合成潘生丁中间体——2， 4， 6， 8- 四羟基嘧啶并 [5， 4-d] 嘧 啶的方法 技术领域 本发明涉及一种合成潘生丁中间体—— 2， 4， 6， 8- 四羟基嘧啶并 [5， 4-d] 嘧啶的 方法， 属于有机化学领域。
背景技术 潘生丁别名双嘧达莫， 潘生丁系非硝酸酯类冠状动脉扩张剂， 具有扩张冠状血管、 促进侧支循环形成和轻度抗凝作用。 潘生丁可用于冠心病， 并用作抗血小板凝集药， 防治血 栓形成和弥漫性血管内凝血。也可用在肾病治疗中， 主要起到抗血液粘稠作用， 防血栓形 成。2， 4， 6， 8- 四羟基嘧啶并 [5， 4-d] 嘧啶作为潘生丁中间体， 具有十分重要的作用。
国外进行了相关的研究， 如 Fisher， F.G.et al.， Annalen， 1950， 572， 217， 该文报 导收率 67％， 所述方法使用了氰酸钾， 但也使用了氯化铵。文中反应条件与尿素法基本相 同， 温度高达 210℃。
尿素参与反应如下 ：
经典 合成法
Northen ， Julian S.et al. ， Journal of the Chemical Society ， Perkin Transactions1， 108-115 ； 2002， 该文报导收率 73 ％， 基本延续了上面第一篇文献的方法， 反应温度同样为 210℃。
国内有一种 “尿素法” ， 尿素法合成路线图示如下 ：
第一步氢化得到的氨基乳清酸分离任务繁重， 需要使用板框式压滤机， 效率低。 导 致生产周期长， 人工成本高。
第二步反应需要在尿素熔融条件下反应， 搅拌困难。而且所需反应温度高达 190℃， 加热时间长达 10 小时， 这些缺点导致设备要求高， 折旧快， 单位产品能耗大。 发明内容
现有的 2， 4， 6， 8- 四羟基嘧啶并 [5， 4-d] 嘧啶生产方法温度高达 210℃； “尿素法” 需要在尿素熔融条件下反应， 搅拌困难， 所需反应温度高达 190 ℃， 加热时间长， 导致能耗 高、 设备要求高而且产能低， 而且需要分离中间体氨基乳清酸， 造成分离任务繁重。本发明 所要解决的技术问题在于提供一种合成潘生丁中间体——2， 4， 6， 8- 四羟基嘧啶并 [5， 4-d] 嘧啶的方法， 以解决现有技术所存在的诸多不足之处。该发明适用于 2， 4， 6， 8- 四羟基嘧啶 的规模化生产。
本发明所需要解决的技术问题， 可以通过以下技术方案来实现 ：
一种合成潘生丁中间体——2， 4， 6， 8- 四羟基嘧啶并 [5， 4-d] 嘧啶的方法， 包括以 下步骤 ：
(1) 将硝基乳清酸于碱液中， 再用 Ni/H2 氢化， 过滤得到氨基乳清酸溶液， 不经分 离， 直接用于下一步反应 ；
(2) 将氨基乳清酸溶液用浓盐酸 pH 调节至 3， 加入氰酸钠， 控温反应， 得到氨基 乳清酸的脲衍生物 ； 再滴加含量 30 ％氢氧化钠溶液将 pH 调节至 13， 加热环合， 滴加含量 50％ -60％硫酸溶液调 pH 至 3 ；
(3) 冷却至室温， 过滤， 水洗至中性， 烘干得产品。
步骤 (1) 所述碱为氢氧化钠 ； 所述镍为雷尼镍。
步骤 (2) 所述酸为硫酸， 所述碱为氢氧化钠。
所述步骤 (1) 各组分的 ( 质量份数比 ) 为硝基乳清酸 50 份、 氢氧化钠 35 份、 雷尼 镍 10 份、 H20.52 份， 过滤得到氨基乳清酸溶液。
所述氨基乳清酸溶液的添加 90％氰酸钠 55 份 ( 质量份数比 )。
最高反应温度为 95℃。
本发明的有益效果 ：
1、 第一步中间体不需要分离， 可直接用于下一步反应， 省去繁琐的过滤步骤。 节省 了大量时间和人工。
2、 总反应时间缩短约 50％， 生产周期从原来的大约 32 小时缩短至大约 16 小时， 产 能得以大幅提高。
3、 反应条件温和， 使得设备要求降低， 设备更耐用。最高反应温度从原来的 190℃ 降低至 95℃。 具体实施方式
为了使本发明的技术手段、 创作特征、 达成目的与功效易于明白了解， 下面结合具 体实施例， 进一步阐述本发明。
实施例 1
现有 “尿素法” 工艺。
尿素法合成路线图示如下 ：
具体步骤如下 ：
