聚山梨酯80、0.06重量份的香蕉香精。
制备方法：
（1）原辅料处理：将盐酸头孢他美酯、甘露醇、羧甲基纤维素、甘氨酸过筛80目；
（2）称量：根据处方进行称量；
（3）粘合剂配制：将处方量的聚山梨酯80溶解于无水乙醇，待用；
（4）制粒：将称取完的盐酸头孢他美酯、甘露醇、羧甲基纤维素、甘氨酸倒入高效湿法混合制粒机中，设置搅拌频率20Hz，开启搅拌混合90-150s，混合完毕后，加入聚山梨酯80乙醇溶液，设置切碎频率40Hz，开启切碎制粒，出料；
（5）干燥：将制粒所得的湿颗粒均匀分摊在烘车的烘盘上，设置温度55-65℃，干燥总时间为2-3小时，干燥后物料过筛40-18目；
（6）混合：将过筛后颗粒和香蕉香精投入三维运动混合机，设置预混合速度15转/分钟、混合时间10分钟；
（7）包装：用颗粒包装机分装。
试验例1：高分子聚合物含量比较试验
（1）加速试验
将下列各样品在温度40℃，相对湿度75%条件下放置6个月，分别于第1、2、3、6月取样，按照“HPLC法测定盐酸头孢他美酯中的有关物质和聚合物”【王建,王丹丹,洪利娅.HPLC法测定盐酸头孢他美酯中的有关物质和聚合物（J），药物分析杂志,2015，(2)】测定各样品中聚合物的含量，并与0天结果比较。试验结果见表1所示：
试验品：本发明实施例1制得的盐酸头孢他美酯晶体；
对照品：市售盐酸头孢他美酯原料，由珠海联邦制药股份有限公司提供。
表1加速试验各样品中高分子聚合物的含量
（2）长期试验
各样品在室温下，分别于第3、6、9、12个月取样，按照“HPLC法测定盐酸头孢他美酯中的有关物质和聚合物”【王建,王丹丹,洪利娅.HPLC法测定盐酸头孢他美酯中的有关物质和聚合物（J），药物分析杂志,2015，(2)】测定各样品中聚合物的含量，并与0天结果比较。试验结果见表2所示：
表2长期试验各样品中聚合物的含量测定结果
从上述试验结果看出，与市售产品相比，本发明的盐酸头孢他美酯化合物晶体的聚合物含量较低，稳定性好，聚合物的含量随着贮存时间的延长，其增加很少。
试验例2：抗菌活性试验
1、材料与方法
1.1细菌
某院检验科采集于临床病人的血液、痰、分泌物、尿标本中分离出84株临床致病菌，经VITEK-AMS微生物分析仪鉴定，共有24株肺炎球菌、23株流感杆菌、18株肠球菌、19株葡萄球菌。质控菌株由卫生部临床检验中心提供。
1.2培养基
分离培养基为5%血平板，药物试验MH琼脂购自Oxoid公司。
1.3抗菌药物
试验品：本发明实施例1制得的盐酸头孢他美酯晶体；
对照品：市售盐酸头孢他美酯原料，由珠海联邦制药股份有限公司提供。
1.4判断标准
标准菌和受试菌药敏结果按2000年NCCLS标准判断。
1.5统计学方法
计算出各种抗菌药物对不同细菌的敏感率、中度敏感率、耐药率，并使用χ2检验比较各盐酸头孢他美酯的敏感率。
2、结果见表3、表4、表5、表6
表3盐酸头孢他美酯化合物对24株肺炎球菌的体外抗菌活性
表4盐酸头孢他美酯化合物对23株流感杆菌的体外抗菌活性
表5盐酸头孢他美酯化合物对18株肠球菌的体外抗菌活性
表6盐酸头孢他美酯化合物对19株葡萄球菌的体外抗菌活性
从上述试验结果可以看出，本发明所制备的盐酸头孢他美酯化合物对肺炎球菌、流感杆菌具有更加显著的抗菌活性；市售盐酸头孢他美酯对肠球菌、葡萄球菌无抗菌活性，而本发明提供的盐酸头孢他美酯对肠球菌、葡萄球菌具有较强的抗菌活性。