一种治疗感染性疾病的药物头孢西酮钠组合物.pdf

本发明涉及一种治疗感染性疾病的药物头孢西酮钠组合物，属于医药技术领域。所述的组合物由头孢西酮钠、磷酸二氢钠组成；所述的头孢西酮钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，所述头孢西酮钠的晶体主粒度为70-100μm，分布宽度为55-115μm。本发明所提供的头孢西酮钠的新晶型不同于现有技术的晶型结构，通过试验验证，惊喜地发现利用该新晶型化合物制得的粉针剂，较现有技术对比，流动性好，且有效地降低了杂质及水分含量，产品的安全性好，稳定性高。

权利要求书
1.  一种治疗感染性疾病的药物头孢西酮钠组合物，其特征在于：所述的组合物的组成为头孢西酮钠0.8-1.2重量份，磷酸二氢钠0.01-0.05重量份；所述的头孢西酮钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。

2.  根据权利要求1所述的治疗感染性疾病的药物头孢西酮钠组合物，其特征在于：所述的组合物的组成为头孢西酮钠1重量份，磷酸二氢钠0.03重量份。

3.  根据权利要求1所述的治疗感染性疾病的药物头孢西酮钠组合物，其特征在于：所述头孢西酮钠的晶体主粒度为70-100μm，分布宽度为55-115μm。

4.  根据权利要求3所述的治疗感染性疾病的药物头孢西酮钠组合物，其特征在于：所述头孢西酮钠的晶体主粒度为80-90μm，分布宽度为65-105μm。

5.  根据权利要求1所述的治疗感染性疾病的药物头孢西酮钠组合物，其特征在于，所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：
（1）按比例称取头孢西酮钠晶体和磷酸二氢钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。

6.  根据权利要求1所述的治疗感染性疾病的药物头孢西酮钠组合物，其特征在于，所述的头孢西酮钠的晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将头孢西酮钠粗品加入到体积为头孢西酮钠重量的5倍的水、乙腈的混合溶液中，水、乙腈的体积比为2:1，升温至25℃，搅拌至完全溶解；
（2）在频率为30KHz、输出功率为45W的声场下，边搅拌边加入体积为头孢西酮钠重量10倍的乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液，乙醇、三氯甲烷、环己烷的体积比为1:2:1，搅拌速度为160转/分钟，加入速度为100毫升/分钟；
（3）乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以3℃/小时降温至0℃，养晶2.5小时，洗涤，真空干燥，得到头孢西酮钠化合物。