1、 将 50g 硝基乳清酸加入 15g 氢氧化钠的 500ml 水溶液中， 搅拌至全部溶解。将 此溶液转移至氢化釜中， 加入 10g 雷尼镍， 雷尼镍的平均镍接触面积是 100m2/g， 于 80 ℃、 0.8MPa 下保温氢化 8 小时， 不再吸收氢气。冷却至 35℃， 滤除催化剂。向滤液慢慢加入 35g 工业盐酸， 得到粘稠的浆状物。板框式压滤机过滤得到氨基乳清酸粗品。
2、 将所得氨基乳清酸粗品、 20ml 二乙二醇、 145g 尿素混合， 加热至 120 ～ 140℃保 温 2 小时， 蒸除少量水， 将所得粘稠物继续加热至 190℃保温反应 10 小时。
冷却至 85℃， 加入 1000ml 水， 搅拌 30min 得到淡褐色悬浮液。90℃保温搅拌 1 小 时。
3、 冷却至室温， 过滤， 水洗烘干得产品。
2， 4， 6， 8- 四羟基嘧啶并 [5， 4-d] 嘧啶的总收率 62％～ 65％。
现有 “尿素法” 的缺点是 ：
第一步氢化得到的氨基乳清酸分离任务繁重， 需要使用板框式压滤机， 效率低。 导 致生产周期长， 人工成本高。
第二步反应需要在尿素熔融条件下反应， 搅拌困难。而且所需反应温度高达 190℃， 加热时间长达 10 小时， 这些缺点导致设备要求高， 折旧快， 单位产品能耗大。
产品的技术指表 ： 参见表 1。
实施例 2
一种合成潘生丁中间体—— 2， 4， 6， 8- 四羟基嘧啶并 [5， 4-d] 嘧啶的方法，
合成路线图示如下 ：具体步骤如下 ：
1、 将 50g 硝基乳清酸溶于 35g 氢氧化钠的 500ml 水溶液中， 将所得溶液转移入氢 2 化釜中， 加入 10g 雷尼镍， 雷尼镍的平均镍接触面积是 100m /g， 于 80℃、 0.8MPa 氢化 8 小时， 不再吸收氢气。
冷却至 35℃， 滤除催化剂。不经分离， 滤液直接用于下一步反应。
2、 向所得滤液滴加浓盐酸， 调节 pH 值至 3。
升温至 70℃， 分批加入氰酸钠， 大约 1 小时加入完毕， 共加入 90％氰酸钠 55g。保 温 70℃继续保温反应 1.0 小时。
分批加入含量 30％的氢氧化钠溶液调节 pH 至 13， 内温升至大约 95℃， 保温 95℃ 左右反应 1.5 小时。
稍冷至 70℃， 含量 50％ -60％的硫酸溶液调节 pH 至 3， 保温搅拌 1 小时。
3、 冷至 20℃过滤， 水洗至中性， 烘干得产品。
2， 4， 6， 8- 四羟基嘧啶并 [5， 4-d] 嘧啶的总收率 70 ～ 75％。
本发明的实验原理 ：
以氰酸钠为原料， 在弱酸性条件下产生低浓度的异氰酸。以此低浓度的异氰酸作 为氨甲酰化试剂， 与氨基乳清酸反应生成脲衍生物。所得脲衍生物在强碱性条件下加热环 合， 得到潘生丁中间体 2， 4， 6， 8- 四羟基嘧啶并 [5， 4-d] 嘧啶。
与现有合成方法相比 ：
1. 第一步产物氨基乳清酸不经分离， 直接用于下一步反应， 省去了繁琐的过滤。
2. 弱酸性条件下以氰酸钠为原料， 产生低浓度的异氰酸， 以此低浓度的异氰酸为 氨甲酰化试剂， 与氨基乳清酸反应， 得到脲衍生物。
3. 此脲衍生物于强碱性条件下加热环合， 得到潘生丁中间体——2， 4， 6， 8- 四羟基 嘧啶并 [5， 4-d] 嘧啶。
4.2， 4， 6， 8- 四羟基嘧啶并 [5， 4-d] 嘧啶的总收率从 62 ％～ 65 ％， 提高到 70 ～ 75％。产品的含量也有明显的提高。
以上方法没有文献报导， 属国内外首创。
产品的技术指标 ： 参见表 1。
表 1 产品的技术指标 ( 按照重量百分比 )
6CN 101899046 A说明书实施例 2 ＞ 90.0％ ＜ 1.0％ ＜ 1.5％ ＜ 0.3％5/5 页实施例 1 产品的含量 水分 干燥失重 灼烧残渣
＞ 85.0％ ＜ 1.0％ ＜ 1.5％ ＜ 0.3％本发明的产品的技术指标 ( 实施例 2) 全部达到或超过现有 “尿素法” ( 实施例 1) 的产品指标。
以上显示和描述了本发明的基本原理、 主要特征和本发明的优点。本行业的技术 人员应该了解， 本发明不受上述实施例的限制， 上述实施例和说明书中描述的只是说明本 发明的原理， 在不脱离本发明精神和范围的前提下本发明还会有各种变化和改进， 这些变 化和改进都落入要求保护的本发明范围内。 本发明要求保护范围由所附的权利要求书及其 等同物界定。7