说明书一种治疗感染性疾病的药物头孢西酮钠组合物
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种治疗感染性疾病的药物头孢西酮钠组合物。
背景技术
感染性疾病是临床上一类常见多发病。据世界卫生组织（WHO）的报告，患感染性疾病死亡的人数高达各类原因死亡人数总和的33.3%。头孢菌素药物是临床应用最为广泛的一线用药。近年来，由于抗生素的滥用，导致许多“超级细菌”的产生，细菌耐药性问题日趋严重。国家正式实施的《抗菌药物临床应用管理办法》，限制了替代性较强的三代和四代头孢类临床应用。因此，临床上急需疗效确切且安全的抗菌药来补充或替代。
头孢西酮钠是第一代头孢菌素，不受国家限抗政策的影响，历经33年临床试验和临床使用证明，其抗菌谱广，肾毒性低，无致畸作用，耐受性好，对G+和G-菌的杀菌作用明显优于其他一代头孢，对G+菌的杀菌作用强于二、三代头孢。产业化后在临床上可替代不良反应明显，导致细菌快速产生耐药性、价格昂贵等不足的三、四代头孢菌素，成为感染类治疗史上的新一轮更新换代。在欧美国家是社区获得性感染常用的一线广谱抗菌素，在中国台湾、韩国、保加利亚及东南亚等国家和地区是一代头孢菌素中的首选药物。
由于头孢西酮钠对水、热不稳定，制备成粉针剂长期储存会存在降解，造成杂质含量高，影响了药物的安全性，给实际应用中带来了很多困难。目前，人们对头孢西酮钠做了很多研究。
专利CN101856356B公开了一种头孢西酮钠组合物粉针，该组合物中加入苯甲酸钠，苯甲酸钠用量过多会对人体肝脏产生危害，甚至致癌，其很少用于注射剂，因此该注射剂的安全性有待考虑。本发明所得头孢西酮钠粉针剂虽然稳定性比较好，但是有关物质含量仍然比较高，有待进一步降低。
专利CN101584671A公开了一种头孢西酮钠粉针剂，该粉针剂仅由单一的主药头孢西酮钠经粉碎后装瓶制备即得，然而按该专利申请制备的头孢西酮钠粉针剂有关物质含量高，且长期储存后变化明显，影响了药物的安全性。
为此，本发明提出了一种稳定性、流动性、安全性好的注射用头孢西酮钠的组合物。
发明内容
本发明的发明目的在于提供一种治疗感染性疾病的药物头孢西酮钠组合物。
为了完成本发明的目的，采用的技术方案为：
本发明涉及一种治疗感染性疾病的药物头孢西酮钠组合物，所述的组合物的组成为：头孢西酮钠0.8-1.2重量份，磷酸二氢钠0.01-0.05重量份；所述的头孢西酮钠为晶体，使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示。
本发明的第一优选技术方案为所述的组合物的组成为：头孢西酮钠1重量份，磷酸二氢钠0.03重量份。
本发明的第二优选技术方案为所述头孢西酮钠的晶体主粒度为70-100μm，分布宽度为55-115μm。
本发明的第三优选技术方案为所述头孢西酮钠的晶体主粒度为80-90μm，分布宽度为65-105μm。
本发明的第四优选技术方案为所述的组合物的剂型为注射剂，所述的注射剂的制备方法包括以下步骤：
（1）按比例称取头孢西酮钠晶体和磷酸二氢钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
本发明组合物中的头孢西酮钠晶体的制备方法包括以下步骤：
（1）将头孢西酮钠粗品加入到体积为头孢西酮钠重量的5倍的水、乙腈的混合溶液中，水、乙腈的体积比为2:1，升温至25℃，搅拌至完全溶解；
（2）在频率为30KHz、输出功率为45W的声场下，边搅拌边加入体积为头孢西酮钠重量10倍的乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液，乙醇、三氯甲烷、环己烷的体积比为1:2:1，搅拌速度为160转/分钟，加入速度为100毫升/分钟；
（3）乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以3℃/小时降温至0℃，养晶2.5小时，洗涤，真空干燥，得到头孢西酮钠化合物。
下面对本发明的技术方案做进一步的解释和说明：
本发明通过对结晶条件的精细控制，制备出了一种与现有技术不同的新晶型，该头孢西酮钠晶体的X-射线粉末衍射图与现有技术不同。同时由于该晶型的特有性质，本发明的头孢西酮钠化合物的稳定性大幅度提高，普通的头孢西酮钠固体对水、热不稳定，在潮湿或者高温条件下很容易降解，稳定性不高，而利用本发明的头孢西酮钠化合物制备的粉针剂，流动性好，有效地降低了杂质及水分含量，产品的安全性好，稳定性高。
附图说明
图1为本发明实施例1制备的头孢西酮钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图谱。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明的发明内容作进一步详细的说明，但并不因此而限定本发明的内容。
实施例1：头孢西酮钠晶体的制备
（1）将头孢西酮钠粗品加入到体积为头孢西酮钠重量的5倍的水、乙腈的混合溶液中，水、乙腈的体积比为2:1，升温至25℃，搅拌至完全溶解；
（2）在频率为30KHz、输出功率为45W的声场下，边搅拌边加入体积为头孢西酮钠重量10倍的乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液，乙醇、三氯甲烷、环己烷的体积比为1:2:1，搅拌速度为160转/分钟，加入速度为100毫升/分钟；
（3）乙醇、三氯甲烷、环己烷的混合溶液加完后，在频率为25KHz、输出功率为40W的声场下，以3℃/小时降温至0℃，养晶2.5小时，洗涤，真空干燥，得到头孢西酮钠化合物。
制备得到的头孢西酮钠晶体使用Cu-Kα射线测量得到的X-射线粉末衍射图如图1所示，经扫描电子显微镜观察及粒度测定仪测量，该头孢西酮钠晶体的主粒度为70-100μm，分布宽度为55-115μm。高效液相色谱测定其纯度为99.8%。
实施例2：头孢西酮钠组合物的制备
组成为：本发明制备的头孢西酮钠晶体1重量份，磷酸二氢钠0.01重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取头孢西酮钠晶体和磷酸二氢钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例3：头孢西酮钠组合物的制备
组成为：本发明制备的头孢西酮钠晶体1重量份，磷酸二氢钠0.03重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取头孢西酮钠晶体和磷酸二氢钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
实施例4：头孢西酮钠组合物的制备
组成为：本发明制备的头孢西酮钠晶体1重量份，磷酸二氢钠0.05重量份。
制备方法为：
（1）按比例称取头孢西酮钠晶体和磷酸二氢钠，充分混合；
（2）分装至灭菌后的西林瓶中并加塞。
试验例1
本试验例考察了本发明提供的头孢西酮钠晶体的流动性。
对比例1：采用CN101856356B实施例4方法制得头孢西酮钠粉针剂。
对比例2：采用CN101584671A实施例11方法制得头孢西酮钠粉针剂。
对比例3：韩国进口的注射用头孢西酮钠（生产厂家：新丰制药株式会社，商品名：舒美社复）
本试验例通过测定样品的休止角来评价样品的流动性，具体方法如下：取样品颗粒，从固定的小漏斗中流入圆形的表面皿中，知道得到最高的圆锥体，量取圆锥体高度H和半径R，按tanα=H/R计算休止角α，结果见下表，休止角越大，流动性越差。

从上表可以看出，与现有技术的头孢西酮钠相比，本发明头孢西酮钠晶体具有优异的流动性，有利于提高分装的准确性，并且与其他成分混合时易于混合均匀，大大降低了对设备的要求，而且操作简单，从而大大降低了生产成本。
试验例2
对比例1：采用CN101856356B实施例4方法制得头孢西酮钠粉针剂。
对比例2：采用CN101584671A实施例11方法制得头孢西酮钠粉针剂。
对比例3：韩国进口的注射用头孢西酮钠（生产厂家：新丰制药株式会社，商品名：舒美社复）
本试验例对各样品的头孢西酮钠粉针剂分别按照《中国药典》2005版第二部加速试验方法，分别于0、3、6月末取样测定各项指标，试验结果见下表：


从上表可以看出，较现有技术相比，采用本发明所提供的制备方法得到的头孢西酮钠粉针剂在6个月加速试验之后含水量低于0.26%，单杂含量控制在0.20%以下，总杂含量控制在0.36%以下，有效地降低了杂质含量及水分含量，产品的安全性好，稳定性更高